старение

Теории старения

Процесс старения бесконечно сложен и многообразен. Старение на разных уровнях жизнедеятельности организма не повторяется. Так, старение на клеточном уровне - непростая сумма молекулярных изменений, а старение органов и систем не сумма клеточных изменений. На каждом уровне биологической организации существуют свои качественные и количественные изменения, сложные взаимовлияния, составляющие сущность старения всего организма.

Поиски первопричины старости всегда были основными направлениями исследований в геронтологии. На сегодняшний день существует множество различных гипотез, подходов и мнений о причинах старения. Однако большинство исследователей указывают на то, что первичные механизмы старения связаны со сдвигами в генетическом аппарате клеток, в биосинтезе белка.

В связи с этим можно выделить молекулярные, клеточные и физиологические механизмы старения.

1. Молекулярные механизмы старения:большинство молекул живых клеток со временем изменяются под действием электромагнитных излучений (ультрафиолет, гамма-радиация) и в результате взаимодействия с другими молекулами и атомами (тепловое движение, химические реакции, альфа-радиация). Молекулы могут распадаться на атомы, превращаться в другие молекулы, изменяя свою структуру и функции. Все это приводит к старению на молекулярном уровне.

Основными факторами, вызывающими молекулярные повреждения в живых клетках, являются свободные радикалы - зто молекулы, имеющие неспаренный электрон; макромолекула глюкозы - соединение, образующееся во многих биохимических реакциях; молекулы воды и т.д. Молекулярные повреждения, в свою очередь, приводят к постепенному разрушению структуры клетки и ухудшению ее функционирования: нарушается целостность и проницаемость мембран, снижается активность ферментов, клетка засоряется продуктами обмена, нарушается синтез белков и регуляция клеточных процессов, между белками образуются поперечные сшивки, происходят мутации генов.

Большинство исследователей полагают, что продолжительность жизни однозначно определяется генами. Механизмы, ответственные за продолжительность жизни, предопределены в индивидуальном развитии организма. Установлено, что дольше живут дети, чьи родители имели большую продолжительность жизни. Дети, чьи биологические родители умерли рано от неслучайных причин, имели сами в два раза больший риск ранней смертности. Если причиной ранней смерти одного из биологических родителей было заболевание сердца, человек, воспитанный в семье приемных родителей, все равно имел повышенный в 4 раза риск умереть от инсульта и инфаркта миокарда. Аналогичные закономерности прослежены также в отношении смерти от инфекционных заболеваний.

Близнецы наследуют специфические гены, которые ограничивают продолжительность жизни, например определяющие предрасположенность к ожирению или атеросклерозу. Было установлено, что у однояйцовых близнецов даты смерти различаются в среднем не более чем на 3 года, тогда как у двуяйцовых близнецов различие достигает более шести лет. Степень поседения, размеры, формы, время появления лысины, морщин у близнецов однотипны.

Доказано влияние детородного периода на продолжительность жизни. Поздняя менопауза может быть фактором, способствующим долголетию. Женщины, которые прожили 100 и более лет, в 4 раза чаще рожали детей после 40 лет, чем те, которые прожили не более 73 лет. Ранние роды и большое число детей негативно сказываются на продолжительности жизни женщины. Интересно, что и мужчины живут дольше, если число произведенных ими детей не слишком велико. Продолжительность жизни дочерей больше взаимосвязана с продолжительностью жизни матери, чем отца, тогда как у сыновей эта зависимость значительно менее выражена и не связана с полом родителей. Несмотря на некоторую наследуемость продолжительности жизни, каждый человек должен выбирать между долголетием и продолжением рода.

Генетические мутации, полученные в процессе старения родителями, также влияют на продолжительность жизни потомства. Частота мутаций в половых клетках мужчин намного выше, чем у женщин, и пропорциональна возрасту. В случае отцовства в позднем возрасте потомство подвергается большему риску генетических нарушений и соответственно риску иметь меньшую продолжительность жизни. Особенно это касается дочерей старых отцов, у них продолжительность жизни явно короче.

Все эти данные свидетельствуют о том, что механизм возрастных изменений запрограммирован и связан со сдвигами в генетическом аппарате, в биосинтезе белка.

