Лекции / 2 леч фак

Уважаемые студенты лечебного факультета, разрешите представить вам вторую лекцию кафедры медицинской генетики и фундаментальной медицины ФГБОУ ВО БГМУ. Автор лекции – доцент Мустафин Рустам Наилевич.

Тема лекции: Классификация наследственных болезней. Врожденные пороки развития. Хромосомные заболевания.

Прежде чем приступить к основной части лекции, разрешите вам напомнить, что ДНК представляет собой полимерную органическую молекулу, мономерами которой являются нуклеотиды. Каждый нуклеотид состоит из моносахарида пентозы дезоксирибозы, присоединенного к его первому атому углерода азотистого основания и к пятому атому углерода остатка фосфорной кислоты. Нуклеотиды соединяются между собой при помощи 3’-5’-фосфодиэфирной связи.

ДНК всех живых организмов представлена двуцепочечной молекулы, которая может существовать в нескольких формах: А, В, С, Д, Е , Z. А-форма выявляется в более обезвоженных средах и при низком содержании ионов калия и натрия. Z-форма: зигзагообразная, с чередованием право- и левозакрученных участков, обнаруживается в условиях высокой концентрации солей, участвует в регуляции экспрессии генов и рекомбинации ДНК. В - форма молекулы ДНК имеет вид правозакрученной спирали, состоящей из 2-х закрученных вокруг воображаемой центральной оси полинуклеотидных цепей, соединенных между собой по принципам: комплементарности и антипараллельности. В-форма была открыта Уотсоном и Криком в 1953 при участии Мориса Уилкинса.

Следует вспомнить, что ДНК имеет несколько уровней компактизации: нуклеосомный, соленоидный, петлевой, доменный и хромосомный.

Необходимо отметить, что 95% всех наследственных болезней представлены многофакторными (синоним – мультифакториальные, болезни с наследственной предрасположенностью). Около 5% - моногенные заболевания. Менее 1% составляют хромосомные болезни, для большинства из которых характерна высокая летальность в раннем детском возрасте.

МОНОГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ (МБ) – это разнородная по клиническим проявлениям группа заболеваний, обусловленных генным мутациями. Выделяют аутосомно-доминантный (АД), аутосомно-рецессивный (АР), Х-сцепленный, Y-сцепленный и митохондриальный типы наследования. Типы генных мутаций, которые вызывают эти болезни: сдвиг рамки считывания (делеции, инсерции), без сдвига рамки считывания - замены: транзици и трансверсии (миссенс, нонсенс), мутации сайтов сплайсинга, мутации промоторной области гена, экспансии числа тринуклеотидных повторов. Одна и та же МБ может быть обусловлена разными мутациями одного гена.

Необходимо отметить, что более 99,9% ДНК (последовательности) одинаково у всех, но 0,1% - различающийся между людьми делает вклад в наше разнообразие. Миллионы различающихся маркеров (полиморфных локусов) в нашей ДНК обеспечивают не только индивидуальные особенности, но и предрасположенность к многофакторным болезням.

Основная часть генома человека занята НЕ генами (63 - 74%). Сам ген внутри «пустой»: 95% - некодирующая часть). Общая длина кодирующих областей – 1 – 1,5%.

Размер генома (включая бреши)	2,91 млрд. п.н.
Часть генома, состоящая из повторов	35%
Число аннотированных генов (и гипотетических)	25 000
Число экзонов	442 785
Часть генома, приходящаяся на межгенную ДНК, %	от 74.5 до 63,6
Часть генома, занимаемая генами, %	от 25,5 до 37,8
Часть генома, занимаемая экзонами, %	от 1,1 до 1,5
Ген с максимальным числом интронов (Titin)	234 экзона
Средний размер гена	27 тыс. п.н.
Максимальный размер гена (миодистрофин).	2400 тыс. п.н.

Используемая в настоящее время классификации хромосом была принята в Денвере (США) в 1960 году, в Лондоне (Великобритания) в 1963 году, в Чикаго (США) в 1966 году.

Выделяют несколько групп хромосом:

Группа А: 1– 3 пары аутосом, самые большие мета- и субметацентрики.

