12

Гемолитические анемии

Гемолитические анемии (ГА) представляют собой группу заболеваний, обусловленных повышенным разрушением эритроцитов вследствие сокращения их жизни. При этом процессы разрушения эритроцитов превалируют над их образованием, несмотря на активацию эритропоэтической функции костного мозга в 6-8 раз.

Основным клиническим проявлением ГА является желтуха за счет повышенного содержания в крови, главным образом, непрямого билирубина, образующегося при разрушении эритроцитов (свыше 18 мкмоль/л при норме 8,5-17,5 мкмоль/л). Однако печень способна метаболизировать и выделять в желчь количество билирубина, в 3-4 раза превышающее его нормальный физиологический уровень. Поэтому при усиленном гемолизе в крови будет повышенным содержание не только непрямого, но и коньюгированного билирубина.

Гемолиз (диффузия гемоглобина из эритроцитов) может быть:

- внутриклеточным (физиологическим) – осуществляется в клетках РЭС (СМФ – в селезенке, печени, костном мозге). Клинически проявляется выраженной иктеричностью кожи и склер, спленомегалией и гепатомегалией. Отмечается повышение уровня непрямого билирубина, снижение уровня гаптоглобина.

- внутрисосудистым (патологическим) – происходит в кровеносном русле. Проявляется лихорадкой, ознобами, болями различной локализации, умеренной иктеричностью кожи и склер, резким увеличением содержания свободного гемоглобина в плазме, значительным снижением вплоть до полного отсутствия содержания гаптоглобина, гемоглобинурией (моча цвета темного пива или крепкого раствора перманганата калия; может стать причиной ОПН в результате закупорки почечных канальцев детритом).

В отдельных случаях может быть гемолиз эритроидных клеток в костном мозге, но в основном распадаются зрелые клетки.

Схема обмена желчных пигментов в организме:

Разрушение эритроцитов → Нв → образование комплекса Нв + плазменный гаптоглобин (он не проникает через гломерулярный фильтр, что обеспечивает защиту почечных канальцев от повреждения и препятствует потере железа) → захват комплекса клетками РЭС → отщепление от гемоглобина гема → превращение гема под действием гемоксигеназы в вердогемоглобин → отщепление железа → биливердин → под влиянием цитоплазматической биливердинредуктазы он превращается в неконьюгированный билирубин, который выделяется из макрофагов, связывается в кровотоке с альбумином и доставляется в печень, где под действием уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы связывается с глюкуроновой кислотой с образованием моноглюкуронид билирубина (МГБ - +1 молекула глюкуроновой кислоты). МГБ выделяется в желчь, где → в диглюкуронид билирубин (ДГБ - +2 молекулы глюкуроновой кислоты). МГБ и ДГБ – это коньюгированный билирубин. ДГБ выделяется из желчи в кишечник, где восстанавливается под влиянием микрофлоры до уробилиногена и других соединений (мезобилирубиногена и мезобилирубина). Уробилиноген в 12-перстной кишке всасывается энтероцитами, возвращается по воротной вене в печень и окисляется до дипироллов. Мезобилирубиноген и мезобилирубин превращаются под влиянием микрофлоры толстой кишки в стеркобилиноген и выделяются с калом; часть стеркобилиногена из толстой кишки всасывается в кровь и через гоморроидальные вены попадает в нижнюю полую вену, почки и далее – в мочу).

В нормальной моче содержатся следы стеркобилиногена (стеркобилина), который выводится пропорционально концентрации в крови неконьюгированного билирубина, уробилиногена (уробилина) в моче нет.

Все ГА являются регенераторными и нормобластическими.

Классификация ГА: наследственные и приобретенные ГА.

1. Наследственные ГА:

А) мембранопатии,

Б) энзимопатии,

В) гемоглобинопатии.

• Мембранопатии:

Основное звено патогенеза – генетический дефект белково-липидной структуры мембраны эритроцитов.

Наследственный микросфероцитоз (анемия Минковского-Шоффара) – аутосомно-доминантное заболевание (проявляется у гетерозигот).

Патогенез: дефект мембранных белков (спектрина и анкирина – дефицит либо нарушение функциональных свойств)  повышение проницаемости клетки для Na⁺ и воды  увеличение объема клетки  шаровидная форма.

