9 Миометрий / Методичка (РостГМУ) - маточные средства

Миотропные спазмолитики являются стандартом терапии «первой линии» для купирования абдоминальной боли при функциональных расстройствах кишечника.

1.11. СТИМУЛЯТОРЫ МОТОРИКИ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА И ПРОКИНЕТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

-антихолинэстеразные средства: неостигмина метилсульфат.

-антагонисты D2-рецепторов: метоклопрамид, домперидон.

-стимуляторы 5-НТ4-рецепторов: тегасерод, цизаприд.

Средства, стимулирующие холинергическую иннервацию, при лечении этих заболеваний малоэффективны, так как, несмотря на повышение тонуса гладких мышц ЖКТ, их пропульсивная активность недостаточна. В связи с этим в настоящее время их используют редко.

Прокинетическое действие антагонистов дофаминовых D2-рецепторов обусловлено тем, что дофамин угнетает выделение ацетилхолина в ганглиях ЖКТ. Соответственно, блокада D2-рецепторов увеличивает выделение ацетилхолина и стимулирует пропульсивную активность.

Метоклопрамид обладает комплексным воздействием, включающим антидофаминовое действие, стимуляцию 5-НТ4-рецепторов и блокаду 5-НТ3- рецепторов. Препарат стимулирует в большей степени верхние отделы ЖКТ. Используют в основном для устранения тошноты и рвоты при нарушении моторики желудка. При рефлюксной болезни желудка используют редко. Среди побочных эффектов следует отметить типичные для антидофаминовых средств экстрапирамидные расстройства, также возможна галакторея.

вкровь и повышают осмотическое давление в просвете кишечника, что задерживает всасывание воды. Увеличенный объем содержимого кишечника раздражает механорецепторы блуждающего нерва, что ведет к усилению перистальтики. Солевые слабительные средства также повышают выделение стимулятора перистальтики - холецистокинина. Нарушают всасывание в кровь растворенных в воде токсинов. Магния и натрия сульфаты применяют при остром запоре и отравлениях. Для усиления осмотического эффекта запивают 1-2 стаканами воды. Слабительное действие наступает через 4-6 ч.

Макрогол представляет собой высокомолекулярный полимер полиэтилен-гликоля, не всасывается из кишечника. Повышает осмотическое давление в просвете кишечника и удерживает молекулы воды при помощи водородных связей. Принимают в водном растворе в дозах 10-20 г в сутки для очищения толстой кишки перед хирургическими операциями, эндоскопическим и рентгенологическим исследованием. Слабительный эффект наступает через 24-48 ч. Побочные эффекты макрогола - тошнота, боль в животе, нарушения электролитного баланса, обезвоживание.

Синтетический дисахарид лактулоза состоит из галактозы и фруктозы, гидролизуется бактериями толстой кишки с освобождением низкомолекулярных органических кислот, действующих по осмотическому типу. Обеспечивает субстратами окисления эпителий кишечника, улучшает всасывание ионов кальция и фосфатов, создает в кишечнике кислую среду, благоприятную для размножения нормальной микрофлоры. Принимают в сиропе при запоре, слабительный эффект наступает через 24-48 ч. При печеночной энцефалопатии лактулоза уменьшает токсическое действие аммиака, так как в кислой среде нарушается всасывание аммиака и ускоряется его превращение в полярные ионы аммония.

Гидрофильные волокна подорожника овального семян оболочки

(Plantago ovata) удерживают воду в просвете толстой кишки и рефлекторно усиливают перистальтику. Применяют при запорах, в том числе у пациентов с синдромом раздраженного кишечника. Морская капуста®, метилцеллюлоза® раздражают рецепторы толстого кишечника, их используют в качестве слабительных средств при хронических атонических запорах.

Слабительные средства, раздражающие окончания блуждающего нерва

вкишечнике, вызывают местное воспаление при участии простагландинов и NO.

