Антибиотики — Венгеровский

АНТИБИОТИКИ

А М Ф О Т Е Р И Ц ИН В выделен в 1956 г. Gold из культуральной среды анаэробного актиномицета Streptomyces nodosus. Штамм актиномицета, продуцирующий амфотерицин, был обнаружен в долине реки Ориноко в Венесуэле. До сих пор амфотерицин В ос­ тается «золотым стандартом» противогрибковой терапии, так как обладает мощным фунгицидным эффектом (лат. fungus - гриб, caedo - убивать) с медленным развитием резистентности грибов.

Амфотерицин В является одним из 200 антибиотиков-полиеновых мак­ ролидов (полиен - вещество с большим количеством ненасыщенных двой­ ных связей). Антибиотики этой группы содержат 4-7 конъюгированных двойных связей и внутренний циклический эфир, плохо растворимы в воде и спирте, гигроскопичны, разрушаются на свету и при нагревании. Амфотерицин В - гептаеновый макролид с семью конъюгированными двой­ ными связями, которые находятся в транс-положении друг к другу. К макроциклическому кольцу присоединен гликозидной связью микозамин (3-амино-3,6-дидезоксиманноза). Амфотерные свойства антибиотику при­ дают карбоксильные группы в макроциклическом кольце и аминогруппа микозамина. Рентгенокристаллографический анализ позволил установить, что ригидная молекула амфотерицина В имеет форму стержня. Гидро­ фильные гидроксилы макроциклического кольца расположены напротив полненовых связей.

Амфотерицин В не растворяется в воде. Для вливания в вену приме­ няют несколько его препаратов:

•ФУНГИЗОН - лиофилизированный порошок, содержащий 50 мг ам­ фотерицина В, 41 мг дезоксихолата и небольшое количество фосфатного буфера, при смешивании порошка с водой появляются коллоидные части­ цы диаметром меньше 0,4 мкм.

•АМБИСОМ - амфотерицин В в форме липосом диаметром 80 нм.

•АМФОЦИЛ - порошок, состоящий из примерно эквимолярных ко­ личеств амфотерицина В и сульфата холестерина, при добавлении воды образует коллоидный раствор с частицами дисковидной формы, шириной 115 нм и толщиной 4 нм.

•Комплекс амфотерицина В (35 моль%) с липидами - его коллоидные частицы имеют вид лент длиной от 1,6 до 11 мкм.

Амфотерицин В в форме липосом, в комплексе с холестерином и ли­ пидами, даже в дозе 7,5 мг/кг оказывает лишь слабое нефротоксическое

инейротоксическое действие, редко нарушает функции печени, не вызы­ вает озноб и гипокалиемию.

Амфотерицин В in vitro в концентрации 0,1-0,8 мкг/мл оказы­ вает фунгицидное влияние на грибы Candida albicans, С. glabrata,

Aspergillus, Penicillium marneffei. К антибиотику резистентны не­ которые штаммы Candida lusitaniae. Амфотерицин В подавляет простейших Leishmania braziliensis и Naegleria fowleri. Не облада­ ет антибактериальной активностью.

Механизм противогрибкового действия обусловлен гидрофобным связыванием амфотерицина В со стероидами клеточных мембран. Препарат обладает высоким аффинитетом к эргостеролу грибов, слабее взаимодействует с холестерином бактерий и клеток млеко­ питающих (эргостерол отличается жесткой конформацией моле­ кулы за счет двойной связи при С22). При реакции амфотерицина В с эргостеролом в мембране грибов формируются полярные поры для выхода воды, ионов, макромолекул. В результате такого детергентного эффекта грибы погибают. Резистентность к амфотерицину В возникает редко. Ее причина - селекция мутированных штаммов, в мембране которых эргостерол частично заменен на его предшественники. У резистентных штаммов снижена проницае­ мость мембраны для амфотерицина В.

Амфотерицин В не всасывается из кишечника. При повторном внут­ ривенном вливании взрослым больным в дозе 0,5 мг/кг антибиотик со­ здает концентрацию в крови 1-1,5 мкг/мл. Спустя 24 ч концентрация снижается до 0,5-1 мкг/мл. Амфотерицин В, освобождаясь из комплекса с дезоксихолатом, связывается с белками крови (90% молекул), преиму­ щественно с липопротеинами низкой плотности. Максимальное количе­ ство амфотерицина В определяется в печени и селезенке, менее выражено накопление препарата в легких и почках. Концентрация в плевральном, перитонеальном экссудатах и синовиальной жидкости достигает 1/3 от концентрации в крови. Амфотерицин В плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, в среды глаза, амниотическую жидкость.

Амфотерицин В подвергается метаболизму в печени. Продукты его инактивации выводятся с мочой и желчью. Элиминация не изменяется при почечной недостаточности и гемодиализе. Период полуэлиминации амфотерицина В удлинен до 15 дней из-за прочной связи антибиотика с белками тканей.

