Лекции / 2 леч фак

Синдром Эдвардса (трисомия 18) описан в 1960 году американским педиатром Джоном Эдвардсом.

Частота встречаемости 1 на 5000 – 7000 новорожденных. Кариотип пораженных 47,ХУ, +18 или 47,ХХ, +18 – в 95% случев. Транслокационные формы не более 5%. Девочки поражаются в 3 раза чаще, чем мальчики.

К фенотипическим проявлениям синдрома Эдвардса относятся: узкий лоб и широкий выступающий затылок, микрофтальм, деформация ушей, короткая грудина, щитовидная деформация грудной клетки, аномальное развитие стопы: пятка резко выступает, а свод провисает (стопа-качалка 80%); укорочение и утолщение 1-го пальца стопы, тяжелые ВПР сердца и внутренних органов. При данном синдроме 60 % детей умирают в возрасте до 3 мес. До 1 года доживает лишь 10 %. Основной причиной смерти служат остановка дыхания и нарушения работы сердца. Оставшиеся в живых — глубокие олигофрены.

Синдром Лежёна (синдром 5p- или синдром кошачьего крика) впервые описан французским педиатром и генетиком Жеромом Лежёном в 1963 году. Частота встречаемости 1:45 000 новорожденных. Кариотип 46, XX(XY):5p-. Этиология – делеция (от 30 до 50%) короткого плеча 5 хромосомы.

Для синдрома Лежёна характерны специфические проявления, такие как ВПР: гортани (сужение, мягкость хрящей, уменьшение надгортанника, складчатость слизистой), черепа и лица (микроцефалия, лунообразное лицо, гипертелоризм глаз, эпикант, антимонголоидный разрез глаз, микрогения, плоская переносица, деформация ушей), сердца, ОДС (синдактилия, клинодактилия, косолапость). При данном синдроме также часто определяется мышечная гипотония, задержка психомоторного развития, прогрессирование микроцефалии.

На слайде (92) вы можете увидеть фотографии и зарисовки внешнего облика больных при синдроме кошачьего крика. Для лучшего восприятия на схеме изображена голова кошки (так как синдром кошачьего крика) и 5 хромосома с делетированными короткими плечами.

Синдром Вольфа-Хиршхорна (синоним – синдром 4р- (произносится как «четыре п минус»). Кариотип 46, ХХ(XY), 4p-. Частота встречаемости 1:50 000 новорожденных.

Для синдрома 4р- характерны тяжелая пренатальная гипоплазия (масса тела до 2 кг), ВПР: черепа и лица: микроцефалия, клювовидный нос, гипертелоризм, эпикант, антимонголоидный разрез глаз, преаурикулярные складки, расщелина неба и верхней губы, микростомия; половых органов: гипоспадия, крипторхизм, ОДС (деформация стоп), внутренних органов (сердца, ЖКТ, почек).

Большинство больных с синдромом Вольфа-Хиршхорна умирают в возрасте до 1 года. Однако описаны случаи заболевания у взрослых. На слайде (95) вы можете увидеть фото взрослой женщины с данным синдромом – экзофтальм обусловлен недоразвитием глазниц, видна характерная клювовидная деформация носа, низко посаженные деформированные ушные раковины, косоглазие, антимонголоидный разрез глаз.

Синдром де Груши (18p-) встречается с частотой 1:60 000. Для больных характерны ВПР: черепа и лица: микроцефалия, широкая плоская переносица, микрофтальм, катаракта, колобома радужки, птоз, эпикант, расщелина неба и губы, деформация ушей, ОДС: короткая шея, крыловидная складка на шее, стопа-качалка, синдактилия, задержка физического развития, низкий рост, алопеция.

Некоторые больные могут доживать до взрослого возраста и даже сохранить способность к деторождению. На слайде (97) показа семья, в которой мать передала мутацию частичную делецию короткого плеча 18 хромосомы обоим своим дочерям.

Синдром Орбели (13q-) встречается с частотой 1 больной на 100 000 новорожденных. Для больных характерны ВПР: черепа и лица, (асимметрия лица, микрофтальм, эпикант,

колобома радужки, греческий нос), ОДС (короткая шея). При дальнейшем развитии определяется выраженная задержка физического и психомоторного развития.

