Osnovy_obschey_patologii_Zaychik_Churilov

!

791

Следуетлишьнапомн,чтохкаждыйтяиогромногозть

количестваВ

- иТ

-лимф,постояннообразующихсяцитовкостном

какому-

мозгеитимусе, р етцепторы,комплементарныелишь

нибодномудьникальантигену,одразныеакоомулимфоциты

-видимому,каждомуиз

[462]

имеютразличныерецепторы.По

теоретическивозможныхантигеновсоответствуетрецептородного

изклоновВ

-

иТ

-лимф.Этообеспечиваетсяцитпроисходящим

-лимфоцитов

наранни

хстадияхдифференцировкиВ

- иТ

закреплениемслучайнымобразовыбранногоспособа

альтернаттранскрипциигруппыгипервариабельныхвнойгенов,

кодирующлимфоцитарныхспецифучасткицепейческие

плайсингом

рецепто.Поскэтро,тзавершаемыйлькуцесс

-специфичучастковцепейских

определяющийструктуруантиген

лимфоцитараспознающихмолекул, оисходитныхслучайным

образом,то,естественно,средилимфоцитовобразуются

-20%).

аутореактприбл( 15ивныезительно

Основойаутотоявлерантностия

етсяотрицательнаяселекция

элиминация,либофункциональвыключеаутореактивныхиое

клоновТ

-лимфоцитопосредованнаявтимусе,атакже

антиидиотипическимиимму епрямаяоглобулинамисупрессия

аутореактивныхВ

-лимфоцитов.Главныезадачитол ризации

решаются,покалимфоцитынаходятвнезрелсост. яомянии

!

792

эритроцитарнымантигенамдруга(1945)Обобщаяэтиданные,.

М. БернетиФ.

Феннервыдвинули(1949)гипотезуранней

актес

антенатальнтолеризациилимфприк нтй тов

собственнымиантигенами.

В 1953

г.еёподтвердилиэкспериментыР.

Э.

Биллингхэма,

Л. БрентаиП.

Медавара,вводившноворожденнымихвотным

аллогкл,чтоепнныекизволиловызыватьтолерантностьк

кожнымтрансплантатам.

Современныйвидконцепцияан

тенатальнойтолерантности

приоткрытбрслролиетимусалавдифференцировкеяТ

-

лимфоцитовДж(.

Миллер, 1966)когдабылоустан.,,чтТовлено

-

клеткиВ

-клемогутолеризоватьсякинезависимо,порог

Эллисонсоавт

. 1971).

толеризациипервыхнамногонижеА.(

Однако,генерацияразноклорецепторовбразиянальных

иммунокомклетпродолжаетсяикослеетентныхрождения,

поэтоантенатмуеха,будоединственнымлизмьный,оказался

Ледерберг, Вновь1959).

бысовершеннонесостоятельнымДж.(

-то

образуемыеауто

реаклтивныедолжныкак

контролироваться.Поэтомунельзянед бнаружениеоценитьтого

фа,чтоклональнаятаэлиминациявантенатальныйпериод

-клеток,индуцируемой

допоклональнойняанеТтсяргие

постнатальноприко езрелыхтактеТ

-предшественниковс

избыткомсобственныхантигеновГ.(

НоссальиБ.

Пайк, 1980),

такимобразомдляиндукциитолерантностиважнанестолько

стадонтогенезаияндивида,сколькостадиядифференцировки

отдельновзятогоТ

лимфоци,вмоментконтактасантигеном.

Темменее,

антигены,экспрессируемыетольковзрелом

возрасте,например,спермаль,особечастослужатнобъектомноые

иммуннойатаки.Внизкихтитрахантиспермальные

иммуногрегулярнорегистрируютсяобулзд мужчинровыхны

астиевестественной

(К. Тунг, 1975),предполагаетсядажеихуч

стимуляциисперматогенезаП.(

Э. Бигацци, 1983)Втожевремя, .

