Классификация боли

В зависимости от локализации источника боли, её интенсивности, причины, длительности раздражения ноцицепторов, функционального состояния ноцицептивной и антиноцицептивной системы, выделяют различные типы боли.

Транзиторная боль возникает при отсутствии значимого повреждения тканей (внутримышечная, внутривенная инъекция), быстро возникает и исчезает, чётко локализована, интенсивность её варьирует.

Острая боль — результат ноцицептивного воздействия (травма, заболевание, дисфункция мышц и внутренних органов); это приспособительный сигнал о возможном, начинающемся или случившемся повреждении; предназначена для локализации источника боли и уменьшения повреждения тканей. Острую боль подразделяют на соматическую и висцеральную.

Выделяют два типа соматической боли:

∨ поверхностная соматическая боль (возникает в результате повреждения кожи, подкожного жирового слоя, слизистых оболочек; чётко локализована и хорошо описывается больным);

∨ глубокая соматическая боль (передаётся из мышц, сухожилий, суставов и костей, обычно хуже локализована и ощущается как тупая боль ).

Висцеральная боль возникает в результате заболеваний и повреждений внутренних органов и их оболочек. Известно четыре подтипа этого вида боли:

∨ истинная локализованная висцеральная;

∨ локализованная париетальная;

∨ иррадиирующая висцеральная;

∨ иррадиирующая париетальная.

Хроническая боль отличается сохранением ощущения боли по истечении времени, необходимого для нормального периода заживления. Хроническая боль возникает в результате периферического или центрального ноцицептивного воздействия. Основная причина возникновения хронической боли — психологические механизмы, часто формирующиеся на фоне недостаточной аналгезии в периоперационном периоде. она продолжается более 1 месяца, до многих лет.

Таблица 26-1. Классификация хирургических вмешательств по степени травматичности

Низкая	Средняя	Высокая
артроскопические лапароскопические холецистэктомия эндоскопические гинекологические грыжесечения операции на щитовидной железе	открытая гистерэктомия открытая холецистэктомия остеосинтез при переломах конечностей тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава большинство челюстно-лицевых операций	резекция и пластика пищевода гастрэктомия, резекция желудка торакотомии операции из люмботомического доступа гемиколонэктомия, эстрирпация прямой кишки операция на аорте тотальное эндопротезирование коленного сустава

Выбор средств обезболивания определяется рядом факторов, к основным из которых относятся: этиология, интенсивность и тип боли, индивидуальные особенности пациента.

По этиологическому признаку следует прежде всего выделять онкологическую и неонкологическую боль.

Интенсивность боли определяет выбор средства обезболивания соответствующего анальгетического потенциала. Традиционная тактика, рекомендуемая ВОЗ (1986) для лечения хронической боли, заключается в назначении при слабой боли неопиоидных анальгетиков (НПВП, парацетамол), при умеренной боли - опиоида средней анальгетической потенции типа трамадола и кодеина и при сильной боли - мощного опиоидного анальгетика морфинового ряда. При этом для повышения эффективности и переносимости обезболивающей терапии анальгетики следует сочетать с адъювантными и/или симптоматическими средствами по индивидуальным показаниям. Этот принцип ступенчатой анальгетической терапии в зависимости от интенсивности боли применим и к разным видам неонкологической, прежде всего острой боли.

При боли от умеренной до сильной, которая не устраняется неопиоидными анальгетиками, требуется опиоидный анальгетик, выписываемый врачом на специальном рецептурном бланке для сильнодействующих или наркотических средств (в зависимости от принадлежности конкретного опиоида к той или иной группе). Больным, находящимся в стационаре, запись о назначении опиоида делается врачом в истории болезни пациента.

Тип боли влияет на выбор анальгетического средства (или нескольких средств) определенных фармакологических групп в зависимости от патогенеза болевого синдрома. Выделяют ноцицептивную (простую, неосложненную) и нейропатическую (осложненную, патологическую) боль.

Ноцицептивная боль связана с раздражением периферических нервных окончаний при наличии очага повреждения или патологического процесса в тканях или органах, сопровождающегося нарушением клеточных мембран и выделением периферических медиаторов боли и воспаления (главные из них - простагландины и кининоподобные пептиды). Боль этого типа поддается действию традиционных неопиоидных и опиоидных анальгетиков.

Нейропатическая боль формируется на фоне персистирующего болевого очага в результате нарастающего перевозбуждения или повреждения периферических и/или центральных болевых структур и характеризуется особо тяжелыми болевыми ощущениями и расстройствами разных видов чувствительности. В основе нейропатической боли лежат сложные механизмы: нарушение функционирования нейрональных ионных каналов, перевозбуждение нейронов за счет избыточного поступления ионов Са++, освобождение в спинальных болевых структурах особых болевых нейротрансмиттеров (глутамат, нейрокинин, простаноиды и др.). Нейропатический болевой синдром может быть следствием онкологических и неонкологических заболеваний, тяжелых травм и оперативных вмешательств (фантомный, постторакотомический, постхолецистэктомический и др.). Он может развиваться из простого ноцицептивного болевого синдрома вследствие его неэффективной терапии.