Амфотерицин В применяют при системных микозах - кандидамикозе, аспергиллезе, внекожном споротрихозе, криптококкозе, фузариозе, альтернариозе, поражении Penicillium marneffei. На фоне иммунодефицитных состояний, осложненных прогрессирую-

щим течением бластомикоза, гистоплазмоза, кокцидиоидомикоза, паракокцидиомикоза, а также при грибковом поражении централь­ ной нервной системы амфотерицин В оказывает более выражен­ ный лечебный эффект, чем синтетические производные имидазола и триазола.

Обычно амфотерицин В вливают в вену в дозе 0,5-0,6 мг/кг в течение 4 ч. Растворителем служит 5% раствор глюкозы. При эзофагите, вызванном грибами Candida, достаточно дозы 0,15-2 мг/кг. Аспергиллез возможно излечить, используя дозы 1-1,2 мг/кг. Ин­ тервал между инфузиями короткий, не превышает одного часа. Курс терапии - 6-12 нед. Для профилактики редидива криптококкоза и гистоплазмоза у больных СПИДом достаточно одной инъек­ ции амфотерицина В в неделю.

При кокцидиоидомикозе твердой мозговой оболочки амфотери­ цин В вводят 3 раза в неделю непосредственно в ликвор. Исполь­ зуют люмбарную пункцию, инъекции в большую цистерну и боко­ вые желудочки мозга. Начальные дозы - 0,05-0,1 мг. По мере раз­ вития толерантности грибов дозу увеличивают до 0,5 мг. Длитель­ ность лечения - 10 нед. У 10% больных возникают лихорадка и головная боль. Эти нежелательные эффекты устраняют введением в спинномозговой канал 10-15 мг гидрокортизона гемисукцината.

Допустимы инъекции амфотерицина В в суставы и брюшную полость, хотя они сопровождаются сильной болью. Пациентам, страдающим грибковым эндофтальмитом, антибиотик назначают в глазных каплях (1 мг/мл каждые 30 мин). Необходимо учитывать большую опасность повреждения сетчатки.

При кандидамикозе кожи и слизистых оболочек рационально местное применение амфотерицина В. Для лечения цистита оро­ шают мочевой пузырь раствором, содержащим 50 мкг антибиоти­ ка в 1 мл. При кандидамикозе кишечника препарат принимают внутрь в таблетках.

Острая реакция на вливание амфотерицина В в вену проявляет­ ся лихорадкой и ознобом. Температура тела повышается вслед­ ствие освобождения интерлейкина-1 и фактора некроза опухоли-а из моноцитов и макрофагов. Реже возникают одышка, бронхоспазм, умеренная артериальная гипотензия и анафилактическая реакция. Нарушения проходят в течение 30-45 мин после оконча­ ния инфузии. Побочные эффекты особенно выражены при заболе­ ваниях сердечно-сосудистой системы и легких. Таким больным

перед введением амфотерицина В рекомендуют принимать внутрь парацетамол и вливают в вену гидрокортизона гемисукцинат в дозе 0,7 мг/кг.

У 80% пациентов, получающих инъекции амфотерицина В, наблюдается обратимая азотемия. При введении препарата боль­ ным с почечной недостаточностью или назначении в дозах, превы­ шающих 3-4 г, серьезно ухудшается реабсорбция ионов в почеч­ ных канальцах. Развиваются ацидоз, гипокалиемия и гипомагниемия. 1/3 больных нуждается в приеме препаратов калия. Нефротоксичность амфотерицина В уменьшается при введении в вену 1 л фи­ зиологического раствора натрия хлорида 1 раз в сутки.

Амфотерицин В может вызывать гипохромную анемию из-за торможения секреции эритропоэтина в почках. В тяжелых случа­ ях, когда гематокрит снижается до 27%, применяют препараты эритропоэтина.

Типичные побочные эффекты при длительном применении ам­ фотерицина В - флебит в месте инъекции, головная боль, тошнота, рвота. Менее характерны энцефалопатия, тромбоцитопения и лей­ копения.

Амфотерицин В противопоказан при гиперчувствительности, тяжелых нарушениях функций печени и почек, заболеваниях кро­ ветворной системы, сахарном диабете. При беременности его на­ значают только по жизненным показаниям.

НИСТАТИН (МИКОСТАТИН, НИЛСТАТ) был открыт в Лабо­ ратории здоровья Нью-Йорка. Этот тетраеновый макролидный ан­ тибиотик продуцируется Streptomyces noursei. По химической структуре и механизму противогрибкового действия нистатин бли­ зок амфотерицину В, но отличается от последнего высокой ток­ сичностью и применяется только местно. Нистатин не всасывается из желудочно-кишечного тракта, влагалища, с поверхности кожи. Быстро разрушается при контакте с водой.