антиспермальнаяаутоаллергия

— весьматипичнаяричина

беспл;втомчисле, обнаруженадиязначительногочисла

ван Тиль

хроническихалкоголиков

— до60%обследованныхД.(

соавт, 1977)ПоданнымНазрул.

-Исламаисоавтор(1982)высовкие

!

793

ЭлиминацияаутореактивныхнезрелыхТ

-лимфоцитовтимусе

происходитзасчеттого,чтовн Dрме

-клеткитимуса(возможно,

вкакой -тостепенитимичеэпителсамиклиальныемфо

идные

клетки)синтезируют

[463]

презентразвирувающимсят

тимоцитамв(комплексесоответствующисобственнымиГКГС

-

антиге)разнолигообразныеами,с пептидыответствующие

процессирфовсегмеепертуараосеквенциальныхванной

детерминантаутоантигено

в.Этотрепбесконеченртуар,таккак

речьидётнеоконформацдетерм,которыхионнаныхтах

сущ,вествуетроятно,великмножество,асравнительно

ограниччислолигопептидныхнномкомбинаций,присущихбелкам

8-положительныецитот

оксические

данин.дивидаогоСD

супрессорныеТ

-клеткиэкспрессируютвконтекстеантигеновГКГС

Iклассасобственныеантигеныустраняютаутореактивные

незрелыеТ

клетки(

вето-эффект)Таким. образ,аутомреактивные

Т клонывтимусепогибают(

клональнаяделеция

илиобрыв

клонирования),поэтомупериферическихорганахиммунной

-

системыобнаруживаютсялишьнемногиеауторТ активные

хелперы-индуктаутореактивныеТ

-киллеры-супрессоры,

котвнорммолчат«ые»благодаряпосттимическиммеханизмам

),включающим

толерантности(

клональнаяанергия

антиидиотипичеспецифическую,антиге спе

Миллер1994).

супрессиюА(.

Руа, 1994;Дж.

АутореактивныеВ

-лимфвсвдиффоейцитынеренцировке

проходятподобногоэтапа,поэтомуэлиминируютсяевнорме

Хохисоавторы(1983)

присутствуютзначит

ельномчислетак(,С.

уздоровыхиндивидовбольныхСКВобнаружилиодинаковое

-клон)Более. т, вго

количествопериферическаут Вреактивных

новыеаутореактивныеВ

-клонымогутсоздаватьсяпостнатально,

результасоматическогомут

ирован,такжеприобретатья

аутореактивныйпотенциалприпроникновенииперекрёстно

-

реагирующихэкзогенантигенов.Однако, получаяых

!

794

эффекпомолчащихотивнойаутореактивныхТ

-хелперови

подвергаясьпрямойсупрессииделеция( клонов,встречающихся

с

мембранно-связанныаутоанткостномиозгетканяхгенами,

анергияциркулирующихклонов,наступающаяподдействием

антиидиотиповциркулирующихмономераутоа) нытигенов

аутореактивныеВ

-клеткивнормеобеспечиваютнезначительные

титрыаутоантител,

исп,ользуемыхчевидно,длякомплементарной

регуляции.Аутотолеранотносительнаяспособствуют

изоляциясеквеснетантрацияим,отсутствиечгнановских

большинссоматическихклетоквнормальныхвеусловия

— тоес тьгликопротеидовГКГС

антигенпредсаппаратавляющего

IIкласса,такжеповышениепорогаотвечаемостиаутореактивных

клетокспомощьюиммуносуплимфокинмоновгор. есс рных

!

795

Аутоантителаисподиммунологическойьзуютсярегуляции

клеточныхфункцийсоматическихлимфоидныхклетокдля

пторыклеточнойповерхности

контихпролиферациичерезрецея

ицис -регуэляторнементхрома,противкоторыхониеа

Ш. Зайчиксоавт., 1981

-1988,

могутбытьнаправленыА. (

Д. Петраньи, 1982)Ввидуотносительно.низкихтитроваутоантител,

тивныхклонов

обеспечивающихсяотсутстактиаутореакацииием

из-заотсутствияилимолчаниясоотвеаутствующихореактивных

Т хелперов,атакжеблагодабыстэндоцитозуркомплексовя

антитело-рецеп,этиаутонеспособнырантителавызывать

повреждениясобственныхклеток.

