Антибиотики — Венгеровский

Введение (принципы химиотерапии)

Противомикробная, противовирусная и противопаразитарная химиотерапия отличается от других видов фармакотерапии тем, что основывается не только на особенностях пациента и лекар­ ственного средства, но также и на характеристике возбудителя, вызвавшего инфекцию. Избирательное действие химиотерапевтических средств определяется их влиянием на специфические для микроорганизмов метаболические процессы, ферменты и структур­ ные молекулы.

Количество описанных в настоящее время индивидуальных ве­ ществ с противомикробными свойствами приближается к 20 ООО.

Такие препараты получают 30% госпитализированных больных. В США ежегодно выписывается 160 миллионов рецептов на противомикробные средства (25 000 т), из них 50% применяется для лечения людей, 50% - в ветеринарии и сельском хозяйстве. На 100 жителей приходится 30 назначений в год.

Наиболее многочисленный класс составляют антибиотики - химиотерапевтические средства микробного или иного природного происхождения, их полусинтетические производные и синтетичес­ кие аналоги, способные избирательно подавлять в организме боль­ ных возбудителей инфекционных заболеваний и клетки злокаче­ ственных опухолей. Термин «антибиотик» (греч. anti - против, bios - жизнь) предложил 3. Ваксман.

Противомикробные средства согласно механизму действия клас­ сифицируют на следующие группы:

• препараты, нарушающие синтез клеточной стенки микроор­ ганизмов, - [3-лактамы, гликопептиды, бацитрацин, циклосерин, изониазид (бактерицидные), этамбутол (бактериостатический);

•препараты, повышающие проницаемость цитоплазматической мембраны микроорганизмов (детергенты), - полимиксины (бакте­ рицидные), противогрибковые полиены, азолы и аллиламины (фунгистатические и фунгицидные);

•препараты, нарушающие синтез белка в результате связыва­ ния с 30S субъединицей рибосом, - аминогликозиды (бактерицид­ ные), тетрациклины (бактериостатические);

•препараты, нарушающие синтез белка в результате связыва­ ния с 50S субъединицей рибосом, - левомицетин, линкосамиды

Введение

6 ——

(бактериостатические), макролиды (бактериостатические и бакте­ рицидные);

•антиметаболиты - сульфаниламиды, триметоприм, натрия пара- аминосалицилат (бактериостатические), хлоридин (протистостатический);

•препараты, нарушающие метаболизм нуклеиновых кислот, - рифампицин, рифабутин, фторхинолоны (бактерицидные);

•препараты, образующие свободные радикалы, - диоксидин (бак­ терицидный), нитрофураны (бактериостатические), примахин (протистоцидный);

•препараты, подавляющие митозы, - гризеофульвин (фунгистатический);

•аналоги нуклеиновых кислот, блокирующие ферменты синте­ за ДНК у вирусов, - ацикловир, ганцикловир, видарабин, зидовудин и др.

Основоположником современной химиотерапии бактериальных и паразитарных инфекций по праву считают лауреата Нобелевс­ кой премии 1908 г. Пауля Эрлиха (1854-1915). Еще будучи сту­ дентом университетов Вроцлава, Страсбурга, Фрейбурга и Лейп­ цига, П. Эрлих изучал факторы, влияющие на распределение и фиксацию химических веществ в организме. Он высказал идею, что избирательное действие лекарственных средств зависит от спе­ цифического сродства к циторецепторам. В 1899 г. П. Эрлих воз­ главил Институт экспериментальной терапии во Франкфурте-на- Майне (ныне - Институт имени Пауля Эрлиха).

Профессор Эрлих внес большой вклад в гематологию, иммуно­ логию, онкологию, биохимию, лабораторную диагностику. Он впер­ вые описал тучные клетки, доказал существование гематоэнцефалического барьера, разработал оригинальные методы бактериоло­ гических и гистологических исследований.

Начиная с 1891 г. П. Эрлих разрабатывал новые методы фарма­ котерапии инфекционных болезней, основанные на избирательном действии химиотерапевтических средств на патогенных возбуди­ телей. В медицинскую практику были введены метиленовый си­ ний для лечения четырехдневной малярии, трипановый красный при трипаносомозе. Мировую славу Паулю Эрлиху принесли рабо­ ты по лечению спирохетозов (сифилис, возвратный тиф, фрамбезия) органическими препаратами мышьяка . Ученый первым в ми­ ровой фармакологии провел скрининг химических соединений для

Введение

создания лекарственных средств. В 1907 г. он применил сальвар­ сан (препарат № 606), спустя несколько лет - менее токсичный неосальварсан (препарат № 914).