Существуют гены гибели и долголетия человека. В частности, выявлен ген, мутация которого вызывает проявления ускоренного старения, включающие укорочение продолжительности жизни, гипокинезию, бесплодие, атеросклероз, облысение, атрофию кожи и тимуса, снижение числа клеток гипофиза, продуцирующих гормон роста.

Было также установлено, что ген, блокирующий запрограммированную смерть в клетках, защищает стареющие клетки от повреждения свободными радикалами. Это продлевает жизнь клеток и может использоваться как лечебное мероприятие.

Другой ген контролирует эволюцию раковых клеток, ограничивая их бесконтрольный рост и даже вызывая обратный рост опухолей, и в случае клеточного старения выполняет функцию удаления старых нефункционирующих клеток. Этот ген ведет себя как антионкоген: его введение в измененные опухолью клетки подавляет их неконтролируемый рост (пролиферацию).

Таким образом, существуют два традиционных взгляда на причины старения.

1. Старение является результатом генетической программы, закономерно развивающейся во времени, с помощью которой специфические гены определяют программу индивидуального развития.

2. Старение является результатом повреждения генетического аппарата внешними и внутренними факторами в ходе жизнедеятельности.

Известно, что развитие тканей и органов связано с реализацией генетической программы синтеза белков, заключенной в генетическом аппарате ядра клетки. Вся информация (код) заложена в молекуле дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДИК), и именно она определяет деление клетки, механизмы приспособления ее к среде и обеспечивает передачу наследственных признаков.

Ген - часть молекулы ДНК, последовательность нуклеотидов которой определяет аминокислотную структуру белка. На молекуле ДНК как на матрице синтезируется информационная РНК (и-РНК) с тем же кодом, что и участок ДНК, на котором она образуется. Биосинтез белка в клетке идет в направлении ДНК — РНК — белок. Процесс считывания информации с определенного гена называется транскрипцией, а передача информации, полученной от ДНК, синтезируемым белком, - трансляцией.

Белок состоит из отдельных аминокислот, содержащихся в клетке. Синтез белка происходит в специальных органоидах клетки - рибосомах. Информационная РНК протягивается череч рибосому и служит матрицей, на которой синтезируются новые молекулы белка. Перенос аминокислот к рибосомам осуществляется специальной транспортной РНК (т-РНК). Аминокислоты, связанные с т-РНК, занимают соответствующее место в образующейся цепи и затем «сшиваются» специальными ферментами. Так возникает белковая молекула.

При старении происходят изменения в ДНК, что приводит к сдвигам заключенных в ней генов и отражается на жизнедеятельности клетки. Вместе с тем существуют системы, ремонтирующие ДНК, - системы репарации. Однако при старении структура этих систем может также нарушаться.

Механизмы повреждений генетического аппарата разнообразны:

1. ДНК выступает основной мишенью в клетке, и старение - является результатом постепенного накопления случайных мутаций в геноме клеток, образующихся под действием различных эндогенных и экзогенных факторов. Это влияет на регуляцию клеточного цикла и контроль роста. Накопление с возрастом таких мутаций в различных органах и тканях основной фактор, определяющий развитие возрастной патологии, включая рак. Динамика накопления мутаций в различных органах и тканях неодинакова. Было установлено, что увеличение частоты мутаций в печени происходит равномерно с рождения до глубокой

старости, тогда как в головном мозгу она нарастает только от рождения до 4-6 месяцев жизни, а затем не изменяется.

2. Молекула ДНК в клетках заключена в хроматине, благодаря которому осуществляются считывание генетической информации и регуляция генетического аппарата клетки. Хроматин находится в ядре клетки, в его состав входят белки, рибонуклеиновые кислоты» липиды. В процессе старения хроматин становится менее активным и уплотняется, а связи между ДНК и белками - более прочными, образуя поперечные сшивки. Все это затрудняет считывание генетической информации и способствует постепенному накоплению ее повреждений.

3. Белки хроматина подвержены различным изменениям - фосфорилированию, ацетилированию, метилированию. Эти изменения происходят в белках на определенных фазах клеточного цикла и развития организма. Например, фосфорилирование связано с делением клетки, ацетилирование - с транскрипцией, а метилирование - с дифферснцировкой клеток. С возрастом интенсивность этих процессов снижается, что приводит к изменению процессов транскрипции и трансляции и к постепенному ухудшению различных функций организма, а значит, и к старению.