Внорменерпроявляютсядкорег

уляторныеэффектытех

аутоантител,которыеспособнывзаим действовать

специаутоантигенамилизированны:рецептора,гормонами,

ферментнымикомплексами.Именнопоэттораспространенльму

физиолаутопротивгическиммунэндокриноцитов: йтет

здоровых индивидовобнаруженыаутоантитела,стимулирующие

Браунисоавт.

ростЯ.(

Э. Риисод.а1984)льивтфункцииР.(

1983)клетокщитовиднойжелезы,иммуноглобулиныктестикулам

Рэйли,

(Т. М.

Зеленскаякоренадпочечников1981),У. (

гормонамицитокинамС.(

М. МакЛарен1984),белковым

Поли

соавт. ант1985),гигенампофизаБ.(

Л.

Ханзен, У1986,.

Бонд,

А. Питере1986)Иммуноглобу.могутвнормеиприпатологииины

-

служитьстимуляторами,либобл рецепторнокаторами

опосредованныхпроцесси,возм,дерепрессжно

орами

транскрипцииопределённыхгенетическихпрограмм.Показано,что

антителапротивядерныхантигеновмогутinс vivoимулировать

-мишенях,проникаявклеточныеядра.

синтезРНКДНКвклетках

П.

Редмэн

(А. Ш.

Зайчик, Л1988;.

Чурилов, 1988)М.

.

ГроссиР.

докавозалиможностьрегуляциитрансляцииврет кулоцитарном

Н. Грабаря(1963, 1975),

лизатеантителами(1986)ПомненП. . ю

аутоантимогутучаствоватьрегуляцфункцийелаклеточных

опосредова,черезэлимитраннациюспортировку

аутоантигенов,

Н. В.

Ильчевич(1988)предп,чтбольшоеагает

!

796

аутоантител.Физиол антителагические

неоантигеавторамирасцениваютсяразными,к гентык

Кэй, 1983),регуляторы

запрогибелираммированнойклетокМ.(

дифференцировкиП. (

Вертосик,Р.

Келли; стимуляторы1983),

физиологическойрепаративнойрегенерацииА(.

Г. Бабаева, 1986)

идажефакторыестественной« радиопротекции»

Шальнова, 1978).

(Н. Н. Клемпарская,Г.

А.

ВышевраздН«едестрле

уктивныепоследствиявзаимодействия

клетоксантител»принципиальрассмотренымиосноввидыые

регуляторныхэффектовподобныхаутоантител.Нижевразделе

«Аутоаллергия»указаныформыпатологии,связанные

антирецепторнойаутоаллергией.

Нетольковоспали

тельные,ноидизрегуляторные

аутоиммузаболеваниявозпридостатныеикаютвысочноких

титрахаутоанти.Внорметитрызначелоанти, жтельно

поэтомуихэффектнезамещаетинепревосходитдействие

гормонов,

нормальныхэндокриннилине егулятороввных(х

медиаторовпрочихбиоактивныхвеществ),лишьдополняетего.

Физиологическиеаспектыаутоиммунитетаещенедостаточно

изучены,однаконео нократноокавозанаможностьдействия

аутокчерезакповерхннтителклетрецепторы,стныетакчныеи

при ихпроникновенииклетку, .ч.ядро,привза модействии

Ш.

Зайчик

сразнообразнымирегуляторныэлементаА.( ми

соавт. 1969

-1991)Установлено,что.иммуноглобулины,рецепторы

Т-лимфоцитов,МНС

-антиг,такжер ныцдлягормоновпторыи

другихбио

регулятор,какисамисигнамол,вьныеекулы

кодируютсягенами,входящимиодносуперсемейство

Норкросспоказал(1984),чтоантиген

распознающихбелков.М.

