Основы общей и экологической токсикологии. Учебное пособие

Проникать через слизистые могут лишь вещества, находящиеся в полости рта в молекулярной форме. Поэтому растворы лучше резорбируются, чем взвеси. Раствор обволакивает всю поверхность ротовой полости, покрывая слизистую пленкой. Взвеси плохо растворимых веществ, во-первых, имеют меньшую площадь контакта с поверхностью слизистой, во-вторых, большая часть вещества находится в агрегатном состоянии, препятствующем резорбции.

Оттекающая от слизистой полости рта кровь поступает в верхнюю полую вену, и потому всосавшееся вещество попадает непосредственно в сердце, в малый круг кровообращения, а затем и в общий кровоток. В отличии от других способов проникновения через слизистые желудочно-кишечного тракта, при резорбции в ротовой полости всосавшиеся токсиканты распределяются в организме минуя печень, что сказывается на биологической активности быстро метаболизирующих соединений.

Хотя слизистая оболочка желудка мало отличается от слизистой других отделов желудочно-кишечного тракта, всасывание токсических веществ в нем происходит плохо. В основе резорбции лежит механизм простой диффузии. Фактором, определяющим особенности желудка как органа резорбции, является кислотность желудочного содержимого. Скорость процесса в значительной степени определяется коэффициентом распределения веществ в системе масло/вода. Жирорастворимые (или растворимые в неполярных органических растворителях) соединения достаточно легко проникают через слизистую желудка в кровь. Особенностью резорбции в желудке является то, что она осуществляется из среды с низким значением рН. В этой связи эпителий слизистой формирует своего рода липидный барьер между водными фазами: кислой (кислотность желудочного сока равна примерно 1,0) и щелочной (рН крови равен 7,4). Этот барьер токсиканты могут преодолеть лишь в форме незаряженных молекул. Многие соединения не способны к диссоциации в водных растворах (неэлектролиты), их молекулы не несут заряда и они легко проходят через слизистую желудка (дихлорэтан, четыреххлористый углерод и т. д.). Сильные кислоты и щелочи (серная, соляная, азотная кислоты, NaOH, KOH) в любом растворе полностью диссоциированы и потому переходят в кровь лишь в случае разрушения слизистой оболочки (химический ожог).

Для слабых кислот кислая среда способствует превращению вещества в неионизированную форму, для слабых оснований низкие значения рН (высокие концентрации водородных ионов в среде) способствуют превращению веществ в ионизированную форму.

21

Поскольку неионизированные молекулы более липофильны, они легче проникают через биологический барьер. Поэтому в желудке лучше абсорбируются слабые кислоты.

Если токсикант поступает в желудок с пищей, то возможно взаимодействие с ее компонентами: растворение в жирах и воде, абсорбция белками и т. д.

Одним из основных мест всасывания химических веществ является кишечник. В резорбции ксенобиотиков принимают участие все его отделы, но наибольшее всасывание ядовитых веществ происходит в тонком кишечнике.

Колебания рН кишечной среды, наличие ферментов, большое количество соединений, образующихся в процессе пищеварения, – все это влияет на резорбцию ядовитых соединений и их депонирование в ЖКТ. Некоторые вещества, например тяжелые металлы, непосредственно повреждают кишечный эпителий и нарушают всасывание.

В целом резорбция веществ в кишечнике подчиняется тем же законам, что и в желудке, хотя имеются некоторые особенности.

3.2.3. РЕЗОРБЦИЯ В ЛЕГКИХ

Ингаляционные отравления характеризуются наиболее быстрым поступлением яда в кровь. Это объясняется большой поверхностью всасывания легочных альвеол, интенсивным током крови по легочным капиллярам и отсутствием условий для депонирования ядов.

