Геронтостоматология / Григорьев _ Пузырные заболевания СОПР

Глава 2. Пузырчатка (L10)

даже при условии полного воспроизведения клинических, гистологических, ультраструктурных и иммунологических признаков пузырчатки человека у лабораторных животных все же нельзя сделать однозначный вывод об идентичности результатов.

Индукция акантолиза в культуре клеток кератиноцитов с использованием сывороток больных, страдающих пузырчаткой, выявила способность IgG-антител вульгарной пузырчатки самостоятельно, без присутствия комплемента, вызывать потерю межклеточной адгезии. В экспериментах были получены данные, что у мышей введение антидесмоглеина 3, полученного от больных пузырчаткой людей, вызвало появление клинической симптоматики пузырчатки, подтвержденной патоморфологическими методами и непрямой РИФ.

Есть также данные, что у мышей клиника пузырчатки проявляется только при введении сочетания антидесмоглеинов 1 и -3, что также не полностью объясняет патогенез заболевания.

Баланс клеток Th1/Th2 в периферической крови играет важную роль в иммунопатогенезе ВП. Широко продемонстрировано, что уровни Th1 клеток и Th1 цитокинов (интерферонгамма (IFN-γ), IL 2) снижаются, тогда как уровни Th2 клеток и цитокинов Th2 типа (IL 4, IL 10) значительно повышаются в периферической крови больных ВП. Средняя частота Th2 CD 4+ Т клеток значительно повышается при активном течении болезни. Напротив, уровень клеток Th1 снижается в острой стадии PV. Титры Dsg3 реактивного IgG напрямую связаны с соотношением аутореактивных клеток Th1/Th2. В целом эти результаты предполагают, что начало и степень заболевания связаны с дисбалансом клеток Th1/Th2. Однако на сегодняшний день точные механизмы, лежащие в основе этого явления, остаются неясными.

Вероятные причины запуска PV включают множество факторов, в том числе аберрантную функцию Т хелперов 17 (Th17), Т регуляторных клеток и связанных с ними хемокиновых рецепторов лигандов. Кроме того, ключевой начальный этап включает обработку антигена антигенпрезентирующими клетками (APC), такими как дендритные клетки (DC). DC представляют собой специализированные APC иммунной системы и считаются связую-

30

Вульгарная пузырчатка (L10)

щим звеном между врожденной и адаптивной (приобретенной) иммунными системами. Иммунологическая роль DC объясняется их способностью поглощать антиген и обрабатывать его, чтобы генерировать надлежащий иммунный ответ для поддержания иммунологической толерантности.

DC в периферической крови человека в основном состоят из миелоидных дендритных клеток (mDC) и плазматических дендритных клеток (pDC).

Миелоидные DC классифицируются на основе экспрессии их поверхностных маркеров, таких как CD16, CD1c и BDCA3, и обладают способностью продуцировать IL 12 в присутствии микробов через Toll-подобные рецепторы, вызывая таким образом ответ Th1.

Плазмацитоидные DC, напротив, имеют решающее значение для врожденной иммунной системы из-за их способности продуцировать IFN I типа в ответ на инфекционные агенты. IL 12, полученный как из mDC, так и из pDC, а также IFN типа I помогает при активировании Т клеток.

Изучение частоты и функциональной активности DC и связанных с ними стимулирующих и ингибирующих маркеров в патогенезе ВП пациентов с выраженными поражениями кожи и полости рта показало повышенный уровень как mDC, так и pDC, сопровождающийся их повышенной инфильтрацией в воспаленную ткань, по сравнению с результатами контрольной группы. Кроме того, измененный профиль экспрессии CD40 и CD80, P selectinglycoproteinligand 1 (PSGL1) и ILT3 вместе с аномальным профилем цитокинов демонстрирует возможное участие DC в иммунопатогенезе ВП.

Внастоящее время многочисленные исследования показали, что

впатогенезеразличных аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, псориаз, играет роль измененная экспрессия микроРНК (miRNA).

МикроРНК (miRNA) — класс коротких молекул, регулирующих экспрессию генов на посттранскрипционном уровне. miRNA являются некодирующими РНК. Эти молекулы участвуют в регуляции различных аспектов клеточной биологии, таких как диффе-

31

Глава 2. Пузырчатка (L10)

ренцировка, пролиферация, изменение формы и формирование межклеточных контактов, метаболизм, апоптоз, старение и клеточная гибель. Нарушения состава и функциональной активности этих молекул наблюдаются в опухолевых клетках.