Thy-1 [465] поверхностилимфоц,участвующийклеточнойтов

овЦНСиммунологически

кооперацииодниизсинаптическихбелк

Блэлокрассиммуннуюсистемуотрел,как

идентичны.Дж.

Э.

сенсорганый, беспечивающийчувсантвогенности

экспериментальнодоказалпродукциюнейрогормонов(дажеСТГ)

лимфоцитамицитокиноподобныйэффектпептидов

Бостом

нейроэндокриннойсистемы(1984,ВсоавторствеК1991). .

(1986,ондоказал,что1989),мплементарныебиорегуляторы

-РНКи

рецепткодируютсярымплементарными

!

797

комплцеДНКпямиментарными.Внастоящеевремяпринято

окриннойнервной,

включатьиммусистему,нарянуюэнду

единуюкоммуникативно

-интегративныйрегуляторныйаппарат,

действующийнаосновекомплементарныхвзаимодействий.Сэтой

точзрениякаутоиммуннойпатолследовбыгиитноситькакло

нако

усиление,такослаблениеаутоиммунныхреакций,од

традиционнопринясчитатьаутоиммуннымизаболеваниямилишь

те,прикоторыхаутоиммунныереакциипатологувеличены. ски

Приутратетолеракодномуилинесколькимтности

- илитканеспецифическая

аутоантигенможетвозникорганотьм

аутоиммуннаяпатологи( первичная, римермикседема,болезнь

Аддисостическая,аплан.емия.д.)На.этом,специфическом

концеспекаутоиммунопатийравысокаяаффинностьаутоантител

иодновреприсутствиеменноемуноглобулиновкразным

эпитопаутоам

нтигенасвидетельствуюторешающейроли

иммунизсамимаутоантигеном,нецииперекрестных

аутоиммунныхэффектов.Врядеслучаеваффинностьаутоантител

приорганотвспневелика,тецифическомпоражаютони

перекрёстной

единственныйэпи,чтосвидетельствуетпороли

!

798

Высокиетитрыаутоантителилиприсутствиебольших

-лимфоцитовчастопроявляютсявиде

количестваутореактивныхТ

аутоиммунныхвоспаленийпо (

цитотоксическому,

иммунокомплексному,ГЗТ

-механизму,сучастиАЗКЦ)М. неем

высокиетитрыантирецепторныхантителобычновызывают

дизрегуляторнуюаутоиммуннуюпатологию.ТакболезньАддисона

можетвызыватьсяаутоиммуннымадренал,инф томльтрацией

коры надпочечниковлимфоцитами,сцитотоксическимэффектом

-стероидгидроксилазе,номожет

высокихтитроваутоантителα17

протекатьикакневоспалительнаяатркнадпочечниковфияры,

прин титрахзкихаутоант,блокрецитрующихАКТГеналпторы

Крисо. навт1992).

адренокортикоцитахК(.

Генетическаяпредр спутоаллергии. ложенность

Существуетотчетливаявзаимосвязьау оаллергии

мультифакториальнойнаследственнпредрасположенностью.В

экспериментальнойпрактпо инииучкрыске,мышены

[466] передаетсяспособность

цыплят,укотор

ыхпонаследству

развиватьнеорганоспецифические

аутоиммунопвозрастуикопределеннонапри( ,цыплятамеру

OS,наклонспонтанноаутоимыетироилимунномудиту

-волчаночные»мышиNZB/NZW

упоминавшиесявышеспонтанно«

MRL)Описаныауто. линиикрысммунные,амернорокиканских

собак-биглей.Чащевсего,уживотныхудаётсянаблюдать

спонтанноеразвитаутотиропатийммунных,нефропатий,

аллергическэнцефалво чаночноподобныхгомсиелитандромов

И. Пантелеев, 1979).

сант инуклеараутоаЭ(. нтителамиыми

Клиническиенаблюсвиде, однительствуюттежея

экзогенныепровоцирующиефакторыаутоиммунныхзаболеваний,

напримервирусныедиабетогнеэффективны,однихиндивидов,

расположенных,запускают

аудругих,семейнопред

аутоаллергическийпроцесс.

