Funktsional'naia_biokhimiia

81

Рисунок 4.3. – Реабсорбция воды и электролитов в почках

Электролиты и другие низкомолекулярные компоненты плазмы крови попадают в первичную мочу за счет ультрафильтрации (гломерулярный фильтрат). Большая часть профильтровавшихся веществ реабсорбируется за счет активного транспорта, связанного с затратой энергии. За счет пассивного транспорта всасывается вода, ионы хлора (2/3) и мочевина. Степень реабсорбции определяет абсолютное количество веществ, остающихся в моче и экскретируемых из организма. Процессы реабсорбции и секреции электролитов и неэлектролитов локализованы в различных отделах почечных канальцев. Здесь дана общая схема процессов реабсорбции, не имеющая прямого отношения к локализации транспортных процессов в различных отделах нефрона.

Ионы кальция (Са2+) и фосфат-ионы почти полностью реабсорбируются в почечных канальцах, причем процесс идет с затратой энергии (в форме АТФ). Выход по Са2+ составляет более 99%, по фосфатионам – 80-90%. Степень реабсорбции этих электролитов регулируется паратгормоном (паратирином), кальцитонином и кальцитриолом. Пептидный гормон паратирин (ПТГ), секретируемый паращитовидной железой, стимулирует реабсорбцию ионов кальция и одновременно ингибирует реабсорбцию ионов фосфата. В сочетании с действием других гормонов

ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ БИОХИМИЯ

82

костной ткани и кишечника это приводит к увеличению уровня ионов кальция в крови и снижению уровня фосфат-ионов. Кальцитонин, пептидный гормон из С-клеток щитовидной железы, ингибирует реабсорбцию ионов кальция и фосфата. Это приводит к снижению уровня обоих ионов в крови. Соответственно, в отношении регуляции уровня ионов кальция кальцитонин является антагонистом паратирина. Стероидный гормон кальцитриол, образующийся в почках, стимулирует всасывание ионов кальция и фосфатионов в кишечнике, способствует минерализации костей, участвует в регуляции реабсорбции ионов кальция и фосфата в почечных канальцах.

Реабсорбция ионов Na+ из первичной мочи является очень важной функцией почек. Это высокоэффективный процесс: всасывается около 97% Na+. Стероидный гормон альдостерон стимулирует, а атриальный натрийуретический пептид (АНП), синтезируемый в предсердии, напротив, ингибирует этот процесс. Оба гормона регулируют работу Na+/К+-АТФ-азы, локализованной на той стороне плазматической мембраны клеток канальцев (дистального отдела и собирательных трубочек нефрона), которая омывается плазмой крови. Этот натриевый насос выкачивает ионы Na+ из первичной мочи в кровь в обмен на ионы К+.

Реабсорбция воды – процесс пассивный, при котором вода всасывается в осмотически эквивалентном объеме вместе с ионами Na+. В дистальной части нефрона вода может всасываться только в присутствии пептидного гормона вазопрессина (антидиуретического гормона, АДГ), секретируемого гипоталамусом. АНП ингибирует реабсорбцию воды. т.е. усиливает выведение воды из организма.

Наряду с печенью почки являются органом, в котором осуществляется синтез глюкозы de novo (глюконеогенез). Субстратом является главным образом глутамин. Кроме того, могут использоваться другие аминокислоты и такие метаболиты, как лактат, глицерин и фруктоза, поступающие из крови. По аналогии с печенью, процесс глюконеогенеза индуцируется кортизолом (см. рис. 303). Так как почки одновременно потребляют глюкозу, общий баланс глюкозы сохраняется без изменений.

Независимо от процесса глюконеогенеза в почках идет процесс реабсорбции глюкозы из первичной мочи. Это энергозависимый процесс, сопряженный с гидролизом АТФ. Вместе с тем он сопровождается сопутствующим транспортом ионов Na+ (по градиенту, так как концентрация Na+ с первичной моче выше, чем в клетках). Этот процесс получил название «вторичного активного транспорта». По аналогичному механизму всасываются также аминокислоты и кетоновые тела.