Клещевины обыкновенной семян масло (касторовое масло®) получают из семян травянистого растения клещевины (Ricinus communis)1. В двенадцатиперстной кишке липаза сока поджелудочной железы и желез кишечника гидролизует масло с образованием рицинолевой кислоты и глицерина. Рицинолевая кислота раздражает чувствительные окончания блуждающего нерва, тормозит всасывание ионов и воды в кишечнике. Глицерин удерживает воду и облегчает скольжение химуса и каловых масс на протяжении кишечника. Клещевины обыкновенной семян масло принимают внутрь в дозах 15-30 г при острых запорах и подготовке больных к диагностическим процедурам и хирургическим операциям. Слабительное действие развивается через 2-6 ч. Противопоказано при беременности (усиливает сокращения матки) и отравлениях жирорастворимыми веществами из-за опасности их резорбтивного действия.

Сенны остролистной листья (Senna alexandrina) и крушины ольховидной кора (Frangula alnus) содержат антрагликозиды. Действующие вещества листьев и плодов сенны - сеннозиды А и В, коры крушины - барбалоин и хризалоин. После приема внутрь антрагликозиды достигают толстой кишки, где под влиянием бактериальных ферментов гидролизуются с выделением агликонов. Агликоны раздражают афферентные окончания блуждающего нерва и задерживают всасывание ионов и воды. Слабительный эффект наступает через 8-12 ч. Принимают перед сном при хронических запорах.

Синтетические аналоги растительных средств бисакодил и натрия пикосульфат превращаются в производные дифенила под влиянием ферментов толстой кишки и бактерий. Активные метаболиты раздражают нервные окончания и будучи ингибиторами Na+,К+-зависимой АТФазы нарушают всасывание ионов и воды. При хроническом запоре бисакодил назначают внутрь (эффект через 6-8 ч) и ректально (действие через 1 ч), натрия пикосульфат принимают внутрь (действие через 8-12 ч).

Масло вазелиновое®, масло миндальное® при приеме внутрь не всасываются и размягчают каловые массы. Назначают в качестве легких слабительных средств.

Ветрогонные средства умеренно стимулируют моторику кишечника, оказывают спазмолитическое действие на сфинктеры ЖКТ, их применяют для облегчения отхождения газов при метеоризме и вздутии живота у детей, находящихся на грудном вскармливании.

Плоды укропа и фенхеля оказывают ветрогонное действие. Плоды укропа используют для приготовления укропной воды, которую применяют у беспокойных грудных детей - по 1 чайной ложке перед кормлением.

Симетикон — кремнийорганическое соединение группы диметилполисилоксанов, относящееся к группе «пеногасителей» (веществ, уменьшающих поверхностное натяжение пузырьков газа). При приеме внутрь не всасывается. Уменьшает вспенивание желудочного сока и газообразование в кишечнике, облегчает удаление из него газов. Применяют при метеоризме и при подготовке больных к диагностическим и лечебным манипуляциям на кишечнике.

Серьезную проблему представляет привыкание к слабительным средствам из-за уменьшения чувствительности нервных окончаний блуждающего нерва в кишечнике. Слабительные средства не рекомендуют принимать постоянно. Они могут вызывать обратимый псевдомеланоз толстой кишки - появление макрофагов, переполненных буро-черным пигментом, в редких случаях вызывают атонию толстой кишки, атрофию гладких мышц и гибель интрамуральных нейронов.

Длительный прием слабительных средств сопровождается значительной потерей ионов и воды. При дефиците ионов натрия повышается секреция альдостерона с развитием гипокалиемии. Уменьшается активирующее влияние К+ на выделение ацетилхолина из окончаний блуждающего нерва в кишечнике, возможно ослабление перистальтики. Комплекс побочных эффектов слабительных средств получил название «лаксативная болезнь»

1.13. АНТИДИАРЕЙНЫЕ СРЕДСТВА

Антидиарейные средства — лекарственные средства, устраняющие диарею (понос).

Кодеин (см. темы «Опиоидные (наркотические) анальгетики» и «Противокашлевые средства») усиливает спастическую моторику кишечника, повышает тонус кишечника и его сфинктеров, тормозит секрецию воды и электролитов. Все это приводит к замедлению продвижения кишечного содержимого. Препарат имеет ограниченное применение в связи с возможным развитием лекарственной зависимости.