Ингаляционно в организм могут поступать не только газы и пары, но и аэрозоли, которые также достаточно быстро могут всасываться в кровь. Всасывание летучих соединений начинается уже в верхних дыхательных путях, но наиболее полно осуществляется в легких. Происходит оно по закону диффузии в соответствии с градиентом концентрации. Подобным образом поступают в организм многие летучие неэлектролиты: углеводороды, спирты, эфиры и пр. Скорость поступления токсических веществ определяется их физико-химическими свойствами и в меньшей степени – состоянием организма.

Большое значение имеет коэффициент растворимости паров ядовитого вещества в воде. Чем больше его значение, тем больше вещества из воздуха попадет в кровь.

Кровь, насыщенная газом в легких, распространяется по организму. Вследствие более высокого содержания в крови молекулы газа диффундируют в ткани.

22

Пары некоторых неорганических кислот могут разрушать саму альвеолярную мембрану, нарушать ее барьерную и транспортную функции, что ведет к развитию токсического отека легких.

3.3. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЯДОВ В ОРГАНИЗМЕ

После резорбции в кровь токсиканты распределяются по всем органам и тканям. По большей части вещества распределяются в организме неравномерно. Неодинаково и время пребывания ксенобиотиков в различных органах и тканях. Некоторые избирательно накапливаются в том или ином органе, ткани, даже клетках определенного типа.

Токсический процесс далеко не всегда характеризуется повреждением именно тех структур, в которых вещество накапливается в наибольшем количестве. Выраженность токсического эффекта пропорциональна концентрации ксенобиотика в месте действия на биологически значимую «структуру-мишень». Для того чтобы эффект был сильным, необходима высокая концентрация вещества в «биофазе» чувствительных рецепторов.

На процесс перехода токсикантов из крови в ткани (и наоборот) влияют следующие структурно-функциональные особенности органов:

свойства стенок их капиллярного русла;

интенсивность кровоснабжения органов;

свойства клеток, формирующих орган, и особенно клеточных мембран;

кислотно-основные свойства тканей;

степень сродства молекулярных элементов тканей к токсикан-

там.

На характер распределения ксенобиотиков в организме, кроме того, оказывают влияние вид животного, его пол, возраст и др.

Распределение токсикантов в первые минуты или часы после их поступления в организм, до достижения стационарной фазы, в значительной степени определяется характером кровоснабжения органов.

Объем крови, протекающей через различные органы в единицу времени, далеко не одинаков. Сразу после введения вещества попадают в органы, богато снабжаемые кровью. Однако в дальнейшем они перераспределяются в соответствии с другими свойствами тканей, например, наличием специальных механизмов захвата веществ, высоким содержанием структур, связывающих ксенобиотик, и соотношением жира и воды в органе или ткани. Конечное распределение токси-

23

кантов, длительно сохраняющихся в организме, не зависит от особенностей кровоснабжения органов.

Токсиканты, хорошо растворяющиеся в липидах, легко проникают не только через гистогематические барьеры, но и через клеточные мембраны и попадают внутрь клеток.

Вещества, хорошо растворимые в жирах, прежде всего накапливаются в жировой ткани и тканях, богатых липидами (центральная нервная система). Эта закономерность хорошо прослеживается для многих лекарственных препаратов (например, производных барбитуровой кислоты), пестицидов и экополютантов (полигалогенированные ароматические углеводороды и т. д.). При анализе результатов изучения токсикокинетики веществ необходимо учитывать, что у нормального человека жировая ткань составляет 15…20 % веса тела, у тучных людей

– до 50 % и более.

Соединения с высоким значением коэффициента распределения в системе масло/вода плохо переходят из липидной фазы в водную. Для них жир является своеобразным депо в организме. В этом и заключается причина низкого содержания ряда токсикантов в плазме крови и одновременно длительного сохранения их в организме. С этим можно связать накопление в организме, например, диоксина, галогенированных дибензофуранов и т. д. При определенных ситуациях, сопряженных с резким снижением содержания жира в организме, эти вещества могут выходить из депо и оказывать токсическое действие.

