18. Вирусный гепатит в. Этиология, эпидемиология, патогенез, классификация, клиническая картина, осложнения, прогноз, диагностика, дифференциальная диагностика, лечение, профилактика. Исходы.
Вирусный гепатит В — вирусная антропонозная инфекционная болезнь с гемоконтактным и вертикальным механизмом передачи возбудителя. Характеризуется циклически протекающим паренхиматозным гепатитом с наличием в части случаев желтухи и возможной хронизацией.
Этиология
Вирус гепатита В (HBV) — ДНК-содержащий вирус. Характеризуется преимущественной тропностью к гепатоцитам.
Нуклеотид построен из молекул сердцевинного (core) антигена (НВсАg), наружную оболочку вируса образует поверхностный антиген («австралийский») — HВsAg. Кроме этих антигенов в состав HBV входят антиген инфекционности (HBeAg), регуляторный HBxAg.
В организме человека вирус может существовать в двух состояниях: активного размножения (репликации) или спокойном (интегративном), когда геном вируса встраивается в геном ядра гепатоцита.
Вирус обладает высокой вариабельностью. HBV имеет высокую устойчивость к факторам внешней среды, к воздействию различных химических и физических факторов, но уступает в этом вирусу гепатита А.
Эпидемиология
Единственный источник HBV — человек с различными формами заболевания.
Вирус обнаруживается практически во всех биологических средах организма. Основным патогенным фактором является кровь. Достаточно 0,0001 мл инфицированной крови, чтобы произошло заражение HBV-инфекцией.
Механизм заражения гепатита В — парентеральный, реализуемый различными путями. Выделяют естественные и искусственные пути передачи. Естественные пути — половой, вертикальный и контактно-бытовой. Вертикальное инфицирование в основном, происходит в период родов от матерей носителей HВsAg.
Искусственные пути передачи — различные манипуляции, сопровождающиеся нарушением целостности кожных покровов.
Патогенез
Вирус гепатита В гематогенно попадает в печень (гепатотропность) и размножается в гепатоцитах.
Разрушение гепатоцитов опосредуется Т-лимфоцитами. Гепатоциты погибают в результате развивающегося иммунного процесса под влиянием Т-киллеров, распознающих гепатоциты с экспонированными на клеточной мембране вирусными антигенами, как чужеродные. Антигенемия (избыток HBs-антигена в крови) приводит к образованию большого количества циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК - HBs-антигены и антитела к ним). Иммунные комплексы оседают в стенках сосудов, почечных клубочках и суставах, в результате чего происходит иммунокомплексное повреждение тканей. При этом возникают симптомы "сывороточной болезни" или "болезни иммунных комплексов" - васкулит, гломерулонефрит, артриты.
Вирус гепатита В не оказывает прямого цитопатогенного действия на гепатоциты. Основная роль в патогенезе развития заболевания принадлежит иммуноопосредованному механизму поражения гепатоцитов.
При адекватном иммунном ответе будет наблюдаться тяжелое течение болезни, но результатом этого является более полная элиминация вируса. При слабом иммунном ответе развивается легкое или стертое течение заболевания. При легкой или стертой форме вероятность развития хронического процесса значительно выше, чем при тяжелых формах острого вирусного гепатита В. После перенесенного острого гепатита В развивается стойкий длительный иммунитет.
Парентеральный путь передачи возбудителя обеспечивает его гематогенный занос в печень. Вирусу не свойственно прямое повреждающее действие на гепатоциты. Их цитолиз осуществляется иммуноопосредованно, главным образом, за счет реакции со стороны клеточного звена иммунитета через цитотоксические Т-лимфоциты.
Установлено, что при ГВ усиливается продукция гамма-интерферона, который активизирует систему HLA. В результате происходит экспрессия молекул гистосовместимости 1-го класса в совокупности с пептидными антигенами на мембране гепатоцитов, которые распознаются нативными цитотоксическими Т-лимфоцитами. Последние пролиферируют и образуют клоны антиген-специфических киллеров, поражающих вирусинфицированные гепатоциты. В меньшей степени происходит экспрессия молекул гистосовместимости 2-го класса с последующей пролиферацией Т-хелперов 1-го типа, которые активируют бактерицидность и цитотоксичность макрофагов. Последние, в свою очередь, поглощают остатки некротизированных интралобулярных и перипортальных гепатоцитов.