Почки являются основным органом в осморегуляции. При избыточном содержании воды в организме (гипергидратации) происходит снижение осмотического давления крови. Это приводит к уменьшению активности центральных осморецепторов, расположенных в области супраотического ядра гипоталамуса, а также периферических, локализованных в сосудах, печени, почках, селезенке и ряде других органов. Это сопровождается

ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ БИОХИМИЯ

83

снижением выделения антидиуретического гормона (АДГ) из нейрогипофиза в кровь, что приводит к увеличению выделения гипотонической мочи. Так, почки способствуют освобождению организма от избытка воды.

При обезвоживании организма (дегидратации) осмотическое давление крови повышается, возбуждаются осморецепторы, что сопровождается усилением секреции АДГ. Это приводит к увеличению реабсорбции воды, диурез уменьшается, причем, выделяется осмотически концентрированная моча. Секреция АДГ возрастает не только при раздражении осморецепторов, но и специфических натриевых рецепторов.

Уровень секреции АДГ зависит не только от возбуждений, идущих от осмо- и натриорецепторов, но и от активности волюморецепторов, реагирующих на изменение объема внутрисосудистой и внеклеточной жидкости. Ведущая роль принадлежит волюморецепторам, реагирующим на изменение напряжения сосудистой стенки. Например, импульсы от волюморецепторов левого предсердия поступают в ЦНС по афферентным волокнам блуждающего нерва. При увеличении кровенаполнения левого предсердия волюморецепторы активируются, что приводит к угнетанию секреции АДГ и мочеотделение усиливается.

Увеличение объема внеклеточной жидкости и количества циркулирующей крови приводят к возрастанию притока крови к сердцу. Это сопровождается растяжением стенки предсердия и стимуляции волюморецепторов, что приводит к секреции из клеток предсердия атриального натрийуретического пептида. Этот гормон усиливает выделение ионов натрия и воды почкой.

4. Обезвреживание эндогенных и чужеродных соединений в почках.

В почках имеется не менее мощная, чем в печени система обезвреживания ксенобиотиков. Обезвреживание чужеродных соединений осуществляется путем микросомального окисления, образовання конъюгатов с глицином, уксусной и глюкуроновой кислотами. Имеются ферменты окисления некоторых спиртов, альдегидов и других веществ.

Почки способны выводить и аммиак. Аммиак оказывает на клетки сильное токсическое действие. Основным путем обезвреживания аммиака в печени является образование мочевины (цикл мочевины). Главным источником аммиака в почках служит глутамин (уровень глутамина в крови составляет 0,5-0,7 мМ). Глутамин – один из конечных продуктов азотистого обмена, поступающий в кровь из мышц, головного мозга, печени и являющийся важнейшей транспортной формой аммиака в крови. В почках аммиак высвобождается из глутамина за счет гидролиза амидной группы.

Вторая молекула аммиака образуется при окислительном дезаминировании глутамата с образованием 2-оксоглутаровой кислоты. Эта реакция катализируется глутаматдегидрогеназой в присутствии НАД+ или HАДФ+ в качестве коферментов. Через 2-оксоглутарат этот процесс

ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ БИОХИМИЯ

84

сопряжен с циклом лимонной кислоты. В качестве источника аммиака могут использоваться и другие аминокислоты, прежде всего аланин, а также серин, глицин и аспарагиновая кислота.

Аммиак диффундирует через клеточные мембраны в просвет канальца (в мочу), где соединяется с протонами, образуя соответствующую кислоту, ион аммония. В этой форме он уже не может реабсорбироваться мембранами клеток почечных трубочек и поэтому экскретируется в составе мочи. В сутки из организма выводится 30-50 ммолей аммиака.

При определенных изменениях обмена веществ выведение аммиака может быть полностью подавлено или существенно увеличено. Решающим фактором является величина рН крови, которая обычно составляет 7,4. Если рН сдвигается в кислую область (ацидоз), выведение ионов аммония (аммиак + протон) усиливается. Это происходит за счет индукции синтеза глутаминазы, активность которой при ацидозе возрастает. То же происходит, например, при закислении организма за счет образования кетоновых тел при голодании и диабете. При сдвиге рН в щелочную область (алкалоз) выведение аммиака, напротив, подавляется.