Все эти лекарственные средства имеют в настоящее время толь­ ко историческое значение, но не утратила актуальность идея П. Эрлиха о возможности избирательного воздействия на возбудите­ лей инфекционных заболеваний. В 1906 г. он писал: «Для того, чтобы успешно проводить химиотерапию, мы должны искать ве­ щества, имеющие сродство к клеткам паразитов, губительное вли­ яние этих веществ на паразиты должно быть сильнее вреда, нано­ симого макроорганизму. Это значит, что мы должны «волшебной пулей» (Zauberkugel) ударять по паразитам и только по парази­ там, если это возможно. Для осуществления этого необходимо учиться попадать в цель с помощью химических веществ». Идеи П. Эрлиха сразу же приобрели значение парадигм, воспринятых мировым научным сообществом.

Автором первого синтетического противомикробного средства

на патогенные стрептококки. Красная краска пронтозил не нару­ шала рост колоний стрептококков на питательных средах, но за­ щищала от гибели зараженных ими мышей. Домагк предположил, что пронтозил является пролекарством и в организме освобождает активное вещество - сульфаниламид (стрептоцид). В 1935 г. До­ магк опубликовал статью «Вклад в химиотерапию бактериальных инфекций» в немецком журнале и выступил с докладом на заседа­ нии Королевского медицинского общества Великобритании.

Вскоре в Германии и США было синтезировано большое число сульфаниламидных средств. Их известности способствовало изле­ чение от сепсиса с помощью сульфатиазола племянницы прези­ дента США Ф.Д. Рузвельта. Г. Домагку была присуждена Нобе­ левская премия за 1939 г. Однако под угрозой расправы со сторо­ ны гестапо он был вынужден отказаться от награды. Только вес­ ной 1945 г. создатель сульфаниламидов получил памятную медаль от Нобелевского комитета, хотя и без денежного вознаграждения.

С широким распространением сульфаниламидов в США связа­ но создание в 1938 г. первого закона о контроле за применением лекарственных средств. В начале 1937 г. одной из фармацевтичес-

Введение

8

ких компаний была разработана жидкая лекарственная форма суль­ фаниламидов для детей. В состав микстуры входили сульфанила­ мидное средство, его растворитель - диэтиленгликоль, вкусовые добавки и вода. Для новой лекарственной формы не были проведе­ ны исследования токсичности в эксперименте и клинические ис­ пытания. Всего было продано 1100 л микстуры. В октябре того же года врач из Оклахомы сообщил по телефону в Управление пище­ вых п р о д у к т о в и л е к а р с т в е н н ы х средств (Food and Drug Administration) о смерти 8 детей, принимавших микстуру сульфа­ ниламида по поводу ангины. Фирма разослала телеграммы своим клиентам с просьбой не употреблять опасное лекарственное сред­ ство. Предупреждение было опубликовано в газетах и передано по радио. Несмотря иа эти меры, от отравления умерло 107 человек. Токсическое действие оказывал диэтиленгликоль. После этой тра­ гедии Конгресс США принял закон, согласно которому ни одно лекарственное средство или его модифицированная лекарственная форма не могут применяться в медицинской практике без разре­ шения Управления пищевых продуктов и лекарственных средств.

История антибиотикотерапии начинается с гениального откры­ тия английского микробиолога Александра Флеминга (1881-1955). В 1928 г. он выделил из слез лизоцим и установил наличие у этого вещества выраженного токсического влияния на бактерии. Спустя год А. Флеминг, экспериментируя в лаборатории на чердаке гос­ питаля Св. Марии в Лондоне, открыл противомикробные свойства зеленой плесени. После возвращения из отпуска ученый заметил отсутствие роста колоний стафилококков в чашке с агаром, заг­ рязненным плесенью. Противомикробное действие оказывал так­ же «фильтрат плесневого бульона». Флеминг предположил, что плесневый грибок (это был штамм Penicillium notatum) выделяет активное противомикробное вещество - пенициллин. Статья А. Флеминга о пенициллине в «Британском медицинском журнале» (1929) осталась незамеченной, и на десятилетие первый антибио­ тик был забыт.