Нистатин применяют для лечения кандидамикоза кожи и сли­ зистых оболочек полости рта, желудочно-кишечного тракта и по­ ловых органов. Препарат назначают внутрь в суспензии и таблет­ ках, наносят на кожу в формах присыпки, мази или крема, ис­ пользуют вагинальные суппозитории и таблетки.

Суспензию нистатина (100 000 ЕД/l мл) принимают 4 раза в сутки: дети до 1 года - 1 мл, дети от 1 до 3 лет - 2,5 мл, дети старше 3 лет - 2,5-5 мл, взрослые - 5 мл. Курс лечения - 10-14

дней, возможно его повторение спустя 2-3 нед. Таблетки нистати­ на (500 ООО ЕД) назначают 3-4 раза в сутки для профилактики кандидамикоза кишечника у пациентов с лейкопенией. Присып­ ку, мазь и крем с нистатином (100 ООО ЕД/l г) применяют 2-3 раза в сутки, вагинальные суппозитории и таблетки (100 000-500 000 ЕД) - 1 раз в сутки на протяжении 2 нед. Допустима комбинация нистати­ на с кортикостероидами и антибактериальными препаратами.

Нистатин обладает очень горьким вкусом, поэтому может вы­ зывать тошноту и рвоту. Известны случаи аллергических реакций на нистатин (кожный зуд, сыпь на коже, лихорадка, озноб). Анти­ биотик противопоказан при гиперчувствительности. Его не при­ нимают внутрь при заболеваниях печени, панкреатите, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, беременности.

phyton, Epidermophyton, Microsporum). Препарат аналогично амфотерицину В связывается с эргостеролом и нарушает проницае­ мость цитоплазматической мембраны грибов; не всасывается с по­ верхности кожи и слизистых оболочек. Показания к применению натамицина - кандидамикоз кожи, ногтей, опрелости у детей, гриб­ ковое поражение слухового прохода (2% крем), кандидамикоз ки­ шечника (таблетки по 100 мг 4 раза в сутки), вагинит, вульвовагинит (вагинальные суппозитории по 100 мг на ночь). Лечебное действие натамицина в достаточной степени выражено при остром псевдомембранозном и атрофическом кандидамикозе кишечника на фоне истощения и иммунодефицитных состояний. При приеме внутрь натамицин может вызывать тошноту и рвоту, при нанесе­ нии на кожу - легкое раздражение.

Г Р И З Е О Ф У Л Ь В И Н , п р о д у ц и р у е м ы й п л е с н е в ы м грибом Penicillium griseofulvum, состоит из бензольного, фуранового и циклогексенового колец. Он представляет собой порошок со спе­ цифическим грибковым запахом, нерастворим в воде. Впервые был выделен в 1939 г., применяется в дерматологии с 1957 г.

Гризеофульвин оказывает фунгистатическое действие на раз­

бочек. В результате такого эффекта нарушается митотическое де­ ление грибов, их клетки становятся многоядерными. Аналогич­ ный механизм действия характерен для колхицина, винбластина, винкристина, противогельминтных средств (албендазол, мебендазол, тиабендазол), но места связывания с микротрубочками этих препаратов отличаются от мест связывания гризеофульвина.

После приема внутрь гризеофульвина в дозе 0,5 г максималь­ ная концентрация в крови (1 мкг/мл) создается через 4 ч. Биодо­ ступность возрастает в присутствии жирной пищи, снижается под влиянием фенобарбитала. Всасывание можно увеличить вдвое, применяя порошки, состоящие из микрочастиц и ультрамикроча­ стиц (ПУЛЬВИЦИН P/G, ГРИЗАКТИН, ГРИФУЛЬВИН V). Гризе­ офульвин связывается с кератином клеток кожи, что придает им резистентность к грибковой инвазии. Отмирающие клетки заме­ няются здоровыми, вырастают непораженные волосы и ногти. В роговом слое кожи терапевтическая концентрация гризеофульви­ на сохраняется в течение 4-8 ч, так как антибиотик удаляется с потом. В печени образуется неактивный 6-метилгризеофульвин. 50% дозы в виде метаболитов выводится почками. Период полу­ элиминации - 20 ч.

Гризеофульфин применяют при грибковых поражениях кожи, ногтей и волос. Препарат успешно излечивает фавус, трихофитию и микроспорию волосистой части головы и гладкой кожи, эпидер­ мофитию гладкой кожи, онихомикозы.

Суточные дозы гризеофульвина составляют для детей 10-15 мг/кг, для взрослых - 0,5-1 г. При тяжелом течении микозов (Trichophyton rubrum, Т. mentagrophytes) можно на короткий срок назначить 1,5-2 г. Интервал между приемами - 6 ч. Лечение продолжают после исчезновения грибов в течение от 1 мес (волосистая часть головы) до 6-9 мес (ногти на руках) и 1 года (ногти на ногах).