При нейропатическом ХБС традиционные неопиоидные и даже опиоидные анальгетики мало эффективны, требуется сложная комплексная терапия с использованием специальных патогенетических средств (антагонисты глутамата, Са++, нейрокинина, ГАМК-позитивные препараты и др.), а также применение инвазивных методов (регионарные симпатические блокады и др.), что возможно только в специализированном центре лечения боли. Отсюда важный вывод: для избежания трудно купируемого нейропатического ХБС терапия должна начинаться сразу при ее появлении, а при прогнозируемой боли (например, плановое оперативное вмешательство) необходимо обеспечение предупреждающей аналгезии и ее непрерывное поддержание во время и после операции по системе, описываемой в данных методических указаниях.

При слабой боли любого происхождения (острой и хронической) используются неопиоидные анальгетики разных групп по индивидуальным показаниям (НПВП, парацетамол, метамизол).

При боли умеренной интенсивности назначают один из опиоидов средней анальгетической потенции. Предпочтителен трамадол как наиболее безопасный и универсальный для острой и хронической боли ввиду наличия разных лекарственных форм (инъекционной, оральных, ректальной), но могут быть также использованы кодеин (внутрь), просидол (защечно), промедол (внутрь, путем инъекций), буторфанол, налбуфин (только путем инъекций).

При сильной боли назначают один из мощных наркотических анальгетиков: бупренорфин (сублингвально или путем инъекций), морфина сульфат или гидрохлорид (внутрь или путем инъекций), фентанил (трансдермально или путем инъекций).

Для длительной терапии ХБС избирают неинвазивные формы анальгетиков (для приема внутрь, буккально, сублингвально, ректально, трансдермально).

Наркотические анальгетики при лечении острых и хронических болевых синдромов следует сочетать с ненаркотическими анальгетическими и адъювантными средствами в целях повышения качества обезболивания, уменьшения необходимой для обезболивания дозы наркотика, его побочных свойств и толерантности.

Они подразделяются на 1) неопиоидные, 2) комбинированные (включают неопиоидный и опиоидный компоненты) и 3) опиоидные. Все неопиоидные анальгетики являются ненаркотическими, безрецептурными и имеются в свободной продаже. Среди опиоидных анальгетиков большая часть относится к разряду наркотических средств, на которые распространяются специальные правила учета, назначения, отпуска, отчетности. Некоторые опиоиды не причислены к наркотическим средствам ввиду их низкого наркогенного потенциала, т.е. способности вызывать пристрастие (психическую зависимость), и относятся к числу "сильнодействующих". Эти особенности важны для правильного назначения, прописывания и медицинского использования анальгетических препаратов, что отражено в настоящих методических указаниях.

Наркотические анальгетики растительного и синтетического происхождения избирательно подавляют восприятие боли и повышают ее переносимость, уменьшают эмоциональную окраску и вегетативное сопровождение боли, вызывают лекарственную зависимость. Слово «анальгезия» — утрата болевой чувствительности — происходит от греческих слов an — отрицание и algos — боль.

Природным источником наркотических анальгетиков является опий (греч. opos — сок) — высохший млечный сок снотворного мака (Papaver somniferum). Родина этого растения — Малая Азия. Впервые опий упоминается в клинописных табличках Шумера (IV тысячелетие до н. э.). Действие опия на человека описал греческий врач Теофраст (372 — 287 до н.э.). В Средние века популярность опия как обезболивающего средства возродили Парацельс (1493 — 1541) и Томас Сиденхем (1624 — 1689).

Снотворный мак выращивают по разрешению ООН в разных странах, в том числе в республиках СНГ. В мире ежегодно производится около 2000 т опия, из них для медицинских целей используется 800 т. В состав опия входят алкалоиды (20 %) и балластные вещества (сапонины).

Алкалоиды опия представляют собой производные фенантрена и изохинолина. Структуру фенантрена имеют морфин (10%), кодеин (0,5 %) и тебаин (0,2 %). Из них анальгетиками являются морфин и кодеин (греч. kodeia — маковая головка). Производные изохинолина папаперин (1 %), носкапин (6 %), лауданозин проявляют свойства миотропных спазмолитиков.

Морфин был выделен из опия ганноверским фармацевтом Вильгельмом Сертюрнером в 1806 г. Название алкалоида дано по имени Морфея — древнегреческого крылатого бога сна, сына Гипноса (греч. morphe — форма12 Tf[, так как бог являлся в сновидениях в образах людей, животных и природных стихий).

Термином «опиаты» обозначают только природные вещества, получаемые из опия (морфин, кодеин). К опиоидам относят синтетические препараты наркотических анальгетиков.

ОПИОИДНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ

Опиоидные пептиды и наркотические анальгетики взаимодействуют с метаботропными опиоидными рецепторами трех типов — μ, κ и δ (табл.39 и 40):

· μ-опиоидные рецепторы вызывают супраспинальную (μ1) и спинальную (μ2) анальгезию,

седативный эффект, эйфорию, лекарственную зависимость, гипотермию, регулируют процессы

обучения и памяти, аппетит, суживают зрачки, угнетают дыхательный центр (μ2), увеличивают

тонус гладкой мускулатуры (μ2);

· к-опиоидные рецепторы вызывают супраспинальную (к3) и спинальную (к1) анальгезию,

седативный, психотомиметический эффекты, спазм гладких мышц, регулируют питьевую и

пищевую мотивации, угнетают дыхание, повышают диурез (к,);

· δ-опиоидные рецепторы вызывают супраспинальную (δ1, δ2) и спинальную (δ2) анальгезию,

гипотермию, регулируют познавательную деятельность, настроение, двигательную активность,

обоняние, моторику желудочно-кишечного тракта, функции сердечно-сосудистой системы,

угнетают дыхание, оказывают центральное гипотензивное действие.