Исследования пенициллина были продолжены в Оксфорде фар­ макологом Говардом Флори (1898-1969) и биохимиком Эрнстом Чейном (1906-1979). Этим ученым не удалось обнаружить продуцент пенициллина среди большого числа штаммов грибка Penicillium (около 800). Для продолжения работ им пришлось воспользовать­ ся сохранившимися у А. Флеминга спорами P. notatum. Э. Чейн

Введение

получил пенициллин в чистом виде и определил его (3-лактамную структуру. Г. Флори установил в эксперименте возможность анти­ бактериальной «протекции» с помощью пенициллина.

Опасность вторжения немцев в Великобританию во время Вто­ рой мировой войны заставила сотрудников лаборатории Флори и Чейна принять решение об уничтожении аппаратуры для получе­ ния пенициллина и основополагающих документов. Важно было сохранить только драгоценный штамм Penicillium. С этой целью несколько сотрудников нанесли споры плесени на одежду. Пред­ полагалось, что хотя бы один из членов научной группы останется в живых и сможет продолжить работу.

Чудодейственные свойства пенициллина были подтверждены в одной из клиник Оксфорда. 15 октября 1940 г. туда поступил мес­ тный полицейский, который жаловался на болезненную ранку в углу рта. Бактериологические исследования выявили, что рана была инфицирована золотистым стафилококком. К середине января 1941 г. у полицейского появились абсцессы в области глазниц, абсцес­ сы легких и гнойный остеомиелит правой плечевой кости. 12 фев­ раля больного стали лечить инъекциями пенициллина (в вену 10 000 ЕД, затем по 15 000 ЕД каждые 3 ч, всего - 220 000 ЕД). Часть необходимого для лечения антибиотика получали экстракцией из мочи пациента. Уже через 5 дней у него нормализовалась темпера­ тура тела, появился аппетит, начали рассасываться абсцессы на лице и в легких. В течение месяца полицейский чувствовал себя неплохо. К несчастью, кристаллы пенициллина закончились . 15 марта 1941 г. пациент умер.

Британский парламент отказал Г. Флори в средствах на орга­ низацию производства пенициллина в Англии. Тогда Флори пере­ нес работы в США, где фармацевтической компанией «Мерк» было налажено производство антибиотика. Первое клиническое испы­ тание пенициллина в Новом Свете прошло гораздо успешнее, чем в Великобритании. Пациенткой оказалась 33-летняя Анна Мил­ лер, жена администратора Йельского университета, мать троих детей. Будучи медсестрой, она сама лечила четырехлетнего сына от стрептококковой ангины. Мальчик вскоре выздоровел, но тя­ жело заболела мать. 14 февраля 1942 г. Анна Миллер была достав­ лена в госпиталь Нью-Хейвена с диагнозом: стрептококковый сеп­ сис. Через месяц ее состояние стало критическим - температура 41° держалась в течение 11 дней. Случилось так, что в соседней

Введение

10

палате лежал друг Г. Флори Джон Фултон. Он заразился легочной инфекцией, обследуя солдат-новобранцев в Калифорнии. Фултон с согласия Флори договорился с компанией «Мерк», и в тот же день бесценный пенициллин в сопровождении полиции был доставлен в госпиталь. В 3 ч пополудни Анне сделали первую инъекцию. К 9 ч утра следующего дня температура стала нормальной. В мае Анна Миллер полностью выздоровела. Ее навестил А. Флеминг, совершавший турне по США. В 1990 г. 82-летнюю Анну Миллер чествовали как национальную героиню в Вашингтоне. Массовые испытания пенициллина были проведены в ноябре 1942 г.

В 1945 г. А. Флемингу, Г. Флори и Э. Чейну была присуждена Нобелевская премия (вначале предлагалось половину премии от­ дать Флемингу, но затем она была разделена на 3 равные части). Газеты писали, что А. Флеминг сделал для победы над фашизмом больше, чем 25 дивизий.

Создателем отечественного пенициллина является Зинаида Вис­ сарионовна Ермольева (1898-1974). После долгих поисков З.В. Ер­ мольева и ее сотрудница Т. И. Балезина установили, что штамм плесени (он имел номер 93) P. crustosum выделяет вещество, по­ давляющее патогенные микроорганизмы в 4-8 раз активнее, чем штамм А. Флеминга. Советский препарат получил название «пе- нициллин-крустозин ВИЭМ1». Клинические испытания отечествен­ ного пенициллина были проведены в хирургической клинике И.Г. Руфанова (эвакогоспиталь № 5004). Для лечения были отобраны 25 «безнадежных» раненых солдат с тяжелой формой сепсиса. Все они поправились.