5. Образование гуморальных факторов в почках и их регуляторное значение.

Наряду с экскреторной и метаболической функциями почки выполняют важные эндокринные функции. Почки являются местом образования эритропоэтина и кальцитриола, они принимают активное участие в образовании гормона ангиотензина, секретируя фермент ренин (рис. 4.4).

Рисунок 4.4.– Гуморальные факторы почки

ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ БИОХИМИЯ

85

Кальцитриол (1α,25-дигидроксихолекальциферол) является производным стероидного гормона и контролирует обмен кальция. Этот гормон образуется в почках из кальцидиола путем гидроксилирования по С- 1. Активность гидроксилазы (кальцидиол-1-монооксигеназы) регулируется паратгормоном (паратирином) (ПТГ).

Эритропоэтин – полипептидный гормон, в основном образуется в почках и печени. Вместе с другим фактором, так называемым «колонийстимулирующим фактором» (КСФ), этот гормон контролирует дифференцировку стволовых клеток костного мозга. Секреция эритропоэтина стимулируется при гипоксии (pO2↓). В течение нескольких часов гормон обеспечивает превращение недифференцированных клеток костного мозга в эритроциты, и концентрация эритроцитов в крови увеличивается. Нарушение функции почек ведет к снижению секреции эритропоэтина и заболеванию анемией. В настоящее время почечная анемия может быть компенсирована за счет эритропоэтина, получаемого методами генной инженерии.

Ренин-ангиотензиновая система. Ренин – это фермент аспартилпротеиназа. Фермент образуется в почках в форме предшественника (проренина), после расщепления последнего образовавшийся ренин секретируется в кровь. В крови субстратом ренина является ангиотензиноген

– гликопротеин плазмы крови из фракции α2-глобулина, синтезирующийся в печени. Отщепляющийся декапептид носит название ангиотензин I. При действии пептидилдипептидазы A, присутствующей в мембране кровеносных сосудов, особенно в легких, он превращается в ангиотензин II.

Этот октапептид является гормоном и одновременно нейромедиатором. Ангиотензин II быстро расщепляется под действием пептидазы (так называемой ангиотензиназы), присутствующей во многих тканях. Полупериод существования (биохимический полупериод) ангиотензина II составляет всего 1 мин. Уровень ангиотензина II в крови определяется скоростью секреции ренина из почек. Местом образования ренина являются клетки юкстагломерулярного аппарата, которые секретируют ренин в ответ на уменьшение кровенаполнения приносящей клубочковой альвеолы и повышение концентрация ионов Na+ в дистальном отделе нефрона. На рисунке 4.5 суммированы данные о работе ренин-ангиотензиновой системе.

ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ БИОХИМИЯ

86

Рисунок 4.5. – Система ренин-ангиотензин

Ангиотензин II взаимодействует с мембранными рецепторами почек, головного мозга, гипофиза, коры надпочечников, стенок кровеносных сосудов и сердца. Благодаря выраженному суживающему действию на сосуды он повышает кровяное давление, в почках способствует уменьшению экскреции ионов Na+ и воды. В головном мозге и нервных окончаниях (пластинках аксонов) симпатической нервной системы действие ангиотензина II вызывает повышение тонуса (нейромедиаторное действие). Он активирует центр жажды. В гипофизе он стимулирует секрецию вазопрессина (адиуретина) и кортикотропина. В коре надпочечников ангиотензин II стимулирует биосинтез и секрецию альдостерона, который в почках способствует уменьшению экскреции натрия и воды. Разнообразное действие ангиотензина II прямо или косвенно ведет к повышению кровяного давления и уменьшению выведения из организма натрия и воды.