4. При старении происходят изменения в генах, кодирующих соотношение синтеза отдельных белков или их блоков. Этиизменения приводят к качественным изменениям в белковоймолекуле, в ее вторичной структуре и специфических свойствах. Например, гемоглобин - это белок, обеспечивающий транспорткислорода в организме. В старости увеличивается содержание фетального («эмбрионального») гемоглобина, а его образование свидетельствует о сдвигах в системе генетического аппаратаклетки. Гемоглобин плода человека (фетальный гемоглобин) имеет иные структуру и свойства, чем молекулы гемоглобина взрослого человека. Он отличается повышенной способностью поглощать кислород, поступающий из крови матери. Известно, что образование фетального гемоглобина увеличивается при кислородном голодании - гипоксии.

5. Все биологические реакции в организме протекают под влиянием ферментов, которые необходимы для осуществления различных функций организма. За синтез каждого фермента на протяжении всей жизни отвечает один и тот же определенный ген. В старости (по окончании репродуктивного периода) нарушается активность этих генов, что становится причиной изменения в содержании ферментов. Подобные изменения приводят к вырождению функций и нарушению способности клеток организма приспосабливаться к условиям существования.

6. Клетка приспосабливается к условиям существования благодаря явлению генетической индукции. Индукция - этоусиленный синтез ферментов, расщепляющих накапливающиеся в клетке те или иные вещества. Подобный эффект вызывает и

ряд гормонов. Индукция это процесс адаптации на воздействие эндогенных и экзогенных факторов среды, и протекает он под контролем определенных генов. При старении снижается степень индукции многих ферментов, и поэтому ослабевает способность организма к ответу на соответствующий раздражитель.

7. Изменения в генетическом аппарате клетки ограничивают потенциальные возможности систем, синтезирующих белок. Длительная и напряженная функция клетки приводит к усиленному образованию белка и увеличению своего размера

гипертрофии, а та, в свою очередь, - к гипертрофии органа. Например, гипертрофия скелетных мышцу спортсменов, одного и парных органов (почка, надпочечник) при удалении другого сердца при пороках его клапанов, артериальной гипертонии и т.д. При старении сокращается диапазон активизации биосинтеза белка в условиях напряженной деятельности клетки, органа,

что в значительной степени ограничивает их приспособительные возможности. Например, после кровопотери активизируется синтез белков крови, и это восполняет возникший дефицит. В старости восстановление белков крови происходит медленнее. Гиперфункция сердечной мышцы ведет к слабовыраженной гипертрофии и развитию сердечной недостаточности.

8. С возрастом наблюдается угнетение, истощение, подавление работоспособности генов. Это связано с нарушением процессов транскрипции. В результате происходит ограничение работоспособности гена, что объясняет многие возрастные сдвиги обмена и функций и сокращение приспособительных возможностей клетки и организма при старении.

8. Нарушения генетического аппарата клетки в процессе старения могут привести к активизации генов, «молчавших»всю жизнь. Это вызывает появление белка, ранее не синтезировавшегося и вызывающего различные сдвиги в деятельности клетки, вплоть до ее гибели. Так, в клетках находятся молчащие до поры до времени онковирусы, вызывающие раковое перерождение клетки. Изменение генной регуляции способствует их активизации и развитию рака.

10. Одной из причин накопления с возрастом повреждений ДНК может быть снижение эффективности систем ее восстановления (репарации). Большинство повреждений ДНК восстанавливается, но не все. Для защиты химической структуры ДНК клетки снабжены различными восстановительными системами, удаляющими повреждения. Эффективность таких систем не снижается с возрастом. Однако при старении репарационные системы ДНК становятся более подвержены ошибкам, приводящим к мутациям, и скорость репарации повреждений несколько снижается.

Таким образом, наиболее общие механизмы старения связаны с нарушением генетической информации. Именно этот генетический уровень определяет системность процесса старения.

2. Клеточные механизмы старения: при старении изменяется качественный и количественный состав клеток организма. Происходят нарушения структуры и обмена в клетках, вызывающие в итоге их гибель. Вместе с тем эти изменения неодинаковы в разных органах, что соответственно сказывается на работе различных органов и систем в старости. Рассмотрим, какие нарушения в клетках организма приводят к старению.