В 1943 г. началось производство советского пенициллина на заводе № 13. Пенициллин подвергали лиофильной сушке и рассы­ пали во флаконы. В таком виде антибиотик поступал во фронто­ вые госпитали. Спустя год состоялось сравнительное испытание советского и английского препаратов. В Москву с африканского театра военных действий приезжал Г. Флори. Он признал, что от­ крытый в СССР штамм Penicillium оригинален и более активен.

Следующим после открытия пенициллина выдающимся дости­ жением медицины XX в. стало создание стрептомицина - антибио­ тика, действующего губительно на грамотрицательную микрофло­ ру, включая возбудителей туберкулеза, чумы и туляремии. Автор стрептомицина - лауреат Нобелевской премии 1952 г. американс-

1 Всесоюзный институт экспериментальной медицины.

Введение

кий микробиолог и агроном Зельман Ваксман (1888-1973; до 22 лет ои жил и учился в Одессе и Киеве). Изучая взаимоотношения внутри почвенных биоценозов, 3. Ваксман выявил, что многокле­ точные бактерии - актиномицеты являются антагонистами пато­ генных микроорганизмов. В 1942 г. в лаборатории микробиологии селекционной станции штата Нью-Джерси, руководимой 3. Ваксманом, был получен активный антибиотик стрептотрицин, но он не вошел в клиническую практику из-за выраженной нефротоксичности. В августе 1943 г. 3. Ваксман выделил стрептомицин. Его продуцент - штамм почвенного стрептомицета ученый описал 28 лет тому назад, когда был студентом-дипломником. Техноло­ гия промышленного производства стрептомицина была разработа­

на в течение всего 2 лет. 3. Ваксман писал: «Стрептомицин в ре- ' кордно короткое время совершил путешествие из моей лаборато­ рии к миллионам людей в разных странах мира». Он был также создателем других антибиотиков - неомицина, дактиномицина, кандицина. Итоги своих научных исследований 3. Ваксман опуб­ ликовал в 1945 г. в книге «Антагонизм микробов и антибиотичес­ кие вещества».

В системе человек - микроорганизм количество человеческих клеток составляет 1013, микробных - 10н-1015. По воздействию на человека выделяют несколько групп микроорганизмов:

•высокопатогенные микроорганизмы (облигатные патогены), способные размножаться в органах и тканях человека и законо­ мерно вызывать инфекционные болезни;

•микроорганизмы, адаптированные к существованию в несте­ рильных частях организма человека, которые связаны с окружаю­ щей средой (кожный покров, желудочно-кишечный тракт, верх­ ние отделы дыхательных путей), при этом нормальная микрофло­ ра может быть абсолютно непатогенной (бифидо-, лактобактерии) или условно-патогенной (кишечная и гемофильная палочки, клебсиелла пневмонии);

•свободноживущие микроорганизмы, редко попадающие на эпителиальные поверхности и во внутреннюю среду человека, но при дефектах систем противоинфекционного иммунитета вызыва­ ющие инфекционные заболевания (синегнойная палочка, ацинетобактер);

•микроорганизмы, не имеющие значения в инфекционной па­ тологии (микрофлора воздуха, воды и почвы).

Введение

стол, трапеза) называют микроорганизмы, которые сохраняются в организме человека, не вызывая инфекционных заболеваний, но активируют системы специфической и неспецифической резистентнос­ ти.

Различают внебольничные инфекции и госпитальные, внутрибольничные, или нозокомиальные инфекции (лат. nosocomium - больница, от греч. nosokomeo - ухаживать за больным), связанные с медицинскими вмешательствами. У 85% больных, госпитализи­ рованных в отделения реанимации и интенсивной терапии, возни­ кает колонизация патогенными микроорганизмами, у 45% через 48 ч после поступления в стационар появляются клинические сим­ птомы инфекций. Как правило, госпитальные инфекции протека­ ют тяжело, без инкубационного и продромального периодов.