В исследовании, проведенном Liu Q. et al. (2018), изучалась функциональная роль и возможные молекулярные механизмы miR 338-3p при ВП. Для обнаружения экспрессии miR 338-3p

вмононуклеарных клетках периферической крови пациентов с ВП была проведена количественная полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией. Исследование роли miR 338-3p в развитии ВП и иммунном ответе показало, что уровень miR 338-3p был значительно повышен у пациентов с ВП и положительно коррелировал с тяжестью заболевания. Сверхэкспрессия miR 338-3p подавляла жизнеспособность клеток. TNFR1 ассоциированный является прямой и функциональной мишенью miR 338-3p. Повышенная экспрессия miR 338-3p способствовала продукции антитела Dsg3 путем ингибирования экспрессии TRADD, вызывая дисбаланс клеток Th1/Th2. Полученные результаты впервые раскрыли новый механизм miR 338-3p для дальнейшего понимания патогенеза ВП. Хотя убедительные доказательства подтверждают патогенную роль акантолиза, опосредованного антителами к Dsg,

впонимании болезни произошел сдвиг от стерического препятствия со стороны аутоантител к модификации клеточного метаболизма и передачи сигналов, а также структурным изменениям

вдесмосоме, влияющим на адгезию клеток.

Стерический эффект — влияние пространственного объема молекулы на ход химической реакции. Так, присутствие в молекуле больших групп вблизи от реагирующих атомов может препятствовать сближению этих атомов и замедлить реакцию или сделать ее невозможной.

Протеомные исследования выявили многочисленные аутоантитела у пациентов с PV, которые имеют известную роль в физиологии и клеточнойадгезии кератиноцитов. Эти аутоантитела включают десмоколлины 1 и -3, несколько подтипов мускариновых и никотиновых рецепторов ацетилхолина (nAChR), митохондри-

32

Вульгарная пузырчатка (L10)

альные белки, молекулы лейкоцитарного антигена человека (HLA), тироидную пероксидазу и hSPCA1 — Ca 2+/Mn 2+-ATP-фазу, которая мутирует при болезни Хейли — Хейли. Amber K. T. et al. рассмотрели прямые и косвенные патогенетические механизмы действия аутоантител, не относящихся к Dsg, при ВП.

В заключение исследования Amber K. T. et al. констатируется, что патогенез пузырчатки — сложный процесс с участием аутоантител против многочисленных структурных и метаболических белков, которые регулируют адгезию и выживаемость кератиноцитов. Было подтверждено, что некоторые из этих аутоантител играют патогенную роль в пузырчатке, изменяя поверхность десмосом, синергетически дополняя классическое действие аутоантител против Dsg или изменяя физиологию митохондрий. В свете сотен аутоантител, присутствующих у пациентов с ВП, лишь немногие из них остаются охарактеризованными. Таким образом, необходима значительная работа для определения патогенности этих аутоантител.

Можно предположить, что такое многообразие патогенетически значимых аутоантител при истинной акантолитической пузырчатке может свидетельствовать, с одной стороны, о возможном участии ряда структурных элементов эпидермоцитов в процессе акантолиза, а с другой стороны, вновь подтверждает теорию о вторичном характере антителообразования.

Как уже представлено выше, ВП, как и другие аутоиммунные заболевания, развивается при генетической предрасположенности. Но также необходимо воздействие триггерных факторов, запускающих каскад реакций, что, в свою очередь, приводит к возникновению и взаимодействию аутоантител с неизмененными аутоантигенами кожи и слизистых оболочек и, как следствие этого процесса, к клиническим проявлениям болезни.

Анализ литературы позволил выделить роль следующих триггерных факторов в развитии ВП.

Так, наличие аутоиммунных заболеваний в семейном анамнезе повышает риск возникновения ВП. Leshem et al. (2011) и Parameswaran et al. (2015) обнаружили, что ревматоидный артрит и аутоиммунные заболевания щитовидной железы были зна-

33

Глава 2. Пузырчатка (L10)

чительно более распространены у пациентов с пузырчаткой, чем у их родственников первой степени родства и населения в целом соответственно. Кроме того, в проведенном ретроспективном когортном исследовании было обнаружено, что риск развития ревматоидного артрита у пациентов с пузырчаткой в 2,5 раза выше группы сравнения. Имеются сообщения о существовании связи между пузырчаткой и сахарным диабетом 1 типа. В крупномасштабном тайваньском исследовании была выявлена связь ВП с синдромом Шегрена, системной красной волчанкой и очаговой алопецией.