1. С возрастом происходит неравномерное уменьшение количества клеток в разных органах и тканях. Клеточная масса у 70-летних составляет только 36%, а у 25-летних мужчин 47% всей массы тела, т.е. снижается на 30,6%. Подсчитано, что общее число нервных элементов в мозге уменьшается на 10-20%, а в некоторых отделах - на 30-50%. Число почечных нефронов у старых людей падает на 30-50%, а число легочных альвеол - на 40%. Отмечается уменьшение числа клеток в надпочечниках, щитовидной и половых железах, незначительно снижается количество лейкоцитов и эритроцитов.

Подобные нарушения в количественном составе клеток вызывают атрофию органов и тканей, т.е. изменения их размеров и функций. Гибель клеток связывают с внутриклеточными нарушениями, а также с явлением апоптоза. Апоптоз (apoptosis греч. падение, гибель, умирание) - это процесс запрограммированной гибели клеток, который является следствием действия генетически контролируемого механизма клеточного самоуничтожения. Это нормальный процесс, играющий важную роль в росте и развитии тканей, органов и систем организма. Апоптоз помогает тканям и органам сравнительно быстро бороться с генетически несостоятельными поврежденными клетками, что способствует сохранению клеточных функций. Это один из механизмов, регулирующих существование почти всего живого на Земле.

В организме ежедневно самоуничтожаются миллиарды старых клеток, материал которых идет на строительство новых. Клетка разрушает сама себя изнутри без каких-либо негативных последствий для организма. Клетка кончает свою жизнь самоубийством, когда получает приказ на уничтожение. А отдают его специальные ферменты и белки, которые вырабатываются в нужном количестве и в нужный момент. Эта программа строго контролируется многими генами: одни стоят на страже полноценных клеток, другие дают команду на уничтожение исчерпавших свой срок или подвергшихся мутациям - все старое и больное организму в тягость. И лишь онкологические (раковые) клетки не самоуничтожаются по заранее заданной программе. Они наделены бессмертием и могут жить долгое время. Проблема онкологических заболеваний была бы, возможно, решена, если бы удалось вызвать апоптоз в раковых клетках. Но если апоптоз выходит из-под контроля, то гибель клеток становится патологической. Неконтролируемый апоптоз вызывает массированную гибель клеток. Пример этому - дегенеративные заболевания нервной системы: болезнь, Альцгеймера, болезнь Паркинсона и т.д.

С другой стороны, с возрастом происходит накопление в тканях, устойчивых к апоптозу, стареющих клеток, которые аккумулируют множественные повреждения, приводящие, в конечном счете, к новообразованиям (опухолям), нейродегенеративным процессам или смерти вследствие инфаркта миокарда.

2. По данным различных исследователей, клетки человека способны делиться только ограниченное число раз. Было установлено, что клетки проходят ряд определенных стадий (фаз), после чего их способность к размножению исчерпывается, и в таком состоянии они способны находиться довольно длительное время. Данный феномен получил название «лимит Хейфлика» - по имени американского исследователя, обнаружившего это явление.

С увеличением возраста число делений, совершаемых клетками организма, также существенно уменьшается, что породило гипотезу о существовании «счетчика» делений. Механизм работы такого счетчика заключается в том, что при каждом делении клетки ее ДНК укорачивается и ограничивает потенциал клеток к размножению. У старых молекул ДНК короче, чем у молодых, поэтому кончик нуклеотидной последовательности в процессе жизни оказывается «непрочитанным», т.е. каждая копия ДНК в новой клетке становится короче, чем у предшественницы. На весь этот процесс влияет теломераза - фермент, который достраивает укороченную ДНК (за счет концевых нуклеотидов - теломер), обеспечивая бессмертие клеток. Основной функцией теломеразы является контроль за клеточным делением. В старости происходит подавление этого фермента, что и приводит к клеточному старению (лимит Хейфлика).

3. И.И. Мечников одним из первых отметил происходящие изменения в клетках и замену их соединительной тканью. Позже советский ученый А.А. Богомолец показал, что именно сдвиги в клетках соединительной ткани вызывают старение организма.