Гибнут клетки путем внутриклеточного гемолиза 2 способами:

1. В результате сфероцитоза снижается деформируемость и эластичность клеток  при прохождении через узкие капилляры они травмируются, теряют оболочку и разрушаются макрофагами в селезенке,

2. Перенапряжение ферментной системы эритроцита в процессе удаления из клетки излишка воды: расход АТФ, глюкозы  истощение ферментных ресурсов  гибель эритроцита через 7-14 дней (норма – 90 суток).

Клинико-лабораторные проявления. Клинически микросфероцитоз проявляется в 50% случаев уже в неонатальном периоде, в подростковом возрасте. Центральное место в клинической картине занимают 3 ведущих симптома (триада Шоффара): желтуха, бледность кожи и слизистых, спленомегалия. У ряда больных иктеричность кожи и склер может быть единственной причиной обращения к врачу. Именно к этим пациентам относится известное выражение: «Они более желтушны, чем больны». Отличительной чертой желтухи является ахолуричность, т.е. отсутствие желчных пигментов в моче. У пациентов нередко обнаруживаются башенный череп, готическое небо, широкая переносица, аномалии зубов, синдактилия, полидактилия, гетерохромия радужной оболочки. При тяжелом течении болезни возможны задержка умственного развития, роста, гипогенитализм.

Кровь. Увеличение содержания непрямого, прямого и общего билирубина (+ увеличение содержания стеркобилина в кале и уробилина в моче). Микросфероцитоз – «маленькие гиперхромные шарики» без центрального просветления диаметром 5,0-5,5 мкм – кривая Прайс-Джонса смещается влево, снижение ОРЭ (гемолиз начинается в 0,6-0,65% растворе NaCl – min ОРЭ), ретикулоцитоз. Характерно снижение ЛЭО за счет увеличения числа клеток эритроидного ростка до 1:2 или 1:3 (при 4:1 в норме). В период гемолитического криза может отмечаться лейкоцитоз с нейтрофильным сдвигом, ускорение СОЭ.

Лечение. Удаление селезенки.

• Энзимопатии:

Основное звено патогенеза – снижение синтеза или активности ферментов.

Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФДГ) – рецессивное, сцепленное с Х-хромосомой заболевание. Встречается среди населения разных стран: на побережье Средиземного моря (Италия, Греция), в Латинской Америке, Африке, в бывших малярийных районах Средней Азии и Закавказья. Среди русского населения встречается у 2% людей.

Патогенез: дефицит Г6ФДГ  блокада пентозо-фосфатного цикла  снижение образования восстановленного глутатиона  усиление свободно-радикального окисления  окислительная денатурация Нв и мембранных белков.

Клиника. Гемолитические кризы после медикаментозных провокаций (при приеме сульфаниламидных, противомалярийных и др. препаратов), при вдыхании цветочной пыли бобовых растений или употреблении в пищу конских бобов (фавизм) и других стручковых растений. Отмечаются желтуха, гепато- и спленомегалия, гематурия.

Кровь. При суправитальной окраске - эритроциты с включениями (с тельцами Гейнца), ретикулоцитоз. Надкусанные эритроциты – дегмациты (за счет фагоцитоза клетками РЭС телец Гейнца с частью мембраны и Нв).

• Гемоглобинопатии:

У взрослого человека основную массу гемоглобина в эритроцитах составляет гемоглобин А (гемоглобин взрослых). Выделяют 2 его фракции: А₁ (α₂β₂) – 96-98% всей массы, А₂ (α₂δ₂) – 2-3%. Около 1-2% приходится на гемоглобин F (α₂γ₂).

Основное звено патогенеза гемоглобинопатий – нарушение синтеза Нв. Выделяют:

А) качественные гемоглобинопатии – связаны с образованием аномального Нв (пример - серповидноклеточная анемия),

Б) количественные гемоглобинопатии – связаны со снижением скорости синтеза цепей нормального Нв (пример - талассемия).

Серповидно-клеточная анемия – рецессивный тип наследования. В основе – спонтанная мутация и делеция гена β-глобина на 11 хромосоме.

Распространена среди жителей Африки, Индии, стран Средиземноморья, Ближнего и Среднего Востока, Америки.