σ-рецепторы ранее относили к опиоидным, так как считали, что противокашлевой эффект многих опиоидов реализуется через действие на эти рецепторы, а также первые селективные σ-агонисты были производными опиоидов (например, аллилнорметазоцин). Однако было обнаружено, что σ-рецепторы не активируются эндогенными опиоидными пептидами и сильно отличаются от других опиоидных рецепторов как по функции, так и по генетической структуре. 

Таблица 40. Функции опиоидных рецепторов

Функции	Рецепторы	Влияние агонистов
Анальгезия Супраспинальная Спинальная	μ1, κ3, δ1, δ2 μ2, κ1, δ2	Усиление Усиление
Эйфория и лекарственная зависимость	μ	Усиление
Психотомиметическое действие	κ	Усиление
Седативное действие	μ,κ	Усиление
Дыхание	μ2, κ, δ	Усиление
Моторика пищеварительного тракта	μ2,κ, δ	Обстипация
Диурез	κ1	Увеличение
Выделение гормонов: Пролактин Гормон роста	μ1 μ2 и/или δ	Увеличение Увеличение

ФАРМАКОДИНАМИКА НАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГЕТИКОВ

Опиоидные рецепторы имеют 65 % одинаковых аминокислот. Они посредством G-белков ингибируют аденилатциклазу и тормозят синтез цАМФ, а также вызывают гиперполяризацию мембран, открывая калиевые каналы (μ, δ) и блокируя кальциевые каналы (к). В синапсах, передающих болевые импульсы, опиоидные рецепторы локализованы на пресинаптической и постсинаптической мембранах. Воздействие опиоидных пептидов и наркотических анальгетиков на опиоидные рецепторы пресинаптической мембраны С-волокон уменьшает выделение медиаторов ноцицептивных сигналов. Постсинаптические рецепторы, вызывая гиперполяризацию нейронов, блокируют проведение импульсов в ноцицептивной системе.

Молекула опиоидных рецепторов включает внеклеточный NН2-домен, семь трансмембранных доменов и внутриклеточную СОО-терминаль. Полипептидная цепь рецепторов свернута в спираль. Внеклеточный NН2-домен имеет несколько мест для гликозилирования по остаткам аспарагина. Первая и вторая внеклеточные петли соединены дисульфидным мостиком между остатками цистеина. Зона связывания лигандов состоит из участков селективности и «кармана» связывания. Участки селективности расположены выше наружной поверхности мембраны и сформированы аминокислотны ми остатками внеклеточных петель и верхушек трансмембранных доменов. «Карман» находится ниже наружной поверхности мембраны. Он ограничен спиральными петлями трансмембранных доменов. Опиоидные пептиды взаимодействуют как с участками селективности, так и с «карманом». Наркотические анальгетики связываются только с «карманом». При этом азот молекулы лиганда вступает в связь с остатками ароматических аминокислот рецептора.

МЕХАНИЗМЫ ОБЕЗБОЛИВАЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ

Наркотические анальгетики являются лигандами опиоидных рецепторов подобно эндогенным опиоидным пептидам. Они потенцируют тормозящее влияние опиоидной антиноцицептивной системы на проведение болевых импульсов, преимущественно в центральной части неспецифической проекционной системы.

Наркотические анальгетики нарушают в пластинах 1 и 2 задних рогов спинного мозга выделение медиаторов боли из окончаний аксона первого чувствительного нейрона (его тело находится в спинальном ганглии), вызывают гиперполяризацию нейронов задних рогов; усиливают нисходящий тормозящий контроль над деятельностью спинного мозга, реализуемый через систему вставочных нейронов (медиаторы — серотонин и глицин). При введении анальгетиков в малых дозах в спинномозговой канал возникает лечебная анальгезия в течение 12 — 20 ч. Ее механизм — прямая блокада задних рогов спинного мозга (местные анестетики при спинальной анестезии нарушают проведение импульсов в задних корешках до их входа в спинной мозг).

Наркотические анальгетики обладают низкой эффективностью при постампутационной боли, так как пересечение седалищного нерва ведет к гибели первичных афферентов в спинном мозге и деградации опиоидных рецепторов на принадлежащей первичным афферентам пресинаптической мембране.

Анальгетики подавляют суммацию болевых импульсов в таламусе. В малых дозах они легче устраняют подпороговую, ноющую боль, чем острую боль. Уменьшают активацию болевыми импульсами эмоциональных и вегетативных центров гипоталамуса, лимбической системы и коры больших полушарий, ослабляют отрицательную эмоциональную и психическую оценки боли.

Больные, принимающие наркотические анальгетики, иногда сообщают, что боль осталась, но они воспринимают ее индифферентно, без тягостных переживаний и страха. Их внимание переключается на приятные ощущения и размышления.