Гризеофульвин редко вызывает тяжелые побочные реакции. Иногда при его приеме появляются:

•головная боль (у 15% больных) и другие симптомы нейротоксичности - периферический неврит, летаргия, нарушение восприя­ тия вкуса, утомляемость, головокружение, неясное видение, спу­ танность сознания, усиление алкогольного опьянения;

•нарушения со стороны пищеварительного тракта - тошнота, рвота, изжога, диарея, метеоризм, сухость во рту, ангулярный сто­ матит, гепатотоксические осложнения;

• гематологические нарушения - лейкопения, моноцитоз, уве­ личение количества базофилов (необходимы анализы крови 1 раз

внеделю);

•альбуминурия и цилиндрурия без развития почечной недоста­ точности;

•поражения кожи - крапивиица, фотосенсибилизация, крас­ ный плоский лишай, мультиформная эритема;

•эстрогеноподобные эффекты у детей;

•избыточное выделение протопорфирина с калом. Гризеофульвин как сильный индуктор ферментов метаболизма

ксенобиотиков ускоряет окисление антикоагулянта варфарина и некоторых противозачаточных средств. Препарат противопоказан при гиперчувствительности, порфириновой болезни, гепатоцеллюлярной недостаточности, злокачественных новообразованиях, лей­ копении, болезнях крови, во время беременности. На период лече­ ния прекращают грудное вскармливание, не занимаются деятель­ ностью, требующей повышенного внимания и хорошей координа­ ции движений.

ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОЛА И ТРИАЗОЛА

Противогрибковые азолы включают 2 класса соединений - про­ изводные имидазола и триазола. Триазолы, применяемые для резорбтивного действия, оказывают длительный эффект из-за мед­ ленного метаболизма, в меньшей степени, чем имидазолы, нару­ шают синтез стероидов в клетках человека. Новые препараты груп­ пы азолов имеют структуру триазола.

Спектр противогрибковой активности азолов включает Candida

immitis и трихофиты, вызывающие стригущий лишай. Слабее дей­ ствие на виды Aspergillus, устойчивы Candida krusei, бактерии и простейшие (за исключением Leishmania major).

Производные имидазола и триазола в терапевтических концен­ трациях ингибируют микросомальный, зависимый от цитохрома Р-450 фермент - 14-а-деметилазу. Это нарушает синтез эргостерола в мембране грибов и сопровождается накоплением его предше­ ственников - 14-а-метилстеролов. Последние, вызывая разрывы в слое плотно уцакованных ацильных цепей фосфолипидов, нару­ шают функции мембраносвязанных ферментов - АТФ-азы, фермен­

тов электрон-транспортной системы митохондрий и эндоплазматического ретикулума. Грибы перестают делиться и расти. Клотри­ мазол прямо повышает проницаемость мембраны грибов.

Штаммы Candida albicans и С. glabrata, резистентные к азолам, выделены из мочи, слизи ротовой полости и глотки больных СПИДом. Механизмы резистентности - нарушение транспорта азо­ лов в клетки грибов, снижение синтеза и изменение активности 14-а-деметилазы, мутация генов, кодирующих образование С56- десатуразы. Резистентность носит перекрестный характер ко всем производным азола.

Производное имидазола КЕТОКОНАЗОЛ (МИКОЗОРАЛ, НИЗОРАЛ, ОРОНАЗОЛ) почти полностью всасывается при приеме внутрь. Для всасывания необходима кислая реакция желудочного сока, поэтому биодоступность кетоконазола снижается при его со­ вместном приеме с антацидными средствами и блокаторами Я2- рецепторов гистамина. Пища не изменяет всасывание. В крови 84% молекул кетоконазола связано с альбуминами, 15% молекул транс­ портируется эритроцитами. Препарат накапливается в клетках, содержащих кератин, создает высокую концентрацию в секрете влагалища. Концентрация кетоконазола в центральной нервной системе при грибковом менингите составляет только 1% от уров­ ня в крови.

Кетоконазол интенсивно окисляется в печени цитохромом Р-450, метаболиты выводятся с калом. В моче определяется небольшое количество активного препарата. Биотрансформация не нарушает­ ся при нетяжелых заболеваниях печени, азотемии, гемодиализе и перитонеальном диализе. Период полуэлиминации - 7-8 ч при при­ еме в дозе 800 мг. Повышение дозы приводит к удлинению перио­ да полуэлиминации.

Индукторы метаболизма - днфенин и рифампицин, ускоряя окис­ ление кетоконазола, уменьшают его концентрацию в крови на 50%. Кетоконазол повышает концентрацию циклоспорина, так как оба средства инактивируются изоферментом цитохрома Р-450 ЗА4; увеличивает концентрацию противогистаминных препаратов - терфенадина и астемизола, что может усиливать их нежелательные эффекты (замедление атриовентрикулярной проводимости, удли­ нение интервала Q-T, развитие угрожающей жизни аритмии - torsades de pointes). Кетоконазол увеличивает противосвертывающий эффект варфарина.