В основе цитолиза лежит нарушение внутриклеточных метаболических процессов, активация прооксидантных и угнетение антиоксидантных систем клеток.
В результате на мембранах гепатоцитов происходит накопление свободных радикалов, усиливается перекисное окисление липидов, что приводит к повышению их проницаемости, выходу из гепатоцитов внутриклеточных ферментов (аминотрансфераз и др.), ионов калия. Последние заменяются натрием и кальцием, что ведет к задержке жидкости и набуханию клеток, изменению их рН, нарушению окислительного фосфорилирования со снижением биоэнергетического потенциала гепатоцитов. В результате нарушаются их весьма разнообразные функции, в том числе детоксицирующая, синтетическая, ухудшаются утилизация глюкозы, эстерификация холестерина, процессы переаминирова-ния и дезаминирования аминокислот. Наиболее ранним проявлениемцитоли-тического синдрома является повышение активности в сыворотке крови таких внутриклеточных ферментов, как аланин-, аспартат-аминотрансфераза (АлАТ, АсАТ) и др.
Классификация
По типу:
1. Типичная (манифестная (желтушная))
2. Атипичная:
2.1. Безжелтушная;
2.2. Стертая;
2.3. Субклиническая (латентная);
2.4. Бессимптомная (инаппарантная).
По тяжести:
1. Легкая;
2. Средней тяжести;
3. Тяжелая
4. Фульминантная (молниеносная)
По длительности течения:
1. Острое циклическое (длительность болезни до 3 месяцев);
2. Затяжное прогредиентное (длительность болезни до 6 месяцев);
3. Хроническое (более 6 месяцев)
По характеру:
1. Гладкое
2. Негладкое:
- с осложнениями
- с наслоением вторичной инфекции
- с обострением хронических заболеваний
Клиническая картина
Инкубационный период острого вирусного гепатита В может колебаться от 42 до 180 дней, в среднем составляет 60–120 дней. Заболевание начинается постепенно.
Начальный (преджелтушный) период. Продолжительность начального периода болезни 7–14 дней.
У большинства преджелтушный период начинается по смешанному варианту. Повышение температуры тела при остром гепатите не характерно. Довольно часто началом заболевания может быть усиление болей в крупных суставах по ночам и в утренние часы.
Желтушный период продолжается 3–4 недели и характеризуется выраженностью клинических симптомов. Желтуха нарастает в течение 1,5–2 недель. Улучшения после появления желтухи не наблюдается. Сохраняется слабость, снижение аппетита. Часто отмечается зуд кожи. Печень всегда увеличена, при пальпации гладкая, с несколько уплотненной консистенцией. Желтушный период при гепатите В, в отличие от гепатита А, характеризуется длительным течением. Нормализация активности аминотрансфераз при легкой форме наступает к 30–35-му дню болезни, при среднетяжелой — к 40–50-му, при тяжелой форме — к 60–65-му дню.
Период реконвалесценции.
Определяющим фактором в проявлении клинических симптомов хронического вирусного гепатита В является продолжающаяся репликативная активность возбудителя.
Первыми симптомами заболевания могут быть жалобы больных астеновегетативный синдром (быструю утомляемость, ухудшение общего самочувствия, слабость, головную боль, снижение работоспособности, чувство усталости). У части больных первыми проявлениями заболевания диспепсический синдром (являются ухудшение аппетита, непереносимость жирной пищи, ощущение горечи во рту, чувство тяжести в эпигастральной области, тошнота). Часто единственным признаком хронического гепатита является гепатомегалия.
Показателями прогрессирования хронического гепатита являются характеристика и частота обострений, которые могут быть вызваны различными факторами (сопутствующими заболеваниями, нарушением диеты). Обострение хронического гепатита может быть как с выраженными клиническими признаками, так и без них — «биохимическое обострение». Признаком «биохимического обострения» является повышение активности АЛТ при отсутствии клинических признаков.