Соединительная ткань состоит из клеток и межклеточного вещества и выполняет механическую, защитную и трофическую функции. Она входит в состав почти всех органов и тканей (кости, сухожилия, связки, суставы, кожа, кровеносные сосуды, кровь, лимфа и т.д.), а также заполняет пространство между ними. В состав соединительнотканных элементов входят белки коллаген и эластин. В частности, коллаген является самым распространенным белком в организме человека и основным компонентом всех соединительных тканей. Он откладывается в межклеточном пространстве и не возобновляется подобно внутриклеточным белкам. С возрастом в структуре коллагена появляются уплотнения («поперечные сшивки»), изменяющие его физико-химические свойства. Вследствие этого он накапливается в тканях в ущерб клеткам, вызывая нарушения в функционировании органов и всего организма. С другой стороны, соединительная ткань - активный участник и регулятор обмена веществ в организме, и от неё зависит переход веществ из крови в ткань и обратно. Следовательно, изменения соединительной ткани влияют на кровоснабжение органов, вызывая в них кислородное голодание и гибель клеток, что, в свою очередь, приводит к активизации разрастания соединительной ткани.

4. Свободнорадикальная теория старения, выдвинутая в 50-е годы, сегодня является одной из наиболее популярных. Эта теория объясняет не только механизм старения, но и широкий круг связанных с ним патологических процессов (сердечнососудистые заболевания, возрастные иммунодепрессии и дисфункции мозга, катаракта, рак и т.д.).

Свободные радикалы - это вещества, у которых не хватает одного электрона, и поэтому они стремятся забрать недостающий электрон у одной из молекул в клетках организма либо избавиться от «лишнего» электрона, отдавая его другим молекулам, то есть все окислить. Крайне агрессивным окислителем является молекула кислорода, которая содержит на внешней оболочке целых два неспаренных электрона. Такое «расщепляющее» воздействие на кислород оказывают следующие факторы: УФ-излучение, ионизирующая радиация, курение, алкоголь, пища, насыщенная жирами, стресс, загрязнение атмосферы и др. В результате появления свободных радикалов в клетках происходит повреждение мембран липидов, коллагена, ДНК, хроматина, структурных белков и т.д. Эти повреждения накапливаются, вызывая нарушение функционирования клеток и старение организма.

Однако свободные радикалы легко разрушаются вследствие их активной природы. Подсчитано, что за 70 лет жизни человека организм производит около одной тонны радикалов кислорода, и только 2-5% превращается в его токсические формы. Подавляющее большинство из них нейтрализуется еще до того, как успеют повредить те или иные компоненты клетки. Так, из каждого миллиона образующихся свободных радикалов от антиоксидантной защиты ускользает не более четырех. Хорошими антиоксидантами являются продукты растительного происхождения и витамины (82, Вб, Е, С, бета-каротин). Таким образом, согласно теории свободных радикалов старение организма происходит в результате его отравления побочными продуктами обмена веществ собственных клеток, - «внутриклеточного пищеварения».

5. При старении происходит снижение количества митохондрий в клетках, появляются разрушенные митохондрии, что приводит к снижению процессов генерации энергии. Митохондрии - специальные органоиды клетки, ее «силовые» станции, где происходит синтез молекулы АТФ (аденозинтрифосфорная кислота), играющей важную роль в тканевом дыхании. Эти нарушения в клетках приводят к уменьшению количества вырабатываемой АТФ и нарастанию гипоксии.

6. Гибель клеток при старении - это постепенно развивающийся процесс, сопровождающийся признаками изнашивания клетки, например накоплением в клетках пигмента липофусцина. Липофусцин («липо» - жир, «фусцин» - темный), или

пигмент старости, представляет собой скопление продуктов жизнедеятельности клетки, продуктов распада ее органоидов. Накопление липофусцина это своеобразная приспособительная реакция в ответ на гипоксию, нарушение энергетических

процессов в клетке, так как он обладает высокой скоростью потребления кислорода, связанной с высоким содержанием в нем дыхательных ферментов. Накопление этого пигмента вызывает

разрушение цитоплазматических структур.

7. С возрастом происходят многообразные внутриклеточные изменения: во многих клетках уменьшается число рибосом, митохондрий, размеры ядра, появляется многоядерность, наблюдаются изменения взаимоотношений между ядром и цито­

плазмой. Отмечаются изменения в лизосомах. Лизосомы называют мешками самоубийц, так как они содержат множество активных ферментов, способных разрушить структуру клетки. В старости активность ряда ферментов лизосом растет, и снижается устойчивость их мембран. Все это в условиях нарушения внутриклеточных взаимоотношений может привести к разрыву лизосом, выходу из них высокоактивных ферментов и соответственно к гибели клеток.