На эту важную систему гормональной регуляции кровяного давления, точнее на некоторые ее звенья, можно воздействовать с помощью ингибиторов, например:

–с помощью субстратных аналогов ангиотензиногена ингибировать

ренин;

–конкурентно ингибировать фермент АКФ [3] с помощью субстратных аналогов ангиотензина II. Кроме того, АКФ может расщеплять другие сигнальные пептиды крови, например брадикинин;

–блокировать рецепторы ангиотензина с помощью антагонистов пептидных гормонов.

ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ БИОХИМИЯ

87

ТЕМА № 5 ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ БИОХИМИЯ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

План:

1.Общий обзор строения и метаболизма нервной системы. Химический состав нервных волокон. Функциональное значение нервной системы.

2.Характеристика углеводного и энергетического метаболизма в нейронах и нейроглии.

3.Липиды и липидный обмен в нервной системе.

4.Пул свободных аминокислот в нервной ткани. Метаболизм аминокислот в нервной системе.

5.Регуляторное значение аммиака в нервной ткани. Контроль уровня аммиака.

6.Белки нервной системы. Методы исследования.

7.Характеристика специфических белков мозга.

8.Нейропептиды: классификация, состав, локализация, нейрональная активность основных представителей.

9.Биохимическая характеристика и функциональное значение межклеточных коммуникаций в нервной системе.

10.Синаптическая передача. Способы регуляции синаптической

передачи.

1. Общий обзор строения и метаболизма нервной системы. Химический состав нервных волокон. Функциональное значение нервной системы.

Нервная система состоит из двух отделов:

а) центральная нервная система (ЦНС) – включающей головной и спинной мозг, которые помещаются во внутренних полостях черепа и позвоночника;

б) периферической нервной системы (ПНС) – состоящей из периферических нервов, а также двух других подсистем – вегетативной нервной системы, регулирующей функцию внутренних органов, и диффузной нервной системы кишечника, управляющей деятельностью пищеварительного тракта.

Нервная система представляет собой исключительно сложную, гетерогенную и при этом уникальную систему, как в структурноморфологическом, так и в функциональном отношении. Одной из важнейших функции ЦНС является её регулирующая и интегрирующая роль по отношению к биохимическим процессам, происходящим в целостном организме человека и животных.

Нервная ткань состоит из нескольких типов клеток. Нейроны являются основными строительными блоками мозга. Нервная клетка (нейрон) состоит из тела клетки (сомы), отростков (аксонов и дендритов) и концевых

ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ БИОХИМИЯ

88

пластинок. С помощью дендритов нейроны воспринимают, а посредством аксонов передают возбуждение. На периферии аксоны покрыты шванновскими клетками, образующими миелиновую оболочку с высокими изолирующими свойствами (рис. 5.1).

Рисунок 5.1. – Строение нервной клетки

С точки зрения химической характеристики веществ, выделяемых нейронами, их можно разделить на:

–пептидергические (нейросекреторные).

–холинергические;

–норадренергические;

–дофаминергические.

–серотонинергические и т.д.

Вторым большим типом клеток нервной ткани является глия. Нейроглия – система клеток, непосредственно окружающих нервные клетки головного и спинного мозга и прямо не участвующих в специфической функции нервной ткани. Элементы нейроглии специализируются на выполнении вспомогательной, в отношении нейронов, функций: опорной, трофической, изоляционной, секреторной, защитной, поглощение глией химических медиаторов, участие в восстановлении и регенерации (глиальные клетки сохраняют способность к делению в течение всей жизни животного).

В силу морфологических различий серого и белого вещества головного мозга (первое представлено в основном телами нейронов, второе – аксонами), они различаются по своему химическому составу, который приведён в таблице 5.1.

Таблица 5.1. – Химический состав головного мозга

ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ БИОХИМИЯ

89

Своеобразие химического состава нервной ткани выражается в необычайно высоком и стабильном содержании липидов. Они составляют не менее 50% сухого остатка нервной ткани. При этом на долю фосфолипидов приходится половина, холестерин составляет около 25%, примерно столько же содержится гликопротеинов. В состав нервной ткани входят специфические липиды, ди- и трифосфатидилинозиты, которые в других органах отсутствуют или обнаруживаются в очень малых количествах.