Группа В: 4 - 5 пары аутосом, большие субметацентрики.

Группа С: 6-12 пары аутосом+ Х-хромосома, средние субметацентрики.

Группа D: 13-15 пары аутосом, большие акроцентрики.

Группа Е: 16-18 пары аутосом, малые субметацентрики.

Группа F:19-20 пары аутосом, малые метацентрики.

Группа G: 21-22 пары аутосом + У-хромосома: малые акроцентрики.

Причиной хромосомных мутаций могут быть геномные и хромосомные мутации.

К хромосомным мутациям относятся внутрихромосомные: делеции (терминальные, срединные, потеря теломерных участков), дупликация, инверсия, транспозиции; межхросомомные: реципрокные (взаимные или сбалансированные, когда две негомологичные хромосомы обмениваются участками), нереципрокные (перенос участка с одной негомологичной хромосомы на другую) и Робертсоновские (делеция коротких плеч двух негомологичных хромосом и их центрическое слияние) трансклокации.

Для обозначении мутаций используются специфические термины: делеция – del, дупликация – dup, инверсия – inv, транслокация – t.

Геномные мутации подразделяют на две большие группы: полиплоидии (увеличение количества хромосом, кратное гаплоидному набору) и анеуплоидии (не кратное гаплоидному набору изменение числа хромосом).

Половые клетки человека характеризуются гаплоидным набором хромосом (n), соматические – диплоидным (2n).

Патологический кариотип, вызванный полиплоидией может быть триплоидным (3n), тетраплоидным (4n). У человека полиплоидия не совместима с жизнью. Однако у растений она может вызвать увеличение размеров, массы, числа семян и плодов у растений.

К хромосомным синдромам приводят ануплоидии, обусловленные увеличением количества отдельных хромосом. Единственным хромосомным синдромом, совместимым с жизнью, является моносомия по Х хромосоме. При наличии дополнительной хромосомы болезнь называют трисомией, при наличии двух дополнительных хромосом – тетрасомией. Геномные мутации, обусловленные изменением количества отдельных хромосом, обусловлены нарушением их расхождения в мейозе.

В отдельных случаях зигота может быть образована с двумя наборами материнских хромосом. В данном случае образуется тератома – эмбриональная опухоль, при которой хорошо развит эмбрион (все три эмбриональных слоя) и отсутствует плацентарная ткань. Тератома (чудовище+опухоль) – это опухоль содержащая ткань или орган организма. В тератоме могут присутствовать: волосы, мышечная ткань, костная ткань, зубы, глаза, конечности и пр.

При оплодотворении яйцеклетки, лишенной материнских хромосом двумя сперматозоидами, возникает истинный пузырный занос. При этом хорошо развиваются плацентарные структуры (из-за бурного разрастания трофобласта), нет эмбриональных структур. Данное состояние выявляется в сроки 11-25 нед беременности. Первым клиническим признаком является несоответствие размеров матки сроку беременности: матка больше срока беременности. Макроскопически визуализируются отечные хориальные ворсинки, пузырьки.

Следует отметить, что абсолютное большинство эмбрионов с анеуплоидией погибает на ранних сроках беременности. Чем меньше генов в хромосоме, тем вероятнее, что плод с анеуплоидией доживет до рождения. Нарушения развития всегда затрагивают многие органы и ткани. В каждой хромосоме содержится специфическое количество генов. Наименьшее в 13, 18, 21 и Y-хромосомах.

Аутосомные трисомии подразделяют на сублетальные для 8, 9, 13, 18, 21, 22 хромосом (при этом возможно рождение ребенка, летальные – для 2 – 7, 10, 14, 15 хромосом (остановка на 2 – 3 неделе внутриутробного развития, анэмбриония), особо летальные – для 1, 11 – 12, 17, 19 – 20 хромосом (гибель на первой неделе развития до имплантации, никогда не были диагностированы даже у абортусов).

В сегодняшней лекции мы разберем наиболее известные хромосомные синдромы, которые можно подразделить по частоте встречаемости:

Трисомия 21 (синдром Дауна) – частота встречаемости 1 на 700 новорожденных.