В последнее время появились сообщения о синтезе опиоидных рецепторов в спинальных ганглиях при воспалении, сопровождающемся болью. Эти новые рецепторы транспортируются по нервным волокнам в двух направлениях: в спинной мозг, чтобы стать пресинаптическими на окончаниях первичных афферентов, а также в воспаленную ткань. Поступление опиоидных рецепторов в очаг воспаления зависит от пролиферации иммунокомпетентных клеток. Остается неясным, какое значение имеют периферические опиоидные рецепторы для обезболивающего эффекта наркотических анальгетиков . В перспективе возможно создание агонистов периферических опиоидных рецепторов, не обладающих токсическим действием на ЦНС.

Анальгетики - препараты, которые при резорбтивном действии избирательно подавляют болевую чувствительность. Они не выключают сознание и не угнетают другие виды чувствительности. Исходя из фармакодинамики соответствующих препаратов, их подразделяют на следующие группы.

I. Средства преимущественно центрального действия

      А. Опиоидные (наркотические) анальгетики

      1. Агонисты

      2. Агонисты-антагонисты и частичные агонисты

      Б. Неопиоидные препараты с анальгетической активностью

      1. Неопиоидные (ненаркотические) анальгетики (производные парааминофенола)

      2. Препараты из различных фармакологических групп с анальгетическим компонентом действия

II. Средства преимущественно периферического действия

Неопиоидные (ненаркотические) анальгетики (производные салициловой кислоты, пиразолона и др).

ПРЕПАРАТЫ НАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГЕТИКОВ И ИХ АНТАГОНИСТОВ

Классификация лекарственных средств, влияющих на опиоидные рецепторы, приведена в табл.

Препараты можно разделить на три группы:

· анальгетики — полные агонисты (преимущественно μ-опиоидных рецепторов);

Производные фенантрена: морфин, кодеин, этилморфин (полусинтетический препарат), морфилонг, омнопон (пантопон).

Производные пипередина: менеридин, промедол, фентанил, дипидолор, просидол, лоперамид, пиритрамид.

· анальгетики с комбинированным действием — частичные (парциальные) агонисты μ-опиоидных рецепторов со свойствами агонистов или антагонистов к-опиоидных рецепторов (средства этой группы слабее угнетают дыхательный центр и обладают меньшим наркогенным потенциалом);

Агонисты-антагонисты разного химического строения: пентазоцин (лексир, форнерал), пальбуфин (кубаин), буторфанол (бефорал, морадол), бупрекорфин (корфин), трамадол (трамал), тилидин (валоран).

· антагонисты опиоидных рецепторов. налаксон, налтрексон

Трамадол состоит из двух энантиомеров. Один энантиомер взаимодействует с опиоидными μ-

рецепторами, другой нарушает нейрональный захват норадреналина и в меньшей степени — серотонина. Оба энантиомера повышают выделение серотонина из пресинаптических окончаний. В результате этих эффектов трамадол усиливает сегментарное и нисходящее серотонинергическое тормозящее влияние на передачу ноцицептивных импульсов в задних рогах спинного мозга.

Таблица 39. Лиганды опиоидных рецепторов

Рецепторы	Селективные лиганды		Эндогенные лиганды
	агонисты	антагонисты
μ	DAMGO - [D-Ала2-Мет-Фен4-Гли (ол)5] энкефалин Мет-энкефалин Морфин Фентанил	СТОР - D-Фен-Цис-Тир-D-Трп-Орн-Тре-Пен-Тре-NH2	β-Эндорфин
κ	Кетоциклазоцин Спирадолин	Nor-BNI - нор-биналторфимин	Динорфин А
δ	Дельторфин DPDPE - [D-Пен2-D-Пен5] энкефалин	Налтриндол	Лей-энкефалин

1 Термином каннабиоиды обозначают химические соединения конопли (Cannabis sativa L.), продукты их превращения и синтетические аналоги. Основным психотропным компонентом конопли является Δ9-тетрагидроканнабиол.

Таблица 26-5. Классификация наркотических анальгетиков

Агонисты	Частичные агонисты	Агонисты-антагонисты	Опиоидные анальгетики со смешанным механизмом действия
морфин кодеин тримеперидин (промедол) фентанил пропионилфенилэтоксиэтилпиперидин дипидолор омнопон (пантопон), представляющий собой смесь гидрохлоридов 5 алкалоидов опия.	пентазоцин (повышает центральное венозное давление, повышает нагрузку на сердце, κ-агонист, μ-антагонист) буторфанол (не влияет на гемодинамику, обладает слабой способностью вызывать лекарственную зависимость, мало угнетает дыхательный центр) бупренорфин (эффект «плато», частичный агонист μ, антагонист κ) эффективность всех этих препаратов примерно одинакова	буторфанол пентазоцин⊗ налорфин налбуфин	трамадол

Основное клиническое значение имеют агонисты опиоидных (ми-рецепторов - истинные опиаты (морфин, фентанил, промедол, просидел, омнопон и другие препараты с морфиноподобными свойствами), так как именно ми-рецепторы являются главными, ответственными за развитие аналгезии. Принципиально важно, что опиоидные рецепторы неспецифичны, и при их активации опиоидным анальгетиком развивается не только аналгезия, но и целый ряд других - побочных эффектов, включая опасные (угнетение дыхания и сознания, тошнота, рвота, нарушение моторики желудочно - кишечного тракта, моче- и желчевыводящих путей, слабость, головокружение). В связи с этим клиническое применение морфиноподобных препаратов может сопровождаться выраженными побочными эффектами и осложнениями, особенно у ослабленных и пожилых пациентов.