Кетоконазол принимают внутрь для лечения нетяжелых форм бластомикоза, гистоплазмоза, кокцидиоидомикоза, трихофитии (стригущий лишай), отрубевидного лишая, а также при кандидамикозе кожи, полости рта, пищевода и влагалища. Препарат ме­ нее эффективен при менингите и у пациентов с иммунодефицитными состояниями. Местно используют крем и вагинальные суп­ позитории.

Дозы кетоконазола для взрослых - 400 мг, для детей - 3,3-6,6 мг/кг 1 раз в сутки. Длительность терапии составляет 5 дней при вульвовагините, вызванном Candida, 2 нед при эзофагите, 6-12 мес при глубоких микозах.

Типичные побочные эффекты кетоконазола - анорексия, тош­ нота, рвота. Они возникают у 20% больных, уменьшаются при назначении препарата во время еды, перед сном, делении суточ­ ной дозы на несколько приемов. У 4% больных появляется кож­ ная сыпь, 2% страдают от кожного зуда.

Кетоконазол ингибирует биосинтез стероидов в клетках чело­ века по тому же механизму, что и в клетках грибов. Это может сопровождаться гормональными нарушениями. У 10% женщин наблюдаются нерегулярные менструации, у мужчин развиваются гинекомастия, олигоспермия, снижаются либидо и потенция. В дозах 400 мг и выше кетоконазол уменьшает в крови концентра­ цию тестостерона и эстрадиола С-27р\ ослабляет стимулированную АКТГ секрецию гидрокортизона. В суточных дозах 800-1200 мг кетоконазол применяют для лечения рака предстательной железы и синдрома Кушинга.

Кетоконазол, повышая в крови концентрацию минералокортикоидов, может вызывать задержку жидкости и артериальную гипертензию. Препарат отменяют перед хирургическими операция­ ми, не назначают в больших дозах на фоне травм и ожогов.

У 5-10% пациентов, получающих кетоконазол, обратимо возра­ стает активность аминотрансфераз в крови. Токсический гепатит возникает редко, но протекает тяжело, даже с летальным исхо­ дом. Его клиническая картина напоминает гепатит А, иногда при­ соединяется холестаз.

В экспериментах на крысах установлен тератогенный эффект кетоконазола (синдактилия).

ИТРАКОНАЗОЛ (ОРУНГАЛ) отличается от кетоконазола бо­ лее широким противогрибковым спектром и лучшей переносимос­ тью.

Терапевтическая концентрация итраконазола в крови развива­ ется только через 15 дней ежедневного приема и значительно от­ личается у разных больных. Она снижается вдвое при голодании, на фоне СПИДа, а также у пациентов, страдающих хроническим гастритом. Связь с белками крови - 90% . Препарат накапливается в легких, почках, печени, костях, селезенке, скелетных мышцах, не проникает в центральную нервную систему. В печени преобра­ зуется в активный метаболит - гидроксиитраконазол. Его концен­ трация в крови в 2 раза превышает уровень итраконазола. Период полуэлиминации итраконазола после достижения уравновешенно­ го состояния - 30 ч.

Содержание итраконазола в крови значительно уменьшают ин­ дукторы метаболизма ксенобиотиков - рифампицин, дифенин, карбамазепин и препараты, тормозящие секрецию желудочного сока, - блокаторы Я^-рецепторов гистамина и протонной помпы. Итраконазол увеличивает концентрацию дигоксина, дифенина, циклос­ порина и других средств, которые окисляются изоферментом ЗА4 цитохрома Р-450. Подобно кетоконазолу повышает концентрацию в крови терфенадина и астемизола.

Показания к применению итраконазола - микозы кожи, ног­ тей, полости рта, глаз, вызванные дерматофитами, дрожжевыми и плесневыми грибками; системные тропические микозы, кандида­ микоз пищевода и влагалища.

Итраконазол предпочитают кетоконазолу для лечения гистоп­ лазмоза без поражения мозговых оболочек. При диссеминированном гистоплазмозе у больных СПИДом итраконазол назначают после того, как состояние больных стабилизировали инъекциями амфотерицина В. Хорошие результаты терапии итраконазолом получе­ ны при споротрихозе и аспергиллезе у больных иммунодепрессивными состояниями.

В связи с медленным развитием терапевтической концентра­ ции в крови в первые 3 дня итраконазол назначают в насыщаю­ щей дозе - по 200 мг 3 раза в сутки во время еды (капсулы по 100 мг), затем принимают по 200 мг 1-2 раза в сутки.