Полисомия Х у мальчиков (синдром Клайнфельтера) – 1 на 500 новорожденных мальчиков.

Полисомия Х у девочек – 1 на 1000 новорожденных девочек.

Полисомия Y – 1 на 1000 новорожденных мальчиков.

Моносомия Х (синдром Шершевского-Тернера) – 1 на 1500 новорожденных девочек.

Трисомия 13 (синдром Патау) – 1 на 5000 новорожденных.

Трисомя 18 (синдром Эдвардса) – 1 на 5000 новорожденных.

Синдром Прадера-Вилли (делеция 15q11.2 отцовской хромосомы) – 1 на 10 000.

Синдром Ангельмана (делеция 15q11.2 хромосомы матери) - 1:10 000.

Синдром Беквита-Видемана (импринтинг/делеция 11р15) - 1:12 000.

Синдром Лежена или кошачьего крика (5р-) - 1:45 000.

Синдром Вольфа-Хиршхорна (4р-) - 1:50 000.

Синдром де Груши (18р-) - 1:60 000.

Синдром Орбели (13q-) - 1:100 000.

Общими признаками всех хромосомных синдромов являются: врожденные пороки развития (дисморфии лицевого и мозгового черепа, деформации стоп, деформации кистей, пороки развития внутренних органов и систем), задержка пренатального и постнатального физического развития, умственная отсталость.

Синонимом врожденного порока развития (ВПР) является «большая аномалия развития». Это стойкое морфологическое нарушение органа или участка тела, выходящее за пределы нормы с нарушением функции. Кроме того, выделяют малые аномалии развития – стойкое гистологическое нарушение органа или ткани у крайних значений границ нормы и не связанное с нарушением функции.

Хромосомный синдром – это вариант врожденной болезни вследствие геномной или хромосомной мутации.

В 1992 году Воронцов И.М. с соавторами предложили, что критический уровень стигматизации (суммарное количество стигм эмбриогенеза) составляет 5 стигм. Различают 2 группы стигм: 1 – характерные как для генетической патологии, а также для различных заболеваний, не связанных с хромосомными синдромами: липомы, гемангиомы, деформация грудной клетки, экзофтальм, плоскостопие, пороки половых органов. 2 - оцениваются исключительно для постановки диагноза хромосомной болезни: патологи мозгового и лицевого черепа, патология глаз, патология ушей, патология рта и языка, патология шеи и туловища, патология кистей, патология стоп.

Следует отметить, что по этиологии различают врожденные пороки развития экзогенные, многофакторные и наследственные (моногенные и хромосомные болезни).

К аномалиям черепа относятся брахицефалия (преобладание поперчных размеров над продольными), акроцефалия (высокий череп конической формы, несколько уплощенный в переднезаднем направлении), тригноцефалия (килевидная деформация черепа, возникающая в результате преждевременного заращения метопического (лобного) шва), долихоцефалия (преобладание продольного размера черепа над поперечным), микроцефалия (уменьшенные размеры мозгового черепа).

К аномалиям ушных раковин относятся анотия (отсутствие ушной раковины), микротия (уменьшение размеров), макротия (увеличение размеров), оттопривание, предушные папилломы и другие различные деформации.

К аномалиям развития глаз относятся монголоидный разрез (латеральные углы глазных щелей направлены вверх), антимонголоидный разрез (латеральные углы направлены вниз), гипертелоризм (увеличенное расстояние между зрачками), гипотелоризм (уменьшенное расстояние между зрачками), птоз (опущение верхнего века).

При хромосомных синдромах могут определяться также различные особенности строения носа.

К аномалиям развития челюстей относятся прогения – нижняя челюсть выступает вперед вследствие ее чрезмерного развития, прогнатия – верхняя челюсть выступает вперед при ее гипертрофии или гипотрофии нижней челюсти, макрогения (увеличенная нижняя челюсть) и микрогения (уменьшенная нижняя челюсть), макрогнатия (увеличенная верхняя челюсть) и микрогнатия (уменьшенная верхняя челюсть).

К аномалиям развития зубов относятся даистема – увеличенный промежуток между двумя соседними зубами, тремы – аномально большое расстояние между зубами, не принадлежащими к центральной зоне полости рта.