При внебольничных инфекциях этиологию и чувствительность возбудителей можно предвидеть в зависимости от региональных особенностей. Возбудителями госпитальных инфекций являются микроорганизмы, циркулирующие в данном лечебном учреждении

иобладающие высокой резистентностью к обычно применяемым противомикробным средствам. В отделениях интенсивной терапии

иреанимации инфекции чаще вызывают резистентные к химиотерппии стафилококки и синегнойная палочка, в отделениях неоийтплыюй реанимации, термической травмы и трансплантации - энтеробактерии. Благодаря способности длительно существовать во влажной среде синегнойная палочка контаминирует растворы, оборудование и поверхности, в течение 2-3 дней колонизует сли­ зистые оболочки и кожные покровы пациентов.

Для решения вопроса о необходимости химиотерапии учитыва­ ют клинические (температура тела выше 39°, озноб, интоксика­ ция, лимфаденопатия, спленомегалия, боль в мышцах и суставах) и лабораторные (увеличение числа лейкоцитов, количества С-ре- активного белка, скорости оседания эритроцитов) критерии. У но­ ворожденных детей низкая продукция СОЛЬ-нейтрофилов пред­ ставляет собой фактор неблагоприятного прогноза при сепсисе, высокое содержание в крови интерлейкина-8 и С-реактивного бел­ ка подтверждает присоединение госпитальной бактериальной ин­ фекции. Все эти показатели свидетельствуют в пользу проведения химиотерапии. Напротив, лихорадящие больные не всегда нужда­ ются в ней. Температура тела 37-38° только у 20% пациентов име-

Введение

ет бактериальную этиологию, температура 38-39° - у 40-50%, боль­ ше 39° - у 80-90%.

Давно вошедшая в практику во многих центрах селективная деконтаминация (лат. de - приставка, обозначающая прекращение, contaminatio - загрязнение) желудочно-кишечного тракта у паци­ ентов отделений интенсивной терапии не только не улучшает ре­

штаммов. Спорным остается вопрос о необходимости эрадикации Helicobacter pylori при язвенной болезни. Людям, страдающим от угревой сыпи, не стоит длительно принимать тетрациклины и макролиды, а лучше воспользоваться альтернативными методами ле­ чения без включения антибиотиков. В 5-35% случаев терапевты и

в15-70% случаев хирурги назначают антибиотики необоснованно.

Ксожалению, по данным проведенного в России многоцентро­ вого исследования, в 33,2% случаев больные принимают противомикробные средства без консультации с врачом. Респонденты чаще всего называли ко-тримоксазол (21,7%), ампициллин (17,4%), левомицетин (16,7%), ципрофлоксацин (8%), эритромицин (6,4%)

итетрациклин (5,4%).

Таким образом, аксиомы применения противомикробных средств следующие:

•показанием к химиотерапии является документированная ге нерализованная или локализованная инфекция, а не лихорадка;

•противомикробные средства не следует назначать в качестве диагностических и жаропонижающих;

•вирусные инфекции (ларингит, трахеит, острый бронхит) и лихорадка неясной этиологии не требуют противомикробной тера­ пии;

•на фоне химиотерапии не следует назначать нистатин для профилактики кандидамикоза.

Сложность проблемы противомикробной терапии пациентов с тяжелой инфекцией состоит в том, что она начинается, когда воз­ будитель неизвестен или не установлена его чувствительность к препаратам. В этой ситуации проводят стартовое эмпирическое лечение, используя высокие дозы антибиотиков или синтетичес­

стационаре (табл. 1-4). Так, эмпирическая терапия ванкомицином

Введение

15

Таблица 2

Эм п и р и ч е с к ая терапия инфекционных заболеваний кожи

имягких тканей

при подозрении на инфекцию, вызванную золотистым стафилокок­ ком, может быть рациональной в некоторых странах, госпиталях и даже палатах, но абсолютно неприемлема там, где метициллинрезистентные штаммы стафилококка отсутствуют. Эмпирическая химиотерапия оказывается адекватной у 70-90% больных.

Больным реанимационных отделений проводят деэскалационную терапию - эмпирически применяют химиотерапевтические средства, чтобы избежать гибели от инфекционных осложнений.