В суточной дозе 200 мг итраконазол хорошо переносится. В дозе 400 мг он вызывает тошноту и рвоту (у 10% больных), гипертриглицеридемию (у 9%), гипокалиемию (у 6%), кожную сыпь (у 2%), повышает активность аминотрансфераз (у 5%). При появлении сыпи и патологии печени препарат отменяют, в остальных случа-

ях достаточно снижения его дозы. В дозе 600 мг итраконазол мо­ жет вызывать недостаточность надпочечников, отек век, артери­ альную гипертензию и рабдомиолиз. Дозы, превышающие 400 мг, не рекомендованы для длительного применения.

Фторированный бистриазол Ф Л У К О Н А З О Л (ДИФЛЮКАН, ФЛЮКОСТАТ) почти полностью всасывается из желудочно-ки­ шечного тракта независимо от кислотности желудочного сока и присутствия пищи. В крови создается одинаковая концентрация при введении препарата в вену и приеме внутрь. Флуконазол рав­ номерно распределяется в организме. Его содержание в головном мозге достигает 50-90% от уровня в крови. Связь с белками крови - 11-12%. 90% дозы выводится почками в неизмененном виде, период полуэлиминации - 25-30 ч.

Флуконазол повышает концентрацию в крови дифенина, зидовудина, рифабутина, циклоспорина, варфарина и гипогликемических средств группы сульфонилмочевины, слабее кетоконазола и итраконазола увеличивает концентрацию терфенадина, слабо из­ меняет фармакокинетику теофиллина и противозачаточных пре­ паратов.

Показания к применению флуконазола - кандидамикоз, криптококкоз и другие глубокие микозы, грибковые поражения кожи. Препарат принимают внутрь или вливают в вену. При кандидами­ козе полости рта и глотки назначают 100-200 мг в сутки. Такую же дозу применяют для профилактики кандидамикоза у пациен­ тов с высоким риском заболевания. При кандидамикозе влагали­ ща достаточно однократного приема 150 мг. У больных грибковым сепсисом и генерализованным кандидамикозом после аллогенной трансплантации костного мозга дозу флуконазола увеличивают до 400 мг. Флуконазол на оказывает лечебный эффект при генерали­ зованном кандидамикозе на фоне выраженной лейкопении.

Флуконазол в дозе 400 мг оценивают как препарат выбора для профилактики рецидива криптококкового менингита у больных СПИДом. При менингите, вызванном Coccidioides immitis, влива­ ние флуконазола в вену безопаснее введения амфотернцина В под мозговые оболочки. При других формах кокцидиоидомикоза флу­ коназол так же эффективен, как итраконазол, при гистоплазмозе, бластомикозе, споротрихозе и трихофитии флуконазол уступает по лечебному воздействию итраконазолу.

Флуконазол в дозе 200 мг может вызывать тошноту и рвоту. Больным, принимающим 800 мг препарата в сутки, требуется на­

значение противорвотных средств. В случае неукротимой рвоты флуконазол вводят в вену. При приеме препарата в течение 7 дней у 1,5-1,9% больных возникают головная боль, боль в животе, ди­ арея, кожная сыпь. Еще реже развиваются алопеция, печеночная недостаточность, синдром Стивенса - Джонсона.

Противогрибковые средства группы азола противопоказаны при острых заболеваниях печени, гиперчувствительности, во время беременности и грудного вскармливания.

ПРОИЗВОДНЫЕ АЛЛИЛАМИНА

Для резорбтивного и местного действия применяют фунгицидное средство Т Е Р Б И Н А Ф И Н (ЛАМИЗИЛ, ТЕРМИКОН, ЭКЗИФИН). Этот препарат, ингибируя сквален-2,3-эпоксидазу, наруша­ ет в мембране грибов поздний этап синтеза эргостерола - циклиза­ цию сквалена в предшественник ланостерола. Сквален обладает выраженными детергентными свойствами.

Тербинафин подавляет виды Trichophyton, Epidermophyton, Microsporum, Candida и другие грибы. Он быстро всасывается из кишечника . Биодоступность составляет только 40% из-за выра­ женной пресистемной элиминации, связь с белками крови - 99% . Проникает через гистогематические барьеры, создает высокую кон­ центрацию в волосяных фолликулах, сальных железах, подкож­ ной жировой клетчатке. На 2-й день после приема тербинафина в дозе 250 мг концентрация в коже возрастает в 10 раз, на 12-й день - в 70 раз. Тербинафин преобразуется в неактивные метаболиты, 70% дозы выводится почками. Период полуэлиминации - 200-400 ч. С поверхности кожи всасывается около 3,5% дозы.

Тербинафин применяют для лечения трихофитии, руброфитии, эпидермофитии, отрубевидного лишая, плесневого микоза, мно­ жественного онихомикоза, кандидамикоза кожи и влагалища. Препарат назначают внутрь после еды: 250 мг 1 раз в сутки или по 125 мг 2 раза, а также наносят на кожу крем утром и вечером. Длительность курса терапии - 1-2 нед, при поражении ногтей - 3- 6 мес.