Агонистам к-рецепторов (пентазоцин, буторфанол, налбуфин) присущ несколько иной спектр свойств: менее выраженная, чем у агонистов ми-рецепторов аналгезия, значительный седативный эффект (сонливость), слабо выраженные депрессия дыхания и другие свойственные морфиноподобным препаратам побочные явления. Важной отличительной особенностью агонистов к-рецепторов является их антагонизм по отношению к ми-рецепторам, поэтому они являются одновременно антагонистами морфина и его аналогов, что важно учитывать при клиническом проведении опиоидной терапии в случаях необходимости перехода с одних опиоидов на другие во избежание ухудшения аналгезии.

КЛАССИФИКАЦИЯ

АГОНИСТЫ:

1. Природные дериваты опия.-Морфин-Кодеин

2. Полусинтетические.-Героин-Гидроморфон-Оксиморфон-Оксикодон

3. Синтетические.-Меперидин-Метадон-Фентанил-Пропоксифен-Дифеноксилат

АГОНИСТЫ/АНТАГОНИСТЫ

-Бупренорфин-Налорфин-Пентазоцин-Налбуфин

АНТАГОНИСТЫ

-Налоксон-Налтрексон

Таблица 41. Наркотические анальгетики и их антагонисты

Препараты	Коммерческие названия	Влияние на опиоидные рецепторы			Анальгетическая активность по отношению к морфину
		μ мю	к каппа	δ дельта
НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ ПОЛНЫЕ АГОНИСТЫ
Производные фенантрена
МОРФИН		+++	+
КОДЕИН (МЕТИЛМОРФИН)		++	+		Меньше в 5 — 7 раз
ЭТИЛМОРФИН	ДИОНИН	++	+		Такая же
Производные пиперидина
ПРОМЕДОЛ (ГРИМЕПЕРИДИН)		++			Меньше в 3 — 4 раза
ФЕНТАНИЛ		+++			Больше в 100 — 300 раз
РЕМИФЕНТАНИЛ	УЛТИВА	+++			Больше в 100 — 300 раз
ПИРИТРАМИД	ДИПИДОЛОР	++			Такая же
ПРОСИДОЛ		++			Меньше в 3 — 4 раза
Производное циклогексанола
ТРАМАДОЛ	ПРОТРАДОН ТРАМАЛ	++			Меньше в 3 — 5 раз
АНАЛЬГЕТИКИ С КОМБИНИРОВАННЫМ ДЕЙСТВИЕМ
Производные фенантрена
БУПРЕНОРФИН	БУТРАНАЛ НОРФИН ТОРГЕЗИК ТРАНСТЕК	ч		?	Больше в 25 — 50 раз
БУТОРФАНОЛ	БЕФОРАЛ МОРАДОЛ СТАДОЛ	ч	+++	?	Больше в 5 раз
НАЛБУФИН	НУБАИН	—	++		Такая же
Производное бензоморфана
ПЕНТАЗОЦИН	ЛЕКСИР ФОРТРАЛ	ч	++		Меньше в 3 — 4 раза
АНТАГОНИСТЫ НАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГЕТИКОВ
Производные фенантрена
НАЛОРФИН	АНТОРФИН	—	+++
НАЛОКСОН	НАРКАНТИ	—	—	—
НАЛТРЕКСОН		—	—	—

Примечание. Влияние на опиоидные рецепторы (1 — 3) — + — полный агонист; Ч — частичный агонист; — — антагонист; ? — действие не установлено.

Основные эффекты морфина:

1. центральные

a)      угнетающие

·        подавление боли

o       нарушение проведения возбуждения в восходящих ноцицептивных трактах путём воздействия на пресинаптические опиоидные рецепторы (снижение выделения медиатора - вещества P) и постсинаптические опиоидные рецепторы (снижение возбудимости, нарушение передачи).

o       активизирует эндогенную антиноцицептивную систему (угнетает восходящие пути), медиаторами в этой системе являются НА, энкефалин, серотонин

o       может изменять эмоциональную окраску боли (эйфория)

o       угнетает восприятия боли ноцицептивными окончаниями (активирует появление на них при воспалении опиоидных рецепторов)

·        седативный и снотворный эффекты

·        угнетение ретикулярной формации

·        способен угнетать дыхательный центр (влияет на μ-рецепторы - пропорционально дозе снижает чувствительность дыхательного центра к CO₂, вызывает урежениедыхательных движений, затем периодичное дыхание, затем парлич ДЦ), сосудодвигательный центр устойчив к морфину, кашлевой центр угнетает (чаще применяют кодеин, меньше угнетает ДЦ), угнетение центра терморегуляции (вызывает снижение температуры тела – гипотермию, особенно отчетливую при отравлении)