Для того чтобы рассмотреть болезни геномного импринтинга, нам необходимо остановиться на специфических терминах в генетике и их определении:

Эпигенотип (импринт) - совокупность модификаций, которые по-разному маркируют родительские аллели и обеспечивают моноаллельный характер экспрессии импринтированных генов на хромосомах отцовского или материнского происхождения.

Геномный импринтинг - эпигенетический механизм регуляции экспрессии гомологичных генов в процессе развития организма в зависимости от родительского происхождения гена, хромосомы или генома.

Импринтированный ген - ген, который дифференциально экспрессируется в зависимости от материнского или отцовского происхождения. Импринтированные гены в диплоидной клетке млекопитающих обычно экспрессируются только с одного аллеля.

Установлено, что все известные импринтированные гены содержат области различного метилирования на двух родительских хромосомах, причем эти различия обязательны для их моноаллельной экспрессии.

Метилирование у млекопитающих необходимо для:

1. Поддержание структуры хроматина и стабильности хромосом

2. Инактивация повторов и интегрированной чужеродной ДНК

3. Формирование тканеспецифичного паттерна экспрессии генов

4. Тканеспецифичное подавление генной экспрессии

В хромосомах человека гиперметилированы сателлиты и рассеянные повторы, провирусные копии и транспозоны, транскрипционно неактивные гены; гипометилированы транскрипционно активные гены.

У млекопитающих компенсация дозы X-хромосом между женщинами (XX) и мужчинами (XY) достигается за счет инактивации Х-хромосомы (XCI), процесса, при котором одна из двух Х-хромосом у самок транскрипционно инактивируется и неактивное состояние клонально передается через клеточные деления. Случайная и импринтинговая XCI контролируется областью Х-хромосомы, обозначенной центром инактивации Х-хромосомы (XIC). Наиболее заметными компонентами XIC являются Xist и Tsix гены, которые кодируют длинные нкРНК. Высокая экспрессия Xist, как правило, связана с цис-инактивацией, в то время как Tsix экспресируется только с активной Х-хромосомы.

Первым из обнаруженных белков, которые необходимы для нормального функционирования эпигенетических меток, является белок CTCF, который способен блокировать энхансеры, препятствуя генной экспрессии. На слайде (102) вы можете увидеть схему функционирования данного белка.

На слайде (103) представлена модель инактивации Х-хромосомы.

a) До инактивации Xist РНК экспрессируется в неустойчивом виде (пунктирные линии), что предполагает существование блокирующих факторов (красный), которые предотвращают повышающую регуляцию Xist и/или его связь с хромосомой.

b) Экспрессия Xist РНК повышается посредством регуляции и стабилизации, или высвобождения блокирующего фактора. LINEs может участвовать в распространении (спрединге) процесса инактивации Х, либо включая Xist через связь с нуклеопротеидными комплексами, или с помощью другого механизма.

с) Стабилизированные Xist РНК покрывает Х-хромосому.

d) Транскрипционное молчание генов на Х-хромосоме происходит в результате РНК Xist покрытия и быстрого перехода к отсроченной репликации Х-хромосомы.

e) Деацетилирование гистонов и метилирование промоторов генов Х-хромосомы, а также использование вариантного гистона macroH2A, преобразует хромосому, покрытую Xist РНК в стабильно неактивное и конденсированное состояние хроматина.

Влияние метилирования промоторной области гена на инактивацию его экспрессии связано со следующим:

. Метильные группы нарушают ДНК-белковые взаимодействия, выступая в большую бороздку ДНК и препятствуя связыванию специфических транскрипционных факторов.

2. Метилированные районы ДНК специфически связывают транскрипционные репрессоры.

3. Метилирование ДНК влияет на структуру хроматина.

Болезни импринтинга - это заболевания в основе которых лежит нарушение функции импринтированных участков генома. Феномены импринтинга отдельных генов и хромосом лучше изучены на мышах. Но известна гомология по 700 локусам между хромосомами человека и мышей. Импринтированные гены и их транскрипты обнаружены на многих хромосомах человека – 1, 5, 6, 7, 11, 13, 15, 19, 20 и Х. Известно уже 30 таких болезней. В сегодняшней лекции мы рассмотрим только 3 из них: синдром Прадера-Вилли, Ангельмана и Беквита-Видемана.