При приеме тербинафина внутрь могут появляться ощущение тяжести и боль в эпигастральной области, тошнота, диарея, холестаз, кожные аллергические реакции, нарушается вкус, снижает­ ся аппетит. На месте нанесения крема иногда возникают жжение и зуд. Тербинафин противопоказан при выраженной печеночной и почечной недостаточности, заболеваниях крови и эндокринной

системы, злокачественных опухолях, патологии сосудов конечно­ стей, беременности, детям до 2 лет. На время терапии необходимо прекратить грудное вскармливание.

ФЛУЦИТОЗИН

ФЛУЦИТОЗИН (АНКОБОН) представляет собой 5-фторцитозин (пиримидиновое азотистое основание), химический аналог фторурацила и флоксуридина. Он подавляет Cryptococcus neoformans, виды Candida, воз­ будителей кожных микозов.

В клетках грибов флуцитозин превращается ферментом цитозиндезаминазой в известный антиметаболит - 5-фторурацил. Йатем фторурацил при участии фермента уридинмонофосфат(УМФ)пирофосфорилазы преоб­ разуется в 5-фторуридиловую кислоту. Последняя в форме 5-фторуридин- трифосфата включается в РНК или метаболизируется в 5-фтордезоксиу- ридиловую кислоту - ингибитор тимидилатсинтетазы, необходимой для синтеза ДНК (рис. 10.2). В клетках млекопитающих 5-фторурацил из флуцитозина не образуется, но эту реакцию катализирует фермент кишечной микрофлоры, что сопровождается появлением побочных эффектов.

Резистентность грибов к флуцитозину возникает вследствие наруше­ ния проницаемости мембраны для транспорта пиримидиновых оснований, снижения активности цитозиндезаминазы и УМФ-пирофосфорилазы. Для воздействия на резистентные штаммы необходимо повышать концентра­ цию флуцитозина с 2,5 до 360 мкг/мл.

Рис. 10.2. Механизм действия фторцитозина на патогенные грибы

Флуцитозин быстро всасывается из кишечника. Максимальная кон­ центрация в крови развивается через 1-2 ч. Объем распределения равен всей водной среде организма, связь с белками незначительная. Уровень в спинномозговой и внутриглазной жидкости - 65-90% от концентрации в крови. Около 80% дозы выводится почками в неизмененном виде. Пери­ од полуэлиминации составляет 3-6 ч, при почечной недостаточности он удлиняется до 200 ч (необходимо снижение дозы). Препарат удаляется при гемодиализе и перитонеальном диализе.

Показания к применению флуцитозина такие же, как амфотерицина В. Флуцитозин принимают внутрь в суточной дозе 100-150 мг/кг, разде­ ленной на 4-6 приемов. Резистентность грибов формируется быстро, за исключением случаев лечения хромобластомикоза. При менингите, выз­ ванном Cryptococcus neoformans и видами Candida, лечебное действие оказывает комбинация флуцитозина и амфотерицина Б (0,3 мг/кг в сут­ ки).

Флуцитозин может нарушать костномозговое кроветворение с разви­ тием лейкопении и тромбоцитопении. Менее опасные побочные эффекты - кожная сыпь, тошнота, рвота, диарея, энтероколит. У 5% пациентов в крови обратимо повышается активность печеночных ферментов. Токсич­ ность флуцитозина возрастает на фоне СПИДа и азотемии.

СИНТЕТИЧЕСКИЕ ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

Местное применение противогрибковых средств обеспечивает хорошие результаты при поверхностных микозах кожи - трихофи­ тии (стригущий лишай), эпидермофитии, микроспории, отрубевидном лишае и кандидамикозе, а также при грибковых кератите, отите и урогенитальном кандидамикозе (табл. 10.2). Менее эффек­ тивна местная терапия микозов ногтей и волосистой части головы.

Раньше для лечения дерматомикозов применяли генцианвиолет, карболфуксин, акризорцин, триацетин, аминакрин, серу и йод. В настоящее время предпочтение отдается производным имидазола, триазола, аллиламина и тиокарбамата. Эти соединения нару­ шают синтез эргостерола мембран грибов. Производные имидазола и триазола блокируют 14-а-деметилазу, вещества группы алли­ ламина нафтифин и тербинафин и производное тиокарбамата толнафтат снижают активность сквален-2,3-эпоксидазы - фермента, катализирующего циклизацию сквалена в предшественник ланостерола. 14-а-Метилстеролы и сквэлен как детергенты повреждают мембраны грибов.