·        вызывает снижение секреции гонадотропных гормонов

b)      стимулирующие

·        эйфория, некритическое отношение к окружающему миру, что вызывает стремление к повторным приемам морфина (умеренная эйфория сохраняется несколько часов, менее выражена при использовании для уменьшения боли в силу субъективных причин)

·        стимулирует глазодвигательные центры – вызывает миоз (признак, сохраняющийся при использовании больших доз)

·        стимуляция центров vagus, вызывает брадикардия

·        повышение продукции пролактина и АДГ - снижение диуреза

·        у 20-40% вызывает рвоту, основа – влияние на рвотный центр

2. периферические

a)      угнетающие

·        снижается моторика желудка и пропульсивная активность кишечника

·        снижается секреция желез желудка, поджелудочной железы, кишечника

b)      стимулирующие

·        повышается тонус сфинктеров ЖКТ

·        повышается тонус гладких мышц ЖКТ, усиливается сегментация

·        повышается тонус сфинктера Одди (желчного протока)

·        повышается тонус гладких мышц бронхов (стимуляция vagus+повышение высвобождения гистамина из тучных клеток), развивается бронхоспазм, снижение АД

·        повышение тонуса мочеточников и сфинктера мочевого пузыря, вызывает затруднение мочеиспускания

ВЛИЯНИЕ НА ЦНС

Кора больших полушарий

Морфин как агонист μ-опиоидных рецепторов вызывает эйфорию и седативный эффект, переходящий в чуткий, поверхностный, богатый сновидениями сон. Вклад в развитие эйфории вносит также повышенная секреция дофамина в коре больших полушарий, полосатом теле, лимбической системе, гипоталамусе.

Агонисты к-опиоидных рецепторов (пентазоцин, налорфин), подавляя освобождение дофамина, вызывают дисфорию (греч. dys — отрицание, phero — переношу) в виде беспокойства, депрессии, неприятных, странных мыслей, дезориентации, ночных кошмаров, галлюцинаций. Буторфанол и налбуфин вызывают дисфорию реже и в мягкой форме.

В эксперименте морфин и промедол в токсических дозах оказывают судорожное влияние, ослабляя ГАМК-ергическое торможение в гиппокампе. В клинике эти анальгетики провоцируют судороги только при очень тяжелой интоксикации. Для купирования судорог эффективны налоксон и налтрексон.

Гипоталамус и железы внутренней секреции

Морфин уменьшает освобождение в гипоталамусе рилизинг-гормонов для гонадотропинов и АКТГ, поэтому вторично подавляет секрецию фолликулостимулирующего, лютеинизирующего гормонов, АКТГ, глюкокортикоидов и тестостерона. Повышает выделение пролактина, гормона роста и вазопрессина (антидиуретический гормон). В больших дозах, активируя центр теплоотдачи, вызывает гипотермию.

Средний мозг

Морфин, активируя μ- и к-опиоидные рецепторы в ядрах глазодвигательного нерва, вызывает миоз и легкий спазм аккомодации. Существуют видовые различия в действии морфина: у людей и в эксперименте у собак он вызывает седативный эффект и миоз, у обезьян — седативный эффект и мидриаз, у представителей семейств кошачьих, парнокопытных и непарнокопытных животных — возбуждение ЦНС и мидриаз.

Продолговатый мозг Дыхательный центр

Морфин, воздействуя на опиоидные рецепторы μ2, к и δ, ослабляет реакцию дыхательного центра на возбуждающие стимулы со стороны ретикулярной формации, снижает его чувствительность к углекислому газу и ацидозу, при этом сохраняется активирующее влияние каротидных клубочков. Дыхание становится редким, но компенсаторно углубляется, затем появляется редкое и поверхностное дыхание, при тяжелой интоксикации возникает периодическое дыхание Чейна — Стокса с последующим параличом дыхательного центра. Произвольный контроль дыхания сохраняется.

Большинство полных агонистов в эквианальгетических дозах подавляют дыхание аналогично морфину. Фентанил не только значительно угнетает дыхательный центр, но и вызывает ригидность дыхательной мускулатуры — синдром «деревянной грудной клетки». Ремифентанил оказывает аналогичное действие только при введении в большой дозе. Трамадол и анальгетики с комбинированным действием нарушают дыхание слабее морфина. Бупренорфин уменьшает вызываемое фентанилом угнетение дыхательного центра без ослабления анальгетического эффекта.

Морфин тормозит функцию экспираторных нейронов, участвующих в кашлевом рефлексе. Этот анальгетик назначают как противокашлевое средство в случаях, когда кашель угрожает жизни — усиливает кровотечение при травме или туберкулезе.

Кодеин и этилморфин используют при кашле в комбинации с отхаркивающими средствами. Вероятно, кодеин подавляет кашель, воздействуя на специфический тип опиоидных рецепторов.

Центр блуждающего нерва

Морфин, возбуждая дорзальное ядро блуждающего нерва, вызывает брадикардию и бронхоспазм (также освобождает гистамин из тучных клеток).