Эффективность химиотерапии возрастает до 95-98% при нали­ чии в клинических микробиологических лабораториях современ­ ного оборудования для выделения и идентификации возбудителей и определения их чувствительности к химиотерапевтическим препаратам, а также аппаратуры для проведения лекарственного мониторинга. Для этиологической расшифровки инфекций, выз­ ванных хламидиями, микоплазмами и легионеллами, необходимы некультуральные методы. Определяют антигены этих возбудите­ лей и специфические антитела к ним.

Традиционная стратегия врачей - смена эмпирически выбран­ ного химиатерапевтического прецарата на средство с брдее у з к и м спектром действия. Многие микроорганизмы еще сохраняют чув-

Введение

ствительность к старым препаратам с узким противомикробным спектром (сифилис и инфекции , вызванные гемолитическим стрептококком группы А, по-прежнему можно лечить бензилпенициллином). В 10-16% случаев использование средств с широ­ ким спектром расценивают как неоправданное после получения данных о чувствительности возбудителей.

При выборе химиотерапевтических средств учитывают их фармакокинетику. Транспорт препаратов в зоны инфекционного пора­ жения происходит пассивной диффузией по градиенту концентра­ ции свободных молекул. Высокая связь с белками крови, снижая накопление химиотерапевтических средств в очаге инфекции, зна­ чительно ослабляет лечебное действие. Особенно сложно лечить инфекции центральной нервной системы. Для этого необходимо, чтобы препараты преодолевали гематоэнцефалический барьер. При менингите его проницаемость значительно возрастает. Важно по­ мнить, что микроорганизмы могут персистировать в мозговой тка­ ни, поэтому химиотерапию продолжают до тех пор, пока спинно­ мозговая жидкость не станет стерильной.

Гной, состоящий из фагоцитов, некротизированных клеток, фибрина и других белков, интенсивно связывает аминогликозиды

и гликопептиды. Гемоглобин в инфицированных гематомах инактивирует пенициллины и тетрациклины. В кислой среде мочи, абсцессов, плевральной полости при плеврите утрачивается проти­ вомикробное действие аминогликозидов, эритромицина и линкосамидов, но усиливается эффект хлортетрациклина, фурацилина и гексаметилентетрамина. Проникновение химиотерапевтических средств в полость абсцесса затруднено из-за плохого кровоснабже­ ния. Для успешного лечения абсцесс требуется дренировать.

Большинство противомикробных средств выводится почками, поэтому для препаратов с узким химиотерапевтическим диапазо­ ном, например гликопептидов, аминогликозидов, флуцитозина, у пациентов с нарушенной функцией почек обязательной является коррекция режима дозирования. При заболеваниях печени потре­ буется снижение доз препаратов, имеющих метаболический кли­ ренс (эритромицин, левомицетин, клиндамицин, рифампицин, изониазид, метронидазол). На фоне инфекций желчевыводящих пу­ тей индивидуально дозируют ампициллин, так как ухудшается его экскреция в желчь.

Дозы химиотерапевтических средств подбирают таким образом, чтобы их концентрация в очагах инфекционного воспаления пре­ вышала минимальную подавляющую концентрацию (МПК)2 для предполагаемого возбудителя. У пациентов с иммунодефицитными состояниями или труднодоступной локализацией инфекцион­ ного поражения (менингит, остеомиелит, абсцесс) дозы значитель­ но повышают. Химиотерапевтические средства воздействуют на микроорганизмы также в субингибирующих концентрациях. При этом активируется фагоцитоз и тормозится продукция факторов вирулентности (адгезины, факторы инвазии, токсины).

Противомикробный эффект зависит не только от дозы, но и от продолжительности контакта препаратов с микроорганизмами. Для средств с дозозависимым эффектом, таких как аминогликозиды, азитромицин, фторхинолоны, метронидазол, предиктором эффек­ тивности служит соотношение площади под фармакокинетической кривой к МПК (от 25 при инфекциях, вызванных пневмококком,

2 Минимальная подавляющая концентрация - наименьшая концентрация химиотерапевтического средства, которая при исследовании in vitro вызывает гибель 50-90% исследованных штаммов в течение определенного периода времени ( М П К М , МПКВД).

Введение

до 100-125 при этиологической роли грамотрицательной микро­ флоры). Аминогликозиды назначают всем больным в высокой пер­ воначальной дозе (6-7 мг/кг) с последующей коррекцией на осно­ вании индивидуального фармакокинетического мониторинга.