Лоперамид - синтетический агонист опиоидных рецепторов. Практически лишен влияния на ЦНС, не вызывает привыкания и лекарственной зависимости, так как не проникает через ГЭБ. Антидиарейный эффект аналогичен действию кодеина. Побочные эффекты: запор, тошнота, головокружение.

Нуфеноксол действует подобно лоперамиду, в большей степени тормозит секрецию воды и солей, усиливает абсорбцию жидкости из пищевого содержимого в тонкой и толстой кишке.

Противодиарейный эффект всех трех препаратов обусловлен их взаимодействием с μ-опиоидными рецепторами, расположенными в стенке кишечника (преимущественно в миэнтеральном сплетении).

1.14. ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ДЛЯ ЭРАДИКАЦИИ H. PYLORI

Согласно международным протоколам (Маастрихтские соглашения), применяют следующие группы:

1. Пенициллины Амоксициллин. Является базовым компонентом большинства схем. К

нему у H. pylori крайне редко развивается устойчивость. Он нарушает синтез клеточной стенки бактерии.

2. Макролиды Кларитромицин. Ингибирует синтез белка в клетке микроорганизма.

Это ключевой антибиотик «первой линии», однако в регионах с высокой резистентностью его эффективность падает.

3. Производные нитроимидазола Метронидазол или тинидазол. Взаимодействуют с ДНК бактерии,

вызывая её гибель. Часто используются в схемах «второй линии» или при аллергии на пенициллины.

4. Тетрациклины Тетрациклин. Используется в составе «квадротерапии»

(четырехкомпонентной схемы), если стандартное лечение не помогло. Блокирует синтез белка на уровне рибосом.

5. Нитрофураны Фуразолидон или нифурател. Применяются как резервные средства

при множественной устойчивости бактерии к основным антибиотикам.

2.1.1. Средства, повышающие ритмические сокращения миометрия

Для повышения ритмических сокращений миометрия применяют окситоцин и простагландины.

Синтетический препарат гормона задней доли гипофиза, циклический нонапептид окситоцин активирует в матке и миоэпителиальных клетках молочных желез метаботропные рецепторы OXTR, ассоциированные с Gqбелком, повышает активность фосфолипазы С, синтез инозитол-3-фосфата (IP3) и диацилглицерола (DAG). В результате в цитоплазме повышается концентрация ионов кальция, что вызывает сокращение миометрия. Чувствительность рецепторов к окситоцину возрастает в III триместре беременности и особенно высока перед родами, сохраняется повышенной в течение нескольких дней после родов. Окситоцин увеличивает частоту и силу ритмических сокращений миометрия при родах, повышает тонус матки после родов, облегчает секрецию грудного молока.

Окситоцин → ↑ ФЛС → ↑ IP3 → ↑ Ca2+ → сокращение миометрия стимулирует

OXTR-рецепторы

Окситоцин вводят внутривенно капельно и внутримышечно для стимуляции родовой деятельности. Кроме того, окситоцин вводят для профилактики и остановки маточных кровотечений в раннем послеродовом периоде, что связано с его способностью повышать тонус миометрия в послеродовом периоде. (В месте прикрепления плаценты матка пронизана огромным количеством крупных сосудов. Когда плацента отделяется, эти сосуды фактически остаются «открытыми ранами». Единственный способ остановить кровь — это заставить мышцы матки (миометрий) максимально сильно сократиться. Сокращаясь, мышечные волокна перекручивают и сжимают сосуды, работая как естественные зажимы).

Окситоцин способствует высвобождению пролактина из передней доли гипофиза, повышает секрецию грудного молока, а также стимулирует миоэпителиальные клетки протоков молочных желез и повышает его выделение. В связи с этим окситоцин применяют для стимуляции выделения

молока у кормящих женщин, с этой целью используют назальный спрей окситоцина (применяют за 2-3 мин до кормления).