Рвотный центр

Морфин вызывает тошноту у 40 % людей и рвоту у 15 % как стимулятор хеморецепторов триггерной зоны рвотного центра. Рвота чаще возникает у пациентов, принимающих морфин амбулаторно, чем у больных, находящихся на стационарном лечении. Это обусловлено повышением чувствительности рвотного центра к раздражениям со стороны вестибулярного анализатора. Другие наркотические анальгетики обладают слабым рвотным эффектом.

Сосудодвигательный центр

Морфин в терапевтических дозах не изменяет функцию сосудодвигательного центра, при отравлении вызывает его угнетение.

Спинной мозг

Морфин усиливает спинальные сухожильные рефлексы, но подавляет супраспинальные рефлексы (снотворные средства угнетают оба вида рефлексов).

ВЛИЯНИЕ НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ

Морфин вызывает ортостатическую гипотензию вследствие брадикардии и расширения сосудов. Вазодилатация обусловлена освобождением гистамина и ростом в крови содержания углекислоты.

Промедол при введении в вену вызывает тахикардию. Трамадол, пентазоцин и буторфанол, освобождая норадреналин из периферических симпатических нервов, повышают частоту сердечных сокращений и АД. У больных стенокардией пентазоцин и буторфанол увеличивают давление крови в аорте и легочной артерии, конечно-диастолическое давление, работу сердца.

ВЛИЯНИЕ НА ОРГАНЫ С ГЛАДКОЙ МУСКУЛАТУРОЙ

Морфин вызывает бронхоспазм, спазм сфинктеров желудка (эвакуация удлиняется с 3 — 4 до 12 — 20 ч), кишечника, желчевыводящих и мочевыводящих путей, тормозит пропульсивную перистальтику кишечника, не изменяя ритмическую перистальтику. Нарушение перистальтики в сочетании с повышением вязкости содержимого кишечника сопровождается обстипацией (лат. obstipo — набиваю, заполняю). Спазмогенное действие других анальгетиков выражено слабее, в частности, промедол меньше морфина увеличивает тонус мочевыводящих путей, бупренорфин и пентазоцин слабее вызывают спазм сфинктера Одди и желчных протоков.

Механизм обстипации обусловлен воздействием наркотических анальгетиков на μ2-,κ и δ-опиоидные рецепторы гладких мышц, уменьшением освобождения ацетилхолина, простагландина Е2 и вазоактивного интестинального пептида Y из подслизистого нервного сплетения кишечника, стимуляцией выделения норадреналина.

Морфин увеличивает давление в желчном пузыре в 10 раз; подавляет рефлексы на мочеиспускание и дефекацию; расслабляет матку, снижает частоту и амплитуду ее сокращений при родах, удлиняет роды, нарушает дыхание плода (повышается неонатальная летальность). Промедол повышает сократительную деятельность матки, не препятствуя открытию ее шейки; меньше морфина вызывает дыхательные расстройства у плода. Пентазоцин плохо проникает через плацентарный барьер и слабо влияет на дыхание плода.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Морфин хорошо всасывается из кишечника, подкожной клетчатки, скелетных мышц. После приема внутрь его биодоступность составляет всего 25% вследствие пресистемной элиминации. 1/3 дозы связана с кислыми a1-гликопротеинами крови. Морфин при обычных путях введения плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, хотя при инъекции в субарахноидальное и эпидуральное пространства быстро поступает в спинномозговую жидкость.

Биотрансформация морфина происходит в печени путем N-деметилирования в норморфин (5 % введенной дозы) и глюкурон ирования. Морфин -6-глюкуронид при введении под кожу оказывает обезболивающее влияние не слабее морфина, при спинальной анальгезии действует в 100 раз сильнее. Морфин участвует в энтерогепатической циркуляции.

Промедол обладает низкой биодоступностью (40 — 60%) и при приеме внутрь в два раза менее эффективен, чем при парентеральном введении, лучше морфина преодолевает ГЭБ. 60% дозы промедола связано с белками. N-деметилированный метаболит промедола возбуждает ЦНС (вызывает галлюцинации, тремор, судороги).

Фентанил отличается высокой липофильностью, может применяться в форме трансдермального пластыря; оказывает короткий эффект, так как перераспределяется в жировые депо и подвергается N-деалкилированию в печени. Ремифентанил быстро гидролизуется неспецифическими эстеразами эритроцитов с образованием неактивного карбонового метаболита.

Трамадол при приеме внутрь имеет биодоступность 68%. В печени образует один активный метаболит. 90% дозы выводится почками в течение суток.

Просидол всасывается со слизистой оболочки полости рта с биодоступностью 42%, плохо (6% дозы) всасывается из кишечника, имеет пери од полуэлиминации от 1,5 ч (введение в вену) до 2,8 ч (трансбуккальный прием).

Бупренорфин хорошо всасывается в кровь при любых путях введения (внутрь, под язык, под кожу, в мышцы), 90% его дозы связывается с белками. Подвергается N-деалкилированию и глюкуронированию.

Пентазоцин полностью всасывается при приеме внутрь, но его биодоступность составляет только 20% из-за пресистемной элиминации в печени (окисление концевых метильных групп и глюкуронирование). При введении под кожу и в мышцы создает более высокую концентрацию в крови (оказывает раздражающее действие и вызывает фиброз в месте инъекций).