3. Физиологические механизмы старения: изменение с возрастом физиологического состояния организма чаще всего связывают со старением мозга. Известно, что структурной и функциональной единицей мозга является нервная клетка нейрон. Естественная гибель нервных клеток с увеличением возраста приводит к нарушению высшей нервной деятельности. В результате снижается физическая и умственная работоспособность, происходит замедление электрических ритмов и изменение электроэнцефалограммы (ЭЭГ), появляются сдвиги в поведении и эмоциях.

В процессе старения сглаживается возбудимость различных структур головного мозга, и это приводит к повышению чувствительности нервных центров к действию небольших доз физиологически активных веществ адреналина, гормонов, вызывая сдвиги в поведении, эмоциях и деятельности органов.

Пусковым механизмом многих возрастных сдвигов в организме являются молекулярные, структурные, функциональные сдвиги в лимбической и гипоталамо-гипофизарной системе головного мозга, которые осуществляют нервную и гормональную регуляцию внутренней среды и адаптационно-регуляторных процессов в организме.

Лимбическая система принимает участие в регуляции работы внутренних органов, эндокринных желез, в осуществлении многих эмоционально-поведенческих актов (пищевое, половое поведение, ярость, гнев, страх, удовольствие). Нарушения в этой системе приводят к изменению поведения, эмоций, памяти и объясняют природу возникновения неадекватных эмоциональных реакций на стресс у пожилых и старых людей. Изменения в гипоталамусе и гипофизе приводят к нарушению деятельности мозга, адаптационно-приспособительных реакций и гомеостаза (постоянства внутренней среды организма). При старении изменяется реакция гипоталамуса на обратные гормональные связи. Она становится неадекватной состоянию внутренней среды организма, что ведет к нарастанию возрастных изменений организма.

Патологию организма и ограничение продолжительности жизни вызывают также изменения, происходящие в иммунной и гормональной системах.

Известно, что повреждение иммунной системы в зрелом возрасте приводит к потере здоровья и сопутствующей склонности к различным заболеваниям, особенно онкологическим. Главная функция иммунной системы - постоянный надзор за обеспечением развития иммунного ответа в организме. Клетками, ответственными за создание иммунитета, являются лимфоциты. Лимфоциты не реагируют на собственные клетки и молекулы, иначе эти клетки были бы разрушены. В иммунном ответе участвуют три группы клеток иммунной системы: Т-лимфоциты, В-лимфоциты и макрофаги.

Родоначальница лимфоцитов - стволовая клетка костного мозга. Из костного мозга лимфоциты перемещаются в тимус, а часть их - в лимфатические узлы и селезенку, где они окончательно формируются и превращаются в различные по своим функциям клетки (дифференцируются). Клетки, формирующиеся в тимусе, называют Т-лимфоцитами, а клетки, формирующиеся в селезенке и лимфатических узлах, - В-лимфоцитами.

Т-лимфоциты ответственны за клеточные иммунные реакции, которые защищают организм от патогенных грибов и вирусов, отторжение пересаженных органов и опухолей, повышенную чувствительность (аллергическую реакцию). Иммунный ответ происходит путем атаки Т-лимфоцитами чужеродного агента (антигена) и поэтому назван клеточным иммунитетом. Таким образом, Т-лимфоциты регулируют (подавляют или стимулируют) иммунный ответ.

Известны три вида Т-лимфоцитов: хепперы (клетки-стимуляторы), супрессоры (клетки-угнетатели), киллеры (клетки-убийцы). Т-хелперы необходимы для образования иммуноглобулинов В-лимфоцитов. Т-супрессоры удерживают лимфоциты от реакции на собственные клетки организма. Т-киллеры непосредственно реагируют с антигенами и уничтожают их. В-лимфоциты ответственны за гуморальный иммунитет, они вырабатывают антитела - специфические белки (иммуноглобулины), способные обезвреживать возбудителей и их токсины. Макрофаги играют вспомогательную роль в иммунном ответе.