В нервной ткани обнаружены специфические белки (гликопротеины и др.), а также нейропептиды, участвующие в специфических функциях нейронов.

Общие особенности метаболизма нервной ткани:

1.Очень высокая интенсивность в сравнении с другими тканями.

2.Поразительно высокий уровень обмена сохраняется при отсутствии большой функциональной активности – во время сна.

3.Метаболизм в периферических нервных волокнах отличается от обмена самих нервных клеток.

4.Общая интенсивность метаболизма в нервных волокнах низка. Особенным компонентом нервных волокон является миелин. Касаясь

функциональной активности миелина, большинство считает, что миелин – это прежде всего электрический изолятор. Отчасти это справедливо, хотя главная функция данного волокна – облегчение проведения нервного импульса в волокнах, что гораздо важнее, чем предохранение от короткого замыкания в близлежащих волокнах. Проведение импульса в миелинизированном аксоне отличается от немиелинизированного по самой своей природе. В первом оно скачкообразно и осуществляется ≈ в 6 раз быстрее, чем в немиелинизированном аксоне, где проведение осуществляется местными токами. Проведение импульса в миелинизированном аксоне требует ≈ в 300 раз меньше энергии, чем в немиелинизированном.

Миелиновая оболочка (миелин) не сплошная, а прерывается через определённые промежутки в перехватах Ранвье. Миелин является доминирующим элементом белого вещества, составляя 50% его сухого веса, и имеет самое высокое содержание липидов, низкое содержание белка и воды. Миелин довольно дегидратированная структура, в нём около 40% воды (немиелиновая часть белого вещества содержит 80% воды). Твёрдый остаток миелина в среднем содержит 70-80% липидов и 20-30% белка.

Специфическими компонентами миелина являются цереброзиды, сульфатиды и протеолипидный белок. Вообще в миелине нет только кардиолипина из липидов, представленных в мозге. Состав миелина ЦНС различных видов неодинаков. Для миелина характерен очень низкий уровень ганглиозидов. В миелине сосредоточено 94% плазмалогенов от их общего количества в целом мозге, в результате чего длинноцепочечные жирные кислоты миелина характеризуются очень высокой пропорцией альдегидов. Они составляют около 1/6 часть от жирных кислот миелина.

ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ БИОХИМИЯ

90

Общий состав органических веществ миелиновых оболочек нервных волокон приведен в таблице 5.2.

Таблица 5.2. – Химический состав миелиновой оболочки нервного волокна (белки и общие липиды выражены в % к сухому весу, а фракции липидов в % к общим липидам)

Преобладающими жирными кислотами миелина являются пальмитиновая, стеариновая и олеиновая. Цереброзиды миелина ЦНС содержат 18% нормальных и 82% оксикислот, тогда как цереброзиды миелина ПНС (периферической нервной системы) содержат 65% нормальных

и35% оксикислот.

Вмиелине обнаружено три класса белков:

1.Классический протеолипид Фолча – 30-35%.

2.Кислоторастворимый белок (протеолипид Вольгрема) – 20%.

3.«Основной» белок – 30-35%.

Кроме этого миелин содержит ещё 15-20 различных высокомолекулярных белков. Как правило, миелин ПНС имеет более высокое отношение липид/белок, чем миелин ЦНС, и содержит мало протеолипидного белка.

Показано, что некоторые из 15-20 высокомолекулярных белков миелина обладают ферментативной активностью. Вообще, для миелина характерна крайне малая ферментативная активность, за исключением нескольких ферментов. В миелине присутствует аденозин-2,3-циклическая нуклеотид-3-фосфогидролаза, которая считается маркерным ферментом миелина. Увеличение активности этого фермента происходит параллельно процессу миелинизации. Почти исключительно в миелине локализована гидролаза эфиров холестерина. В миелине обнаружена карбоангидраза, которая, как предполагают, поддерживает нужное содержание воды в миелине. Кроме того в миелине присутствует активность ß- галактозидазы, ß- глюкозидазы и пептидаз.

ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ БИОХИМИЯ