У р-лактамов, гликопептидов, макролидов (кроме азитромицина) и линкосамидов противомикробный эффект не зависит от дозы, поэтому предиктором их эффективности является время превыше­ ния МПК. Оно должно составлять 50-60% от интервала дозирова­ ния при наличии постантибиотического эффекта и 80-90% при его отсутствии.

Примеры рационального и нерационального дозирования хи­ миотерапевтических средств приведены в табл. 5.

Оптимальная частота приема химиотерапевтических средств зависит от периода полуэлиминации и механизма действия. Ами­ ногликозиды рационально назначать 1 раз в сутки, (3-лактамные антибиотики - вводить через определенные интервалы, учитывая зависимость бактерицидного эффекта от времени суток. Антибио­ тики могут оказывать на микроорганизмы персистирующее дей­ ствие. Наиболее известен постантибиотический эффект - время задержки размножения микроорганизмов после применения анти­ биотика в ингибирующих и субингибирующих концентрациях.

Химиотерапевтические средства на этапе эмпирического при­ менения вводят парентерально или назначают внутрь в зависимо­ сти от биодоступности, тяжести течения инфекции, состояния пи­ щеварительного тракта. Большое значение имеют традиции. В Великобритании 60% стационарных больных получают антибио­ тики внутрь, в Италии 80% пациентам антибиотики вводят парен­ терально, чаще всего в мышцы.

Введение

У клинически стабильных пациентов все шире применяется сту­ пенчатая терапия (step-down therapy) - переход с парентерального введения химиотерапевтических средств на прием внутрь после дос­ тижения клинического улучшения (обычно - через 48-72 ч). Основ­ ной критерий проведения ступенчатой терапии - создание при при­ еме препарата внутрь высокой концентрации в крови и очагах инфекционного поражения. Лекарственные средства для ступен­ чатой химиотерапии должны иметь достаточно длительный пери­ од полуэлиминации, чтобы обеспечить возможность приема 1-2 раза в сутки (табл. 6). Переход на прием химиотерапевтических средств

Таблица 6

Химиотерапевтические средства для ступенчатой терапии

внутрь не следует откладывать до того момента, когда вообще ис­ чезнет необходимость в лечении.

Длительность химиотерапии зависит от этиологии и локализа­ ции инфекции, присоединения осложнений, фармакодинамики и фармакокинетики препарата, времени развития его лечебного эф­ фекта. Обычно она колеблется от 5 до 10 дней, хотя до сих пор отсутствуют клинические доказательства того, какие сроки при­ менения противомикробных средств являются оптимальными. Осо­ бенно сложно решать вопросы о минимальном сроке лечения и возможности его прекращения после нормализации специфичес­ ких показателей инфекционного процесса (табл. 7). Не являются причинами для продолжения химиотерапии субфебрильная темпе­ ратура, слабость, потливость, сухой кашель, увеличенная СОЭ.

Введение

Таблица 7

Длительность химиотерапии инфекционных заболеваний

Успех химиотерапии зависит от состояния противоинфекционного гуморального и клеточного иммунитета. При изменениях кон­ центрации и качественного состава иммуноглобулинов, количества и функционального состояния Т- и В-лимфоцитов, активности фагоцитоза даже бактерицидные препараты могут оказаться неэф­ фективными . Напротив, в условиях хорошо функционирующих систем иммунитета исцеление обеспечивают бактериостатические средства. Серьезные проблемы возникают при бактериальном эн­ докардите, когда снижается количество фагоцитов в сердце; ме­ нингите у пациентов с угнетенным фагоцитозом вследствие дефи­ цита опсонинов; генерализованных инфекциях на фоне нейтропении. Исключительно сложно лечить оппортунистические инфек­ ции у больных СПИДом. Они или не чувствительны к химиотерапевтическим средствам, или быстро рецидивируют после заверше­ ния лечения.

На соотношение «эффективность-токсичность» химиотерапев­ тических средств существенное влияние оказывают индивидуаль­ ные особенности больного. У новорожденных детей, особенно не­ доношенных, недостаточно развиты биотрансформация ксенобио­ тиков в печени и их почечная экскреция. Замедление метаболиз­ ма левомицетина может вызывать у новорожденных детей тяже­ лое осложнение - «серый» синдром. Сульфаниламиды, вытесняя билирубин из связи с альбуминами крови, создают опасность ядер­ ной желтухи. Тетрациклины у детей моложе 8 лет нарушают рост