Вещества с высоким химическим сродством к определенным молекулам, молекулярным комплексам и т. д., накапливаются в тканях, содержащих такие молекулы в больших количествах. Типичным примером служит монооксид углерода, который избирательно взаимодействует с гемоглобином. Вещество накапливается в силу этого преимущественно в крови пострадавшего.

Стронций и свинец – металлы, в известном отношении близкие кальцию. При поступлении в организм они первоначально накапливаются в паренхиматозных органах. Однако, поскольку кальций подвержен постоянному обмену, эти элементы постепенно замещают его в тканях и в соответствии с химическим сродством депонируются преимущественно в костях.

Водорастворимое вещество, циркулирующее в крови, не диффундирует в ткани, если радиус молекулы превышает радиус пор стенки капилляров. Как правило, это случается с токсикантами белковой природы и с другими высокомолекулярными соединениями.

24

Различные токсические вещества и их метаболиты транспортируются кровью в разных формах. Для многих чужеродных соединений характерна связь с белками плазмы. Белки плазмы обладают способностью образовывать с металлами комплексы. Для некоторых металлов и металлоидов имеет значение транспорт их с клетками крови, главным образом эритроцитами. Например, более 90 % мышьяка и свинца циркулирует в эритроцитах.

Судьба ядов после их проникновения в организм далеко не одинакова. В зависимости от их поведения в организме существует даже деление химических соединений на «биологически мягкие» и «биологически твердые». Первые сравнительно легко и быстро подвергаются биологическому разрушению, вторые весьма устойчивы к метаболическим превращениям и могут накапливаться в организме.

Под влиянием ферментов печени, как правило, происходит детоксикация ядов, попавших в организм. Однако иногда метаболические превращения приводят к появлению более ядовитых метаболитов.

На заключительной стадии метаболических превращений многие метаболиты ядов подвергаются конъюгации, которую можно отнести к реакции синтеза. Она заключается в присоединении к метаболитам определенных эндогенных субстратов.

Если печень играет главную роль в метаболических превращениях ядов в организме, то ведущая роль в выведении ядов и их метаболитов принадлежит почкам. Правда, какая-то часть чужеродных для организма веществ может выводиться через органы дыхания, пищеварения, кожу, молочные железы. Основная же часть большинства веществ выводится из организма с мочой. Это обстоятельство с успехом используется на практике. Искусственно повышая диурез, удается значительно ускорить выведение некоторых ядовитых веществ из организма.

Однако не все выводимые из организма яды безразличны для почек. Высокая концентрация некоторых веществ, выводимых почками, может приводить к их повреждению.

25

логически активные вещества и, следовательно, такие, как алкоголь, табак, наркотики и др.

Нередко говорят о пристрастии, рассматривая этот термин как синоним зависимости. Тем не менее между понятиями имеются существенные различия. По определению ВОЗ (1957 г.), пристрастие – это состояние, связанное с периодической или постоянной интоксикацией, произвольно вызываемой потреблением натуральных или синтетических веществ, и характеризующееся четырьмя признаками:

непреодолимым стремлением к потреблению вещества;

тенденцией к постепенному увеличению вводимой дозы;

психической или физической зависимостью от токсиканта;

опасностью как для отдельного лица, так и для общества.

Таким образом, зависимость является лишь одним из неотъемлемых атрибутов пристрастия. В настоящее время предлагается выделять шесть основных типов химического пристрастия. Перечислим их.

1.Морфиновый тип: сильная психическая и физическая зависимость с постепенным развитием толерантности.

2.Барбитурат-алкогольный тип: выраженная психическая и физическая зависимость с развитием толерантности.

3.Кокаиновый тип: сильная психическая зависимость при отсутствии физической зависимости; толерантность развивается только в условиях эксперимента.

4.Канабиноловый тип: выраженная психическая зависимость при отсутствии или слабо выраженной физической зависимости; отсутствие толерантности.

5.Галлюциногенный тип: выраженная до сильной психическая зависимость; отсутствиефизическойзависимости; значимая толерантность.