К врожденным порокам шеи относятся укорочение, удлинение, низкая линия роста волос, складки на шее, крыловидные складки.

К врожденным порокам развития грудной клетки относятся долихостеномелия (dolicho – удлиненный, stenos – узкий, melos – часть тела), воронкообразная, бочкообразная, килевидная деформации грудной клетки, полителия (добавочные соски), гипертелоризм сосков, сколиоз.

К врожденным порокам развития конечностей относятся: вальгусная деформация, варусная деформация, удлинение, укорочение, поли-, олиго-, брахи-, арахно-, син-, кампто- (сгибательня деформация проксимального межфалангового сустава) –дактилия, поперечная ладонная складка, трехфаланговый 1 палец, полая стопа, конская стопа, косолапость, плоскостопие.

К врожденным порокам мочеполовой системы относятся крипторхизм (неопущение яичка в мошонку), шалевидная мошонка, гипоспадия (смещение вниз отверстия мочеиспускательного канала).

Кроме того, выделяют три группы признаков хромосомных синдромов: 1. Признаки, позволяющие заподозрить ХС (черепно-лицевой дизморфизм, пороки внутренних органов). 2. Признаки, чаще всего встречающиеся при ХС (монголоидный разрез глаз и макроглоссия при синдроме Дауна, долихоцефалия при синдроме Эдвардса, расщелина неба при синдроме Патау). 3. Патогномоничные для конкретного ХС признаки (деформация гортани и кошачий крик при синдроме 5р-, «стопа-качалка» при синдроме Эдвардса).

В представленной на слайде таблице представлены данные о вкладе конституциональных хромосомных аномалий в летальность и наследственную патологию у человека.

Группы	Частота хромосомных аномалий
Ранние доимплантационные потери	Возможно около 50%
Спонтанные выкидыши До 12 недель развития От 12 до 20 недель Мертворожденные	В среднем около 30% 60% 20% 5%
Младенческая и детская смертность	5-7%
Врожденные пороки развития	4-8%
Врожденные пороки сердца	13%
МВПР в сочетании с умственной отсталостью	5,5%
Умственная отсталость (за исключением fra-X)	3-35%
Другие нарушения развития нервной системы	1-3%

Следует отметить, что причиной развития хромосомных синдромов являются не только гаметические, но и соматические мутации. В последнем случае возникают мозаичные формы хромосомных синдромов.

Разрешите представить краткий исторический очерк о хромосомных синдромах:

Клиническое описание трисомии 21 – английский врач Джон Лэнгдон Хэйдон Даун в 1866 году.

Клиническое описание моносомии по Х хромосоме – советским эндокринологом Н.А. Шерешевским в 1925 году, американским эндокринологом Генри Тернером в 1938 году.

Трисомию XXY описал американский врач Гарри Клайнфелтер в 1942 году.

Разрешите остановиться на каждом синдроме в отдельности:

При синдроме Дауна в 95% случаев кариотип 47,ХУ, +21 или 47,ХХ, +21. В 3% - транслокационные формы. В 2% - мозацизм. Частота встречаемости 1 на 700 новорожденных.

К специфическим признакам синдрома Дауна относятся: врожденные пороки развития: черепно-лицевые (монголоидный разрез глаз, эпикант, брахицефалия, круглое уплощенное лицо, деформированные ушные раковины, макроглоссия, плоская переносица); кистей (поперечная складка ладони, клинодактилия мизинца); кожи (избыток на шее), внутренних органов; мышечный гипотонус, отсутствие/снижение сосательного рефлекса, гипермобильность суставов; нарушение умственного развития (IQ = 25 – 75), врожденный клеточный и гуморальный иммунодефицит.

По частоте встречаемости отдельных признаков при синдроме Дауна можно распределить следующим образом:«плоское лицо» — 90 %, брахицефалия (аномальное укорочение черепа) — 81 %, кожная складка на шее у новорожденных — 81 %, монголоидный разрез глаз — 80 %, эпикант (вертикальная кожная складка, прикрывающая медиальный угол глазной щели) 80 %, брахимезофалангия (укорочение всех пальцев за счет недоразвития средних фаланг) - 70 %, открытый рот (в связи с низким тонусом мышц и особым строением нёба) — 65 %, плоская переносица — 52 %, поперечная ладонная складка (называемая также «обезьяньей») — 45 %, короткая широкая шея — 45 %, короткий нос — 40 %.

