Этапы химического или физического канцерогенеза.

3 стадии:

1)трансформация (инициация)- под влиянием химическо­го, биологического или физического канцерогена происходит трансформация клетки, т.е. превращение нормальной генетической программы в программу формирования опухолевого атипизма.

2) промоциятрансформированная клетка получает стимул к размножению, через вещества промоторы (например, форболовые эфиры), которые сами не являются канцрогенами.

Между инициацией и промоцией может пройти много времени (иногда годы).

3) прогрессия — это качественные изменения свойств опухоли в процессе ее развития: нарастает степень атипизма, злокачественности. Опухолевая прогрессия — генетически закреплённое, наследуе­мое опухолевой клеткой и необратимое изменение одного или нескольких её свойств при котором опухоль из состояния моноклоновой переходит в поликлоновую группу клеток. При опухолевой прогрессии формируются клоны клеток с самой различной комбинацией признаков (феномен клональной селекции бластомы). В связи с этим разные субклоны клеток одного новооб­разования могут весьма существенно отличаться друг от друга.Модификации в геноме опухолевой клетки наследуются, т.е. пере­даются дочерним клеткам.

Опухолевая прогрессия (поликлоновость или нарастание злокачественности) является причиной высокой выживаемости опухолей, способствует их адаптации к меняющимся условиям: недостатку кислорода, субстра­тов обмена веществ. Опухолевая прогрессия (поликлоновостьили нарастание злокачественности) является причиной рецидивов после химиотерапии, когда под влиянием химиопрепарата основная часть опухоли подвергается разрушению, клинически возможно даже улучшение, однако сохраняется группа клеток резистентных к химиопрепарату и через время развивается рецидив.

Этапы вирусного онкогенеза.

1. рецепция вируса. Происходит взаимодействие вирусной частицыс определенными структурами плазматической мембраны клетки;

2. проникновение вируса в клетку (интернализация);

3. объединение (интеграция) вирусного генома с геномом клетки. В случае ДНК-вирусов происходит встраивание вирусной ДНК в ДНК клетки, в случае РНК-содержащих—встраивается ДНК-провирус, образующийся под влиянием обратной транскриптазы;

4. пребывание (персистенция) вируса в геноме клетки. При этом вирус размножается вместе с клеткой. Такое течение ви­русной инфекции называется абортивным. Абортивное течение явля­ется непременным условием превращения клетки в опухолевую под влиянием вируса.

5. трансформация клетки -инициализация (см. выше)

6. промоция (см. выше)

7. опухолевая прогрессия(см. выше)

Молекулярные основы канцерогенеза.

Разнообразные канцерогенные агенты, отличающиеся по механизмам своего действия, но приводят к одному и тому же результату — генетической перестройкеи следующей за ней опухолевой трансформаци.

В случае канцерогенеза под влиянием биологических факторов, в частности, некоторые вирусы (см. выше – онкогенные вирусы) уже содержат в своем генетическом материале т.н. онкогены, при интеграции в геном клетки эти гены запускают бесконтрольную пролиферацию и упрощение дифференцировки, т.е. опухолевую трансформацию.

При физическом и химическом канцерогенезе выделяют четыре класса генов являются мишенями этих канцерогенных агентов: протоонкогены, антионкогены, гены запускающие апоптоз и ответственные за репарацию ДНК. И изменения в этих 4 группах могут привести к трансформации клетки и последующей опухолевой прогрессии.

В геноме всех клеток организма человека имеются гены сходные по структуре с онкогенами вирусов – это т.н. протоонкогены.Протоонкогены — это собственные гены клеток, которые не­сут информацию о структуре белков, принимающих участие в регуля­ции клеточного деления. Они наиболее активны в период эмбрионального развития, когда необходимо в короткий срок нарастить большую клеточную массу, постепенно активность этих генов уменьшается (иногда подавляется) под влиянием контролирующих их антионкогенов.

Антионкогены — это клеточные гены, продукты которых вы­зывают подавление экспрессии протоонкогенов. На них падает функция контроля («тормозов») активности протоонкогенов.

Гены регуляторы апоптоза.Имеются активаторы и супрессорыапоптоза, их баланс решает «судьбу» клетки. В каждом организме образуются опухолевые клетки, но любая из них должна подвергнуться апоптозу.

Гены репарации ДНК - регулируют восстановление нормальной структуры ДНК, повреждённой в ходе пролиферации клеток или действия внешних (канцерогенных) агентов.