Осложнения
острая и подострая дистрофия печени с развитием печеночной энцефалопатии и печеночной комы
Прогноз
Прогноз для жизни в целом благоприятный, летальность составляет менее 1%.
Выздоровление - самый частый исход ОГВ, наступает в сроки от 1 до 6 мес после выписки из стационара более чем у 90% реконвалесцентов. При ВГВ может быть затяжное (до 6 мес) течение и формирование хронического (более 6 мес) течения.
Диагностика
Опорные диагностические признаки гепатита В.
Эпидемиологические — какие-либо медицинские или немедицинские манипуляции за 45–180 дней до заболевания, сексуальный анамнез (половая ориентация, количество половых партнеров, использование барьерных методов контрацепции).
Клинические — для клинически манифестного острого гепатита В характерны постепенное начало, длительный преджелтушный период по смешанному или артралгическому варианту, отсутствие улучшения самочувствия после появления желтухи.
Этиологическая верификация основывается на определении маркеров гепатита В методом ИФА в сыворотке крови.
HBsAg свидетельствует об инфицировании человека HBV. Он обнаруживается в сыворотке крови спустя 4–6 недель после заражения и сохраняется в крови вплоть до периода реконвалесценции.
Циркуляция HBsAg в крови более 6 месяцев указывает на возможную хронизацию заболевания.
Антитела к поверхностному антигену (анти-HBs) начинают обнаруживаться в крови спустя 3–4 месяца после исчезновения HBsAg. Анти-HBs рассматривают как критерий развития постинфекционного защитного иммунитета и выздоровления после острого гепатита В.
Антитела HBc IgM появляются при остром гепатите В еще до желтухи или в первые дни разгара болезни. Они циркулируют в крови до 3–5 месяцев. Анти-HBc IgM являются маркером активного размножения вируса и указывают на остроту процесса. Циркуляция этих антител в крови более 6 месяцев характерна для развития хронического гепатита. Анти-HBc IgG обычно обнаруживаются несколько позже и указывают на окончание репликации вируса. Они могут сохраняться продолжительное время.
HBeAg (антиген инфекционности) свидетельствует о высокой репликативной активности вируса.
В крови этот антиген определяется чуть позже HBsAg. Циркуляция в крови HBеAg более 6 месяцев указывает на развитие хронического вирусного гепатита В. Антитела к HBeAg антигену (анти-НВе) появляются сразу после его исчезновения.
ДНК HBV при острой форме заболевания определяется в сыворотке крови методом ПЦР. Появляется одновременно с HBsAg. Длительная циркуляция в крови ДНК HBV более 6 месяцев и ее высокое содержание свидетельствуют об угрозе хронизации заболевания.
При подозрении на хронический гепатит также проводится обследование на маркеры HBV, при этом в сыворотке крови наиболее часто выявляются HBsAg, анти-HBc суммарные, ДНК HBV. Одним из важнейших критериев подтверждения диагноза хронического вирусного гепатита является наличие фиброза печени. В амбулаторно-поликлинических условиях для выявления наличия фиброза применяется метод эластографии печени с использованием аппарата «Фиброскан». При выполнении ФГДС можно выявить признаки варикозного расширения вен пищевода.
Дифференциальная диагностика
Дифференциальная диагностика острой формы гепатита В проводится с теми же заболеваниями, что и при гепатите А.
Дифференциальную диагностику в преджелтушном периоде ВГВ проводят с такими заболеваниями, как ревматизм, полиартрит, глистные инвазии желчевыводящих путей. В каждом конкретном случае учитывают эпидемиологический анамнез, не свойственное другим заболеваниям сочетание диспепсического синдрома с артралгиями, увеличением печени, гиперферментемией, появлением HBsAg в сыворотке крови. В желтушном периоде дифференциальную диагностику необходимо проводить с ВГА ВГС, ВГD, ВГЕ дебютом аутоиммунного гепатита, в ряде случаев с токсическими (в том числе алкогольным), лекарственными гепатитами, подпеченочной желтухой (желчнокаменная болезнь, опухоли желчевыводящих путей и дуоденопанкреатической зоны)
Лечение
Госпитализация пациентов с острой или хронической формой гепатита В проводится
по клиническим показаниям (СП 3.3686-21 «Санитарно-эпидемиологические требования по профилактике инфекционных болезней»).