В постнатальном развитии развиваются следующие признаки синдрома Дауна: умственная отсталость, нарушение зрения (близорукость, косоглазие, катаракта), нейросенсорная или смешанная тугоухость, аномалии зубов, низкий рост, брахидактилия, изменение дерматоглифики, врожденные пороки сердца, гипогонадизм, снижение фертильности, бесплодие, раннее старение, аномалии развития ЖКТ (стенозы, атрезии, болезнь Гиршспрунга), лейкозы, ослабленный иммунитет (частые инфекционные заболевания).

При синдроме Дауна 50% больных умирает до 10 лет, 44% доживают до 60-68 лет. В 1997 г. средняя продолжительность жизни составила 49 лет. Ежегодно в России рождается около 2400 детей с синдромом Дауна.

Большинство мужчин с синдромом Дауна бесплодны. По крайней мере 50 % женщин с синдромом Дауна могут иметь детей. 35-50 % детей, рождённых от матерей с синдромом Дауна, рождаются с синдромом Дауна или другими отклонениями.

Как вы можете увидеть на слайде, риск развития синдрома Дауна увеличивается с возрастом матери. Для пренатальной профилактики данного заболеванию применяются методы оценки состояния плода, представленные на слайде. Они подразделяются на неинвазивные и инвазивные. Более подробно на методах пренатальной диагностики и профилактики мы остановимся в нашей последней лекции.

Самым распространенным гономомным синдромом является синдром Клайнфельтера.

Клиническое описание данного синдрома проводил американский врач Гарри Клайнфелтер в 1942 году. В 1959 г. Стронгом и Джекобсом была установлен этиология заболевания. Частота синдрома от 1: 500 новорожденных мальчиков. Этиология – полисомия Х у мужского пола. Кариотип больных 47(ХХY), 48 (ХХXY), 49 (XXXXY)…

К клиническим признакам синдрома Клайнфельтера относятся следующие: ВПР при рождении не характерны. Физически – высокий рост, телосложение и ожирение по женскому типу, слабое оволосение лица и лобковой области, слабо развитая мускулатура. Гипогонадизм (уменьшение яичек, дегенерация герминативного эпителия, гиалиноз семенных канатиков, бесплодие).Отставание в психическом и умственном развитии невыраженная. При увеличении числа Х-хромосом: 48 (ХХХУ) и 49(ХХХХУ) в кариотипе , клинически наблюдаются более выраженные интеллектуальные дефекты, ожирение и более тяжелые аномалии у пациентов.

Также распространенным гономосомным синдромом является синдром Шерешевского-Тернера. Этиология была установлена в 1959 г. Ч. Фордом. Кариотип больных 45(Х0). Частота синдрома среди новорожденных девочек составляет от 1: 1500. Этиология – моносомия Х встречается в 60% случаев, делеция плеч Х-хромосомы (20%), мозаицизм (20%).

Специфические признаки синдрома Шерешевского-Тернера: ВПР: лица (антимонголоидный разрез глаз, эпикант, птоз, ретрогения), укороченная шея с избытком кожи или крыловидными складками, лимфатический отек конечностей, бочкообразная деформация грудной клетки,

диспропорциональное телосложение, деформация ушных раковин, укорочение костей кистей и стоп. Характерны врожденные пороки развития внутренних органов (сердца и почек). Специфична пренатальная и постнатальная задержка физического развития, низкий рост у взрослых. У всех больных с данным синдромом, связанным с гаметическими мутациями развивается агенезия гонад, гипоплазия матки и маточных труб, первичная аменорея, дефицит эстрогенов и избыток ГТГ.

Больные бесплодны. Возможны аномалии внутренних органов: пороки сердца (25%), почек – подковообразная почка, гипоплазия, гидронефроз. Интеллект больных, как правило не нарушен, но не высок. Характерна инфантильность поведения, узость интересов, неустойчивость эмоций. При мозаичных формах наблюдается стертая клиническая картина: возможна менструальная функция и даже деторождение.