Побочные эффекты окситоцина: повышение АД, сердечные аритмии и брадикардия (у матери и плода), гипотония и шок. Возможны тошнота, рвота, аллергические реакции, бронхоспазм, а также гипертонус матки, преждевременная отслойка плаценты. При появлении этих симптомов введение препарата немедленно прекращают. Чрезмерная стимуляция чревата развитием дистресс-синдрома у плода, преждевременной отслойкой плаценты и разрывом матки.

Для стимуляции родов также применяют препараты простагландинов Е2 (динопростон) и F2α (динопрост). Эти простагландины оказывают выраженное стимулирующее влияние на матку, вызывая ее ритмические сокращения и повышая тонус миометрия на всех сроках беременности. С увеличением срока беременности действие простагландинов на матку не усиливается. Другое отличие действия простагландинов от окситоцина - они способствуют раскрытию шейки матки и поэтому могут применяться для прерывания беременности по медицинским показаниям.

Динопрост оказывает выраженное стимулирующее влияние на миометрий при любых сроках беременности и при любой степени раскрытия шейки матки. Он вызывает ритмические сокращения тела матки, а также расслабление и сглаживание шейки матки. Препарат используют для медицинских абортов (при сроках беременности до 15 нед вводят интраамниально, а после 15 нед - экстраамниально). При слабости родовой деятельности препарат вводят внутривенно капельно.

Препарат может вызвать бронхоспазм, особенно у больных бронхиальной астмой, повышает тонус сосудов легких. Динопрост стимулирует моторику ЖКТ и вызывает диарею. Другие побочные эффекты: аритмии, колебания АД (в больших дозах - его повышение).

Динопростон - синтетический аналог простагландина Е2, вызывает повышение ритмических сокращений и тонуса миометрия, расслабляет шейку матки. В отличие от динопроста, расширяет просвет бронхов и сосуды легких, понижает АД. По действию на моторику кишечника сходен с динопростом. Динопростон применяют для стимуляции родов, препарат вводят внутрь и внутривенно в виде инфузий. Его вводят в форме геля в шейку матки (интрацервикально) для ее подготовки к родам (расслабление шейки матки). Для медицинского прерывания беременности препарат вводят

внутривенно инфузионно. К побочным эффектам относят тошноту, рвоту, диарею, повышение температуры тела (простагландин Е2 стимулирует центр терморегуляции в гипоталамусе), головную боль, озноб, гипотензию.

Простагландины могут вызывать чрезмерную стимуляцию сокращений миометрия с нарушением кровоснабжения матки и плаценты. При передозировке прекращают введение лекарственного средства, удаляют препарат из влагалища, применяют ингаляционно кислород, β2- адреномиметики.

2.1.2. Средства, повышающие преимущественно тонус миометрия

В эту группу входят алкалоиды спорыньи - эргометрин и эрготамин. Применяют также метилэргометрин - полусинтетическое производное эргометрина.

NB! В то время как окситоцин вызывает ритмичные сокращения с периодами отдыха, алкалоиды спорыньи провоцируют устойчивое тоническое сжатие как верхнего, так и нижнего сегментов матки.

Алкалоиды спорыньи содержатся в покоящейся стадии гриба Claviceps purpurea, паразитирующего на ржи, и вызывают стойкое тоническое сокращение миометрия. Эти алкалоиды применяют для остановки маточных кровотечений при отсутствии беременности, ранних послеродовых кровотечениях и для инволюции (уменьшения) матки после родов. Их кровоостанавливающее действие основано на механическом сжатии стенок сосудов при сокращении миометрия. Для ускорения родовой деятельности алкалоиды спорыньи не применяют, поскольку спазм миометрия может вызвать асфиксию плода.

Эргометрин - природный алкалоид спорыньи с выраженным тонизирующим действием на миометрий (часттичный агонист 5-НТ2А- рецепторов и α1-, α2-адренорецепторов). Подавляет секрецию пролактина и тормозит секрецию молока. Препарат применяют при маточных кровотечениях у небеременных, при снижении тонуса матки после родов, при ранних послеродовых кровотечениях и кровотечениях после искусственного прерывания беременности. Побочные эффекты проявляются головной болью, галлюцинациями, болями в животе, тошнотой, диареей.