Патогенетическая терапия одинаковая с патогенетической терапией среднетяжелых и тяжелых форм гепатита А.
В связи с тем что 90-95% больных ОГВ выздоравливают, необходимость специфического противовирусного лечения у преобладающего большинства больных отсутствует. Однако при тяжелой форме ОГВ с развитием печеночной комы может быть назначена противовирусная терапия аналогами нуклеозидов.
Этиотропная противовирусная терапия острого гепатита В показана пациентам при угрозе развития острой печеночной недостаточности. С этой целью используются аналоги нуклеозидов (ламивудин 100 мг в сутки, тенофовир 300 мг в сутки, энтекавир 0,5 мг в сутки, телбивудин 600 мг в сутки), курс не менее 3 недель после исчезновения HBsAg. Использование препаратов интерферона для лечения острого гепатита В противопоказано.
Принятие решения о противовирусной терапии ХГВ основывается на сочетании трех критериев: уровня ДНК HBV в сыворотке крови (более 2000 МЕ/мл), уровня АЛТ в сыворотке крови (выше верхней границы нормы) и выраженности морфологических изменений в печени. Препаратами выбора при лечении ГВ являются аналоги нуклеозидов (энтекавир в дозе 0,5 мг, тенофовир дизопроксилфумарат — 300 мг или тенофовир алафенамид 25 мг).
Аналоги нуклеозидов назначаются курсом не менее 7–10 лет. Критерием излечения считается исчезновение HBsAg, но его редко удается достичь с помощью современных противовирусных препаратов. Больным с циррозом печени энтекавир назначается в дозе 1,0 мг. Помимо аналогов нуклеозидов возможно использование пролонгированных интерферонов пациентам с HBeAg — положительным ХГВ без цирроза печени, ранее не получавшим ПВТ в течение 48 недель.
Профилактика
Первичная неспецифическая профилактика предусматривает соблюдение стандартных эпидемиологических правил по предотвращению передачи вируса (использование одноразового медицинского инструментария, индивидуальных предметов личной гигиены у носителей вируса, контактная контрацепция и др.).
Первая вакцинация осуществляется в первые 24 часов жизни. Здоровые взрослые прививаются также по схеме 0–1–6. Защитным титром считают титр антител (анти-HBs) не менее 10 МЕ/л. Вакцинацию проводят с помощью рекомбинантных дрожжевых вакцин. Все рекомбинантные дрожжевые вакцины являются взаимозаменяемыми.
В России зарегистрированы следующие вакцины, используемые для профилактики вирусного гепатита В: «Энджерикс В», «Эувакс В», «HB-Vax-II» (Эйч-Би-Вакс-2), «Эбер-Биовак», «Шанвак В», «Комбиотех» (Россия). Вакцинация проводится в соответствии с инструкцией по применению вакцины. Детям, рожденным от матерей, инфицированных вирусом гепатита В, вакцинация осуществляется по схеме 0–1–2–12 месяцев. По этой же схеме проводится вакцинация по экстренным показаниям (порезы, уколы во время оказания помощи пациенту, так как любой пациент расценивается как возможный источник инфекции) и эпидемиологическим показаниям (риск профессионального инфицирования; семьи, где есть больной ХГВ; дети с 3 лет, проживающие в закрытых детских учреждениях; дети и взрослые, регулярно получающие кровь и ее препараты, а также находящиеся на гемодиализе и др.). Защитным уровнем считается уровень антител в крови 10 МЕ и более.
Исходы
ОГВ: выздоровление, ХГВ, летальный исход при развитии дистрофии печени; ХГВ: выздоровление (спонтанная сероконверсия HBsAg/anti-HBs), неактивное носительство, цирроз печени, ГЦК.
Выздоровление - самый частый исход ОГВ, наступает в сроки от 1 до 6 мес после выписки из стационара более чем у 90% реконвалесцентов. При ВГВ может быть затяжное (до 6 мес) течение и формирование хронического (более 6 мес) течения.