Синдром полисомии Х описан в 1959 г. А. Джекобсом. Частота синдрома составляет 1: 1000 новорожденных девочек. Этиология – трисомия Х. Кариотип больных 47(ХХХ).

Клинические признаки: Физическое и психическое развитие нарушено незначительно. Может быть легкая степень умственной отсталости. У некоторых женщин возможны нарушения репродуктивной функции: нарушение менструального цикла, вторичная аменорея, ранняя менопауза. Возможны эпикант, гипертелоризм, уплощенное переносье, аномальный рост зубов, деформация ушных раковин.

Синдром полисомии Y впервые описан в 1961 г. Сандбергом. Частота синдрома от 1: 1000 новорожденных мальчиков и возрастает до 10% у высокорослых мужчин выше 200 см. Этиология – дисомия по Y-хромосоме. Кариотип больных 47(ХYY).

У большинства больных ускорение роста в детском возрасте. Средний рост мужчин составляет 186 см. отмечается хорошо развитые мускулатура и половые железы. Могут быть аномалии зубов и костной системы, некоторые аномалии лица – грубые черты, выступающие надбровные дуги, увеличение нижней челюсти. У многих больных наблюдаются серьезные отклонения в поведении: агрессивность, склонность к жестокости.

При синдроме Патау (трисомия 13) кариотип 47,ХУ, +13 или 47,ХХ, +13 (75%). В 25% случаев болезнь обусловлена транслокационными формами. Частота встречаемости 1 на 5000 новорожденных (м:ж=1:1). Впервые описан датским ученым Размусом Бартолином в 1657. Этиология установлена американским генетиком Клаусом Патау в 1960 году.

К специфическим признакам синдрома Патау относятся: Истинная пренатальная гипоплазия. ВПР: черепа (расщелина верхней губы и неба, микроцефалия, скошенный низкий лоб, узкие глазные щели, низко расположенные и деформированные уши). Кроме того, характерны ВПР внутренних органов (сердца, почек, ЖКТ, половых органов). Специфичны тяжелая степень задержки умственного развития.

95% больных умирают до 1 года.

С основными клиническими проявлениями синдрома Патау и частотой их встречаемости вы можете ознакомиться из таблицы, представленной на слайде.

Симптомы	%	Симптомы	%
Глубокая задержка умственного и физического развития	100	Полидактилия	65
Гипотелоризм	90	Гипотония	45
Низко посаженные, уродливые уши	90	Судороги	45
Аномалии почек	90	Дефекты скальпа	30
Микроцефалия	70	Отсутствие бровей	30
Предположительно глухота	70	Колобома радужки	30
Микрофтальмия	65	Единственная пупочная артерия	30
Эпикант	65	Паховые и пупочная грыжи	30
Расщелина губы и/или неба	65	Расщелина кистей	20
Короткая шея	65	Косолапость	20
Врожденный порок сердца (ДМЖП, ДМПП, коарктация аорты)	65	Омфалоцеле	15
Капиллярная гемангиома	65

Как видно из таблицы, для всех больных характерна глубокая задержка умственного и физического развития, для 90% - гипотелоризм, деформация ушей, аномалии почек. У 70% пациентов определяется микроцефалия и глухота; у 65% - эпикант, микрофтальм, расщелина верхней губы и неба, короткая шея, врожденные пороки развития сердца, капиллярная гемангиома, полидактилия. Другие симптомы встречаются менее чем у половины больных.

Как уже отмечалось, лишь 5% больных доживают до 1 года вследствие высокой летальности из-за тяжелых пороков развития внутренних органов. Описано несколько случаев, когда больные доживали до подросткового возраста. Как видите на слайде (84) у девочки 13-и лет с синдромом Патау определяется оттопыренная нижняя губа, крупный нос, глубоко посаженные глаза, сглаженный фильтр, деформация черепа и ушных раковин. Все больные с данным заболеванием характеризуются тяжелой степенью олигофрении и не способны даже к самообслуживанию.