Связь ВП со злокачественными новообразованиями еще предстоит окончательно установить. В исследовании японском, проведенном с участием 496 пациентов с пузырчаткой, распространенность злокачественных новообразований (5,0 %) была выше, чем ожидалось в общей популяции жителей Японии (0,6 %), причем рак легких был наиболее распространенным солидным злокачественным новообразованием.

Факторы окружающей среды играют важную роль в патогенезе этого аутоиммунного заболевания. Среди них особая роль принадлежит инфекционным агентам. Sagi L., Baum S., et al. (2011) стремились определить возможную связь между различными инфекционными агентами и аутоиммунным буллезным заболеванием. 148 образцов сыворотки крови пациентов с пузырчаткой, буллезным пемфигоидом и контрольной группой были исследованы на наличие доказательств роли предшествующей инфекции Hepatitis B Virus (HBV), Hepatitis C Virus (HCV), EpsteinBarr-Virus (EBV), Cytomegalovirus (CMV), Helicobacterpylori, Toxoplasmagondii

иTreponemapallidum в развитии ВП. Было продемонстрировано, что HBV, HCV, H. pylori, T. gondii и CMV имеют значительно более высокую распространенность антител у пациентов с пузырчаткой и буллезным пемфигоидом по сравнению с контрольной группой. Среди них авторы обнаружили новую связь между H. pylori

иВП. Проведенное исследование допускает участие HBV, HCV, H. pylori, T. gondii и CMV в индукции ВП при наличии генетической предрасположенности пациента. Описаны случаи индукции ВП вирусом простого герпеса.

34

Вульгарная пузырчатка (L10)

Полученные данные частично подтвердили возможную роль инфекционных агентов в возникновение аутоиммунных буллезных дерматозов. Тем не менее важно отметить, что лечение вирусного гепатита С интерфероном может также способствовать развитию ВП, что уменьшает роль HCV как прямого триггерного фактора.

Крупномасштабное популяционное поперечное исследование выявило связь пузырчатки c эмоциональным стрессом.

В ряде публикаций описывается влияние лучевой терапии на возникновение ВП при лечении онкологических заболеваний. Однако авторы отмечают, что часто высыпания могут возникать на участках кожи, не подвергшихся облучению.

Пузырчатка может развиваться или обостряться после серьезных операций, включая абдоминальные, ортопедические операции и операции на груди, а также стоматологических процедур. Кроме того, было показано, что лазерная хирургия по поводу лечения катаракты, ожоги, лучевая терапия и физиотерапия также вызывают пузырчатку. По данным Daneshpazhooh M. et al. (2016), среднее время между травмой и поражением составило 4,7 недели для рецидивирующей ВП и 15,0 недели для вновь возникшей ВП.

Существенный вклад в развитие ВП вносят лекарственные препараты. Манифестация пузырчатки, по данным литературы, в ряде случаев ассоциируется с применением лекарственных препаратов. К таким препаратам относятся группа тиоловых лекарственных веществ, некоторые ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл). В состав препаратов входят сульфгидрильные группы (тиоловые группы, — SH), которые взаимодействуют с сульфгидрильными группами десмоглеинов 1 и -3, нарушая их адгезивную функцию. Кроме того, некоторые препараты могут обладать собственным акантолитическим свойством и стимулировать образование аутоантител. Препараты фенола, в том числе наркотические средства (героин), могут стимулировать кератиноциты к высвобождению провоспалительных цитокинов, включая ФНО-α и ИЛ 1, которые участвуют в акантолизе посредством прямых и косвенных механизмов. Существуют также некоторые нетиоловые, нефенольные лекарственные средства, которые могут

35

Глава 2. Пузырчатка (L10)

вызывать заболевание или вызывать обострение через различные сигнальные пути. В литературе наиболее часто сообщается о следующих препаратах, индуцирующих пузырчатку: анальгине, имиквимоде, пенициллине, фозиноприле, каптоприле, глибенкламиде и цилазаприле, пеницилламине, рифампицине, цефтазидиме, хлорохине/гидроксихлорохине.

Существует нескольких сообщений о дефиците витамина D у пациентов с пузырчаткой. Известно, что дефицит витамина D с учетом его иммунорегуляторной роли связан с развитием аутоиммунных заболеваний. В дополнение к дефициту витамина D у пациентов с ВП отмечалось значительное снижение содержания селена, меди

ицинка в сыворотке крови.