Синдромы Прадера-Вилли и Ангельмана обусловлены микроделецией одного и того же локуса – 15q11-13. Однако в первом случае патология происходит на отцовской хромосоме, а во втором – на материнской.

При синдроме Прадера-Вилли микроделеции данного локуса обуславливают 70% случаев болезни, 25% случаев связаны с однородительской дисомией материнской 15 хромосомы, около 5% - мутациями в центре импринтинга, в 0,1% - сбалансированными транслокациями.

При синдроме Ангельмана в 70% случаев этиологией является микроделеция локуса 15q11-13 на материнской хромосоме, в 20% - мутациями в генах-кандидатах, в 2% - однородительской дисомией отцовской хромосомы, менее 5% - мутациями в центре импринтинга, менее чем в 0,1% - сбалансированными трансплокациями.

Для синдрома Прадера-Вилли характерны следующие признаки: ВПР: черепа и лица (миндалевидный разрез глаз, долихоцефалия, микростомия и узкая верхняя губа, низко расположенные уши). Мышечная гипотония, снижение сосательного и глотательного рефлекса. Ожирение, гипогонадизм.

Для синдром Ангельмана характерны:ВПР: черепа и лица (микроцефалия, тремы зубов, прогения). Эпилепсия (80% больных), хореические движения конечностей. Задержка речевого и психомоторного развития, частый смех, ходьба на разогнутых ногах.

Следует отметить, что геномный импринтинг связан также и с другими наследственными болезнями. Так, при хорее Гентингтона и спино-мозжечковой атаксии I типа заболевание возникает раньше и протекает тяжелее, если унаследованные гены имеют отцовское происхождение. При нейрофиброматозе I и II типов миотонической дистрофии заболевание имеет более раннее начало и тяжелое тячение при унаследовании мутантных генов от матери. Значение геномного импринтинга выявлено и для этиологии опухолевого роста, так как нарушается экспрессия генов.

Феномен геномного импринтинга отмечен также и при многофакторных болезнях. Например, четко выраженный отцовский импринт обнаружен при атопическом дерматите, а материнский – при бронхиальной астме и атопии у детей. При инсулинзависимом сахарном диабете – более высокая вероятность отцовского импринта. У детей с неонатальным сахарным диабетом обнаружена ОРД отцовского происхождения (11р15).

Локус 11р15 является одним из часто поражаемых при наследственных болезнях. Его микроделеция вызывает развитие синдрома Беквита-Видемана. Частота встречаемости этого синдрома составляет 1 на 12 000 новорожденных. Для него характерны ВПР: макроглоссия, эмбриональная пупочная грыжа, гемангиома кожи лба, насечки на ушной раковине, висцеромегалия, гемигиперплазия частей тела.

Вышеизложенные хромосомные синдромы в большинстве случаев обусловлены герминативными мутациями. Однако существует большая группа хромосомных синдромов, обусловленных мозаичными формами, то есть когда мутации возникают не в половых клетках, а в раннем эмбриогенезе. Эти мутации передаются только части клеток, произошедших от мутированных.

Наиболее известным мозаичным хромосомным синдромом явяляется трисомия 8. Частота встречаемости трисомии 8 составляет около 1 случая на 5000 новорожденных. Соотношение больных мальчиков к девочкам составляет 5:2. Для больных характерны отклонения в строении лица, пороки опорно-двигательного аппарата и мочевой системы. При клиническом обследовании выявляются выступающий лоб, косоглазие, эпикант, глубоко посаженные глаза, гипертелоризм глаз и сосков, высокое нёбо (иногда расщелина), толстые губы, вывернутая нижняя губа, большие ушные раковины. Прогноз физического, психического развития и жизни неблагоприятный, хотя описаны пациенты в возрасте 17 лет.

Трисомия 9 также обусловлена мозаицизмом либо с полной трисомией 9 хромосомы либо по сегменту 9q32. При данном синдроме отмечается выраженная пренатальная гипотрофия больных, крупный нос с круглым кончиком, энофтальм, диспластичные низко посаженные уши, расщелина верхней губы и неба. Со стороны опорно-двигательной системы определяются дисплазия тазобедренных суставов, неправильное расположение пальцев рук, каптодактилия, косолапость, контрактуры в крупных суставах. Характерны ВПР мочеполовой системы, сердца и головного мозга.

10