7.1.5. Хемокіни
Хемокіни – це невеликі поліпептидні молекули, які складаються з 66-76 амінокислотних залишків. Вони синтезуються клітинами, активованими чужерідними антигенами, в тому числі мікробними. Їх роль полягає, перш за все в тому, що вони притягують у вогнище запалення різні клітини крові. Вони мають властивість зв’язуватися з молекулами міжклітинного матриксу і, таким чином, утворюють своєрідні канали, по яких проникають у місце запалення лімфоцити та лейкоцити. У книзі “Імунологія” Р. М. Хаїтова, Г. О. Ігнатьєвої та І. Г. Сидорович (М.: Медицина, 2000), відзначається, що “потрібний лімфоцит чи лейкоцит “стрибає” по молекулах хемокіну, фіксованих на матриксі, як з купини на купину”. В останній час ідентифіковано близько 40 хемокінів. До хемокінів належатьIL-8 та велика кількість молекул, визначених якMIP,MCP,MCAF,NAP,GROта ін., які беруть участь у притягненні В-лімфоцитів, моноцитів і нейрофілів у вогнище запалення.
В останні роки особливу увагу привертають рецептори для хемокінів, які, при великій різноманітності форм та функцій, являють собою трансмембранні білки, що вмонтовані в цитоплазматичну мембрану клітин і мають подібну характерну третинну конфігурацію зі складчастим укладенням у вигляді гармошки з 7 шарів. Виявилося, що вірус імунодефіциту людини “користується” рецептором CCR5для проникнення у клітини людини. Можливо він не єдиний.
В останні десятиріччя завдяки методам генної інженерії вивчено і клоновано гени багатьох цитокінів. Крім того, отриманно препарати рекомбінантних інтерферонів (IF-α, ІF-γ), інтерлейкінів (IL-1,IL-2), тромбопоетину і еритропоетину, а також інших ростових факторів через введення відповідних генів у клітини кишкової палички та дріжджів. У медичній практиці широко використовуються різноманітні цитокіни: як протиінфекційні засоби –IF-α та ІF-β; як імуномодулятори при імунодефіцитних станах –IL-1 таIL-2; як протизапальні препарати при аутоімунних захворюваннях – рецептори доIL-1; як протипухлинні препарати – інтерферони,IL-1,IL-2 іTNF; для стимуляції гемопоезу –IL-3,GM-CSF,M-CSF. Деякі інтерлейкіни посилюють імунну відповідь при сумісному введенні з вакцинами (IL-1,IL-2IL-6 іTNF).
7.2. Головний комплекс гістосумісності (мнс) та його роль
у подвійному розпізнаванні антигенів
Головний комплекс гістосумісності – МНС(majorhistocompatibilitycomplex) являє собою сукупність антигенних детермінант клітин організму, що обумовлюють специфічність кожного індивіда. До системи МНС відносять також гени, на яких здійснюється експресія цих антигенних детермінант.
Систему антигенів гістосумісності спочатку було відкрито в трансплантаційних реакціях при відторгненні пересаджених органів. Тоді було показано, що вдалою може бути трансплантація лише при пересадженні аутологічних (власних) і сингенних (близькоспоріднених) тканин і органів. При пересадженні гетерологічних (чужерідних) органів завжди відбувається відторгнення. В експериментах на мишах було з’ясовано, що це пов’язано з продукуванням клітинами кожного організму специфічних тканинних антигенів. У мишей цей комплекс був названий Н-2, і встановлено, що його антигени кодуються сімнадцятою хромосомою. Подібні антигени є у всіх ссавців. У людини МНС-комплекс має ще одну назвуHLA(від англ.human leucocyte associated– асоційовані з лейкоцитами людини). Гени, що кодують антигени МНС у людини, розміщені у 6-й хромосомі. Уперше найбільш повно антигени МНС було виявлено саме на лейкоцитах, тому досі для визначення сумісності донора та реципієнта і укладання антигенних паспортів органів для трансплантації використовують лейкоцити, які найбільш повно відображають антигенну структуру організму. При вивченні функцій МНС виявилося, що він не тільки визначає сумісність тканин донора і реципієнта, але відіграє важливу роль в імунному розпізнаванні антигенів і різних міжклітинних взаємодіях. Так, якщо на звичайні антигени відповідає < 0,1% Т-клітин, то на комплекс “антиген-МНС” реагує вже 5-10% Т-лімфоцитів. Більшість Т-лімфоцитів впізнає антигени на поверхні клітин тільки тоді, коли вони асоційовані з МНС-антигенами. Такий механізм називають “подвійним розпізнаванням”, або “асоціативним”.
У наш час антигени МНС поділяють на 3 основні класи, у кодуванні яких беруть участь три групи генних локусів: МНС-І, МНС-ІІ, МНС-ІІІ. Загальна їх довжина у людини складає 3 млн пар нуклеотидів.
Антигени МНС класу І (МНС-І)представлені на всіх ядровмісних клітинах організму, тобто на всіх тканинах. У свою чергу, вони кодуються трьома генними локусами HLA-А, HLA-В, HLA-С, кожний з яких має по декілька алелей, а саме: HLA-А – 23 алелі, HLA-В – 49, HLA-С – 8. По кожному локусу в соматичних клітинах в парних хромосомах може бути лише 2 алелі. Окрім цього, в різних організмах має місце специфічна комбінація алелей трьох генних локусів. Тому вирогідність підбору подібних донора та реципієнта складає приблизно 1/7000-1/10000. Тільки у однояйцевих близнюків антигенна мозаїка клітин буде ідентичною.
Гени HLA-А, HLA-В, HLA-С кодують синтез одного поліпептиду – α, який має молекулярну масу 45 кД і визначає специфічну індивідуальність організму. Його С-кінець занурений у цитоплазму. Наступну гідрофобну ділянку фіксовано в мембрані. Надклітинний фрагмент утворює 3 просторово укладених домени – α1, α2, α3, два з них стягнуто дисульфідними звיязками, α1-домен зв’язаний з вуглеводом. Крім цього поліпептиду, до складу антигену МНС-І входить β2-мікроглобулін (11,6 кД), який зв’язаний з α-ланцюгом нековалентними зв’язками.
Рис. 7.1. Розташування генів, що кодують антигени гістосумісності