Влитературе описаны случаи манифестации ВП, вызванной вакцинацией против гриппа, гепатита В, краснухи, полиомиелита. Вакцина или ее адъювант могут вызывать неспецифическую активацию иммунной системы. Одним из предложенных механизмов является теория молекулярной мимикрии, согласно которой антиген рекомбинантной вакцины может напоминать антиген хозяина, как в случае возникновения нескольких инфекций одновременно. Другой предположительный механизм заключается в том, что иммунный ответ на патогены с неспецифической активацией врожденной иммунной системы способствует активации и размножению аутореактивных Т клеток.

Взаключение можно сказать, что пемфигус представляет собой уникальную модель, которая позволяет дополнительно изучить роль факторов окружающей среды, которые могут вызывать образование аутоантител и, как следствие, клиническое заболевание у генетически восприимчивых людей без необходимости проведения длительных лонгитюдных исследований. Основная генетическая предрасположенность передается некоторыми относительно распространенными в общей популяции аллелями HLA II, такими как DRB1*0402 и DQB1*0503. Однако только у очень небольшого числа людей с этими относительно частыми аллелями риска разовьется пузырчатка. Это представление может быть объяснено наличием дополнительных генов восприимчивости, которые

36

Вульгарная пузырчатка (L10)

еще предстоит выяснить, или факторами, запускающими условия окружающей среды. Однако присутствие антидесмосомных антител примерно у половины родственников первой степени родства пациентов с PV указывает на то, что для развития пузырчатки требуется несколько ударов одного и того же триггерного фактора или различных факторов окружающей среды, которые возникают в разные моменты времени во время этого процесса.

Клиника

Среди больных преобладают женщины в возрасте 40–60 лет, однако в клинической практике встречаются случаи возникновения ВП как в молодом, так и в старческом возрасте. Заболевание более чем у половины пациентов начинается с поражения слизистых оболочек, прежде всего слизистой оболочки рта, глотки, гортани. Возникает осиплость голоса. Во многих случаях такое начало приводит к диагностическим ошибкам, пациенты на протяжении длительного периода времени могут обращаться к стоматологам, ЛОР-врачам, которые диагностируют многоформную экссудативную эритему, герпетический, аллергический стоматит, эрозивную форму красного плоского лишая и другие заболевания, отдаляя своевременное назначение необходимой терапии. Первичное поражение кожи может клинически симулировать пиодермию, микробную экзему, розовый лишай и другие дерматозы, вызывая определенные диагностические трудности (рис. 1).

Первичным элементом поражения является внутриэпителиальный пузырь — тонкостенное полостное образование с тонкой покрышкой и серозным содержимым (рис. 2). Пузыри располагаются на неизмененном фоне слизистой оболочки. Из-за дряблости пузырей, тонкостенности и травмируемости слизистых оболочек при приеме пищи увидеть типичные пузыри на них можно крайне редко, поэтому высыпания в основном представлены эрозиями, покрытыми белыми пленками, при снятии которых обнажаются ярко-красные эрозивные поверхности, окруженные неизмененной слизистой оболочкой (рис. 3–5).

37

Глава 2. Пузырчатка (L10)

Рис. 1. Вульгарная пузырчатка, проявления на коже

Рис. 2. Вульгарная пузырчатка. Внутриэпителиальный пузырь

По периферии эрозии можно видеть обрывки покрышки пузыря, при потягивании за которую легко вызывается симптом Никольского (рис. 6, 7). Эрозии чаще локализуются на слизистой оболочке щек, неба, нижней поверхности языка, в области дна полости рта. Если своевременно не поставлен диагноз, появляются новые пузыри, которые приводят к возникновению сливных эрозивных поверхностей без склонности к эпителизации. Прием пищи и разговор становятся невозможными. Отмечается специфический зловонный запах изо рта. Наблюдается ухудшение стома-

38

Вульгарная пузырчатка (L10)

тологического статуса: отмечается увеличение количества мягкого и твердого зубного налета, наличие патологий пародонта и поражений твердых тканей зубов. Все это приводит к снижению качества жизни. Кроме того, присоединяется вторичная инфекция, которая вызывает ухудшение общего состояния больных: появляется слабость, иногда субфебрильная температура.

Рис. 3. Вульгарная пузырчатка

Рис. 4. Вульгарная пузырчатка

39