Аномальный гемоглобин S отличается от нормального гемоглобина А строением 4-го пептида (Вал-Гис-Лей-Тре-Про-Глю-Глю-Лиз), в котором на 6-ом месте вместо глутаминовой кислоты находится электрически нейтральный валин (Вал-Гис-Лей-Тре-Про-Вал-Глю-Лиз). Патогенез: замена в цепи Нв гидрофильной глютаминовой кислоты на гидрофобный валин  смена электрического заряда  полимеризация Нв в условиях гипоксии и снижение его растворимости с образованием тактоидов (веретенообразных остроконечных кристаллов)  растяжение оболочки эритроцита  клетки в форме серпа. Они теряют пластичность, повышают вязкость крови, закупоривают узкие отверстия капилляров, вызывают гипоксию, острыми концами пронзают другие эритроциты, что приводит к их гибели.

Клиника. У гомозигот - гемолитические кризы, желтуха, болезненная припухлость и язвенное поражение конечностей, спленомегалия, нарушение зрения, гемоглобинурия. У гетерозигот – протекает, как правило, бессимптомно.

Кровь. Нормо- либо гипохромная анемия (количество Нв может снижаться до 50-60 г/л, содержание эритроцитов – до 1-2 Т/л). Серповидные эритроциты (дрепаноциты), анизо- и пойкилоцитоз, ретикулоцитоз (более 30‰). Могут выявляться эритроциты с тельцами Жолли и кольцами Кабо.

У гетерозигот для выявления дрепаноцитов в обычных мазках крови требуется провокация – для дезоксигенации с целью «серпления» эритроцитов палец туго перетягивают либо наносят на него метабисульфит натрия, затем делают прокол. Применяются также тесты на растворимость, основанные на том факте, что НвS является нерастворимым веществом и образует преципитаты, дающие помутнение растворов. Наиболее информативным диагностическим тестом является электрофорез - на электрофореграммах выявляется полоска НвS, поскольку он за счет валина передвигается медленнее нормального гемоглобина А.

Талассемии – гетерогенная группа гипохромных анемий, связанных с нарушением синтеза цепей глобина (α, β, γ, δ) – с полным отсутствием или частичной недостаточностью. При этом химическая структура Нв остается нормальной.

Встречаются в Средиземноморских странах, Средней Азии, на Кавказе, Кубе.

β-талассемия (болезнь Кули) – аутосомный рецессивный или доминантный тип наследования. Мутирует локус β-глобина на 11 хромосоме с нарушением синтеза β-цепей.

Патогенез: нарушение синтеза β-цепей Нв  избыточное образование α-цепей  нестабильный Нв  выпадение Нв в эритроцитах в виде телец включения  мишеневидные клетки.

Клиника. Бледная, желтушная кожа, физическое и умственное недоразвитие, дефермация костей черепа (башенный череп, увеличение верхней челюсти, монголоидный разрез глаз, выступление клыков и резцов с нарушением прикуса). На рентгене – расширение костномозгового канала трубчатых костей, поперечная исчерченность плоских костей черепа – игольчатый периостоз. Язвы нижних конечностей, гепато- и спленомегалия. Тяжелым осложнением является гемосидероз, придающий коже, наряду с желтухой, зеленовато-коричневый оттенок.

Кровь. Гипохромная микроцитарная анемия (Нв может снижаться до 20-60 г/л, количество эритроцитов – до 2 Т/л), пойкилоцитоз, мишеневидные эритроциты, ретикулоцитоз, повышение осмотической резистентности клеток (полный гемолиз наступает лишь в дистиллированной воде). Срок жизни эритроцитов: 15-20 дней и менее. В результате гиперспленизма – лейко- и тромбоцитопения.

Дети с тяжелой формой болезни Кули погибают в течение первых месяцев жизни, со средней – обычно доживают лишь до 5-8 лет, с легкой формой – до взрослого возраста.

2. Приобретенные ГА:

1. Иммунные ГА, связанные с воздействием антител: ауто-, гетеро-, транс-, изоиммунные.

2. Неиммунные ГА:

• ГА, связанные с изменением структуры мембран эритроцитов, вследствие соматических мутаций.

• ГА, связанные с повреждением оболочки эритроцитов механическими, физическими, химическими факторами.

• ГА, обусловленные недостатком витаминов (витамина Е – антиоксидант, при его недостатке активизируются процессы свободно-радикального окисления, в том числе в эритроцитах).

• ГА, обусловленные разрушением эритроцитов паразитами (например, при малярии – внутриэритроцитарные кольцевидные включения темно-синего цвета с одной или несколькими красными точками на конце).