!

799

аутоаллергическихпроцессованомалиямиХ

-хром.Носомы

наиболяркипрактиеизученныегенетескипараллелические

ныхзаболеваний

существмеждрискомразвитуауютоияммун

экспрессиейразличныхгеновГКГСДж(.

Бэтчелор1984; X.

Матей

1984;А.

Руа; 1984)Данные,касающиеся.этойвзаимосвязи,можно

найтитакжевыше,раздеомолоснекулярныхонституциивах

(с. 99, рис. 83)Так.,средибольныханкилозспондилиторующим

27.С

болРе

почтизньюйтеравраз90повышеначастотгенаВ

даннымгеноассоциирмногиеаут сиваныммуннндром,для ые

котохарых

актнернытканеспецифическиеаутоантитела

типриичен

(например,увеит)Гаплотип. DR

3/B8

органоспецифическойантирецептораутоаллергии.Особенноой

3,аВ

находится

высокийотноситрисксвязангельныйномDR

8

этималлвнеравновесномлемсцеплении.Но

сительствоDR

3 ведетк

семикратномувоз развиткааутониюболезнияммунной

Аддисона,значительучинсулинзависимогоще омуиюсахарного

диабета,цели,тяжёлоймиастенкииаутоиммунныхропатий.

— аддитивный.Отмечена

сильная

Эффектразличныхаллелей

взаимосвязьвысокогорискааутоиммунноготироидита,

пернициознойанемииаутоиммуннойапл стическойнемии,

5.АллельDR

ассоциирован

такжесиндромаСтиллааллелемDR

4

каксповышеннымрискоморганоспецифпораженийческих

(инсулинозависимыйсах

арныйдиабет,тяжелаямиастения,

пемфигус,болБ ),такзргнеьраорганоспецифической

аутоаллергииревма( ар)Прс. ндромеГудпасчерадныйти

рассеяннсклервыявленоп зевышениемчастотыэкспрессии

всоответствии

аллеляDR

2 ПродуктыгеновГКГСнепосредственно,

сособенностямисвоейструктуры,контролируютвзаимодействие

иммунокомпклетокучавстерическомвуютен ных

распознаваниилимфоцитамисеквенциальдетерминантых

антигенов.Естественнопредп,чтоверл шятностьжибок

распознавания будетзависетьгаплотГКГС,прответинпачем

разныеаутоантигенычужеродныеможетбв ть

-

различнойстепезатпронутеодинаковомнабореГКГС

белков.ВзаимосвязьгаплотипаГКГСпредрасположенностик

аутоаллергиияркодемонстрируетсяна

примгенетикисахарногоре

диабетатип,который1 представляетсобойрезультат

аутоиммуннойдеструпанкреатическихостровковции,запущенной

подвоздействиемхимическихвирусдиабетогеновых

!

800

предрасположенных-носителейDR

3/DR4.Отмет,чтоилит м

иной

гаплотипГКГСнеделаещнеизбежнымтопределенное

аутоиммунноезаболевание,посколькутребуетсязапускающая

причина,частоввидекакой

-тоэкзогеннойантигеннойпровокации.

Можносчи, втоконтекстеатьопределенныхгликопротеидов

ГКГСразграничени

есвоихчужихсеквенциальдетерминантых

дляиммуннойсистемыиндивидазатруднено,иличто

аутоантиидиотипическийответстановрядаитсяелей

-

гаплотислишксильнымплоховтрегулированным.Это,п

-ассоциированнымпроя

видимому,ведёткГКГС

[467]

влениям

аутоаллергии.

Механизмыаутоаллергии

Сущеосновныхтвуютмеханизма2 Нарушения

аутотолерантности,каждыйизнихпредставприпато огииен

несколькимиразновидностямимногприм: ерами

1. Аутоаллергияможетразвитьвследрастормаживятвие

-хелперовилисрываделеции

ания

активностиаутореактивныхТ

кооператусиактленмиаутореактивныхвноговностияклонов

эффекторов.