га

о

Ф- Я

Яч

х х a

а

S.*

а %

а*2

гаи 3

о

Препараты накапливаются в роговом слое эпидермиса, фолли­ кулах волос, сальных железах, но плохо проникают в зоны гипер­ кератоза, поэтому необходимо удаление инфицированного керати­ на. В коже противогрибковая концентрация клотримазола сохра­ няется 48-72 ч, миконазола - 4 дня.

Эффективность местного лечения зависит не только от вида па­ тогенного гриба и механизма действия препарата, но и от вязкос­ ти, гидрофобных свойств, кислотности лекарственной формы. Луч­ шие лекарственные формы - кремы и растворы. Слабее препараты оказывают лечебное действие в формах мази, аэрозоля и присып­ ки . Противогрибковые средства наносят на кожу в течение 2-6 нед.

При урогенитальном кандидамикозе противогрибковые средства используют в виде вагинальных крема, суппозиториев и таблеток 1 раз в сутки, перед сном. Клотримазол в вагинальных таблетках по 500 мг и тиоконазол в мази применяют однократно. Другие противогрибковые средства назначают на протяжении 3-7 дней. В кровь всасывается 5-10% дозы. Препараты могут вызывать зуд влагалища и аллергические реакции.

Для терапии кандидамикоза полости рта и глотки рассасывают за щекой гель миконазола или пастилки, содержащие 10 мг клот­ римазола.

Местное применение большинства противогрибковых средств противопоказано при гиперчувствительности, в I триместре бере­ менности и при грудном вскармливании. Миконазол не назначают во П-Ш триместрах беременности, при герпетической лихорадке, детям до 12 лет.

Глава 11 ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА

В настоящее время известно около 1500 вирусов, из которых 500 вызывают заболевания человека - от местных поражений до генерализованных инфекций.

Вирусы содержат как односпиральные, так и двуспиральные молекулы ДНК или РНК, помещенные в белковый капсид или обо­ лочку из липопротеинов (антигены). В составе вирусов могут на­ ходиться ферменты, необходимые для их репродукции. Вирусы используют также ферменты клеток бактерий, растений и живот­ ных.

Примеры ДНК-содержащих вирусов - вирусы простого герпеса, ветряной оспы, натуральной оспы, гепатита, папилломы, аденови­ русы. Согласно матрице вирусной ДНК синтезируется матричная РНК под влиянием РНК-полимеразы клеток «хозяина». Матрич­ ная РНК участвует по обычному механизму в трансляции вирус­ ных белков. Только вирус натуральной оспы имеет собственную мРНК-полимеразу.

Наиболее известные РНК-содержащие вирусы - вирусы красну­ хи, бешенства, ретровирусы, пикорнавирусы (полиомиелит, менин­ гит), аренавирусы (менингит, лихорадка Ласса), арбовирусы (жел­ тая лихорадка), ортомиксовирусы (грипп), парамиксовирусы (корь, эпидемический паротит). В их репликации не принимает участие клеточная РНК-полимераза, так как вирусы содержат собствен­ ный фермент.

Лекарственные средства подавляют вирусы на различных ста­ диях репродукции. Серьезную проблему создает недостаточно вы­ сокая избирательность действия препаратов, так как вирусы ис­ пользуют метаболические системы клеток, в которых паразитиру­ ют. Механизмы действия противовирусных препаратов представ­ лены в табл. 11.1.

ПРОТИВОГЕРПЕТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Противогерпетические средства нарушают репродукцию ДНКсодержащих вирусов простого герпеса, ветряной оспы, ЭпстайнаБарр и цитомегаловирусов.

Вирусами герпеса заражено 99% населения Земли, число гос­ питализированных пациентов превышает 2,5 миллиона в год. По

Таблица 11.1

Стадии репродукции вирусов и возможные мишени действия противовирусных средств

1Миристилирование - присоединение жирной миристиловой кис­ лоты ко второму остатку глицина с N-конца для гидрофобного вза­ имодействия вирусов с липидами клеточной мембраны.

2Гликозилирование вирусных белков происходит после предвари­ тельного переноса углеводных остатков на стероидный посредник - долихилсульфат (в его образовании ключевую роль играет 3-гидро- кси-3-метилглутарил коэнзим А редуктаза).

сравнению с заболеваемостью в 1980-х годах к концу тысячелетия число больных герпесом возросло в США на 13-40%, в странах Европы - на 7-16%, в России - вдвое. Генитальный герпес - наибо­ лее распространенная инфекция, передаваемая половым путем. В 1999 г. генитальный герпес был диагностирован у 86 миллионов жителей планеты. У 20-30% больных герпесом в течение первых 2-3 лет возникает рецидив.

Вирус простого герпеса 1-го антигенного типа вызывает инфек­ цию лица, полости рта, пищевода, энцефалит; вирус простого гер­ песа 2-го типа чаще поражает кисти рук, половые органы, прямую к и ш к у , мозговые оболочки. Причиной заболевания становятся