6.Амфетаминовый тип: значимая, но индивидуально по-разному проявляющаяся психическая зависимость при отсутствии физической зависимости; сильная толерантность.

Психическая зависимость – центральный признак химической зависимости, развивающейся при всех ее формах. Она характеризуется непреодолимым стремлением к продолжению, сделавшей привычкой, потребления вещества. Психические проявления синдрома отмены состоят в появлении страха, беспокойства, депрессии вплоть до суицидных попыток, в стремлении к поиску веществ. Психическая зависимость не всегда связана с физической зависимостью и развитием толерантности.

27

Физическая, или соматическая, зависимость от вещества связана со структурно-функциональными изменениями ЦНС, которые при внезапной отмене препарата проявляются в форме синдрома отмены или абстиненции.

Характерные признаки физической зависимости:

повторное введение вещества в течение нескольких недель;

обязательное сочетание с развитием толерантности;

как правило, сопровождается выраженной психической зависимостью;

проявления токсического действия вещества противоположны симптомам абстинентного синдрома;

отсутствие обязательной связи между перекрестной толерантностью и перекрестной физической зависимостью к препаратам разных групп;

максимальная интенсивность проявлений абстинетного синдрома в первые четверо суток после отмены, прекращение симптоматики через одну-две недели.

Механизмы формирования химической зависимости в настоящее время изучены недостаточно. На основе многочисленных клинических

иэкспериментальных исследований установлено, что в основе явления, как правило, лежат структурно-функциональные изменения различных образований головного мозга, носящие адаптивный характер к длительному поступлению токсиканта в организм и проявляющиеся нарушениями их реактивности в отношении эндогенных биорегуляторов. Особое значение в этой связи придают системе вознаграждения ЦНС (reward-system) и связанным с ней нейромедиаторным механизмам. К химической зависимости приводит применение веществ, прямо или косвенно действующих на систему вознаграждения и вызывающих тем самым состояние удовлетворения, эйфории, успокоения (по меньшей мере, напоминающее опьянение), что и заставляет прибегать к их приему. Вещества, действующие на эти системы мозга, например морфин, фенилалкиламины, кокаин и другие, известны своей опасностью в плане формирования химической зависимости.

Толерантность, пристрастие, зависимость от токсиканта не следует смешивать с явлением привыкания к веществу. ВОЗ определяет привыкание как стремление к приему вещества без отчетливой тенденции к развитию толерантности и физической зависимости. Формирование психической зависимости – это возможная, но не обязательная характеристика явления. Наиболее часто люди привыкают к использованию лекарств.

28

Так, есть лица, способные заснуть только после приема таблеток, даже если это плацебо. Привычка может быть прервана простым волевым усилием, без развития серьезных осложнений. Однако возможна трансформация привычки впсихическуюзависимостьотвещества.

Хроническим называется отравление, развивающееся в результате длительного воздействия токсиканта, как правило, в дозах, не вызывающих проявлений токсического процесса при однократном поступлении в организм. Механизмы хронического отравления достаточно специфичны для разных веществ, но все они могут быть отнесены к одной из групп: токсикокинетической или токсикодинамической.

Воснове токсикокинетических механизмов развития хронической интоксикации лежат процессы, приводящие к накоплению (материальная кумуляция) веществ в органах-мишенях до некоего критического уровня, достаточного для инициации патологии (тяжелые металлы, полициклические ароматические углеводороды, полигалогенированные углеводороды и другие, т. е. вещества с длительным периодом полуэлиминации).

Токсикодинамические механизмы представляют собой совокупность постепенного накопления и накопления многочисленных сохраняющихся во времени микронарушений со стороны биологических систем организма, развивающихся из-за повторного воздействия токсиканта в подпороговых дозах (функциональная кумуляция), и изменения реактивности биосистем в отношении токсикантов (ядовитые газы, фосфорорганические соединения, цианиды и т. д. – это вещества

скоротким периодом полуэлиминации).

Вбольшинстве же случаев в основе хронических отравлений токсическими веществами лежат механизмы обеих групп.

29