Наркотические анальгетики и их метаболиты выводятся с желчью и мочой, кумулируют при заболеваниях печени и почек (за исключением ремифентанила), проникают через плаценту (в меньшей степени — пентазоцин) и в грудное молоко. Период полуэлиминации и продолжительность действия большинства наркотических анальгетиков — 3 — 6 ч, фентанила — 30 — 40 мин, ремифентан ила — 5 — 10 мин, бупренорфина — 6 — 8 ч.

ПРИМЕНЕНИЕ

Наркотические анальгетики назначают при острой боли не только из-за гуманных соображений, но и для профилактики болевого шока. Препараты вводят нерегулярно («по требованию»), больным не сообщают, какое средство они получают, так как в возникновении эйфории большое значение имеет психологическая подготовка.

В последнее время оптимальными методами обезболивания считают постоянную внутривенную инфузию анальгетиков с заданной скоростью при помощи автоматического шприца, а также «контролируемую пациентом анальгезию» (КПА). КПА позволяет больному самостоятельно вводить анальгетик под кожу, в вену, эпидурально, руководствуясь субъективным восприятием болевых ощущений. Устройство для КПА представляет собой автоматический шприц с микропроцессорным устройством. Кнопка управления находится в руках больного. Введение анальгетиков в эпидуральное пространство обеспечивает глубокое обезболивание с минимальными побочными эффектами (уменьшается риск угнетения дыхания, тошноты и рвоты).

Эпидурально применяют морфин, промедол, фентанил и бупренорфин в дозах, составляющих 1/5 от дозы, рекомендованной для вливания в вену. Менее липофильный морфин при эпидуральном введении эффективнее липофильного фентанила, так как слабее связывается с липидами в проводящих путях спинного мозга. Наркотические анальгетики комбинируют с местными анестетиками (бупивакаин) и блокаторами кальциевых каналов (верапамил, нифедипин).

Наркотические анальгетики применяют при состояниях, сопровождающихся острой болью, — травмах, ожогах, обморожениях, инфаркте миокарда, перитоните (после постановки диагноза и решения вопроса об операции), почечной колике (препарат выбора — промедол), печеночной колике (препараты выбора — бупренорфин, пентазоцин). При спазмах гладкой мускулатуры наркотические анальгетики комбинируют с М-холиноблокаторами и миотропными спазмолитиками. Наркотические анальгетики используют для премедикации при предоперационной подготовке больных, испытывающих сильную боль, а также при боли в послеоперационном периоде. Промедол и пентазоцин показаны для обезболивания родов.

Единственным хроническим заболеванием, при котором допустимо назначение наркотических анальгетиков, являются запущенные формы злокачественных опухолей. В онкологической практике предпочитают бупренорфин, буторфанол, налбуфин, пентазоцин, реже вызывающие зависимость.

Рационально также применение просидола в буккальных таблетках, фентанила в форме накожного пластыря (трансдермальная терапевтическая система ДЮРОГЕЗИК, обеспечивающая обезболиваниев течение 72 ч); наркотических анальгетиков в таблетках с контролируемым высвобождением активного вещества в течение 12 ч (препараты морфина МСТ КОНТИНУС, ДОЛТАРД; препаратдигидрокодеина тартрата ДНС КОНТИНУС; препараты трамадола ТРАМАЛ РЕТАРД, ТРАМУНДИН РЕТАРД).

Сильнодействующий наркотический анальгетик фентанил применяют для нейролептаналгезии и атаралгезии. Для нейролептаналгезии фентанил вводят совместно с нейролептиком дроперидолом в соотношении доз 1:50 (выпускается комбинированный препарат ТАЛАМОНАЛ). Фентанил практически полностью устраняет боль. Дроперидол уменьшает тревогу, страх, создает психический покой, оказывает противорвотное, противошоковое действие, расслабляет скелетные мышцы.

Нейролептаналгезию используют для потенцированного наркоза, проведения нетравматических операций, нейрохирургических операций (когда необходимо сохранение сознания для контакта с больным), при инфаркте миокарда.

Атаралгезию (транквилоаналгезию) проводят комбинацией фентанила и сильных транквилизаторов бензодиазепинового ряда (феназепам, сибазон). Ограничение для этих методов обезболивания — опасность сильного угнетения дыхания.

Наркотические анальгетики противопоказаны детям до 1 года (морфин — детям до 3 лет), сильном истощении, угнетении дыхания, черепно-мозговой травме. Назначение наркотических анальгетиков нейрохирургическим больным создает опасность расширения сосудов головного мозга и повышения внутричерепного давления вследствие гиперкапнии (углекислый газ расширяет мозговые сосуды).

Большинство опиоидов подвергаются метаболизму в печени, а их метаболиты выводятся почками, поэтому действие опиоидов может усиливаться у пациентов с нарушенной функцией этих паренхиматозных органов и проявляться депрессией ЦНС (седация, угнетение дыхания).

Противопоказаниями к назначению всех опиоидных анальгетиков являются: повышенная чувствительность (непереносимость) конкретного препарата, интоксикация алкоголем или препаратами, угнетающими ЦНС (снотворными, наркотическими, психотропными средствами), одновременное применение ингибиторов МАО и 2 недели после их отмены, тяжелая печеночная или почечная недостаточность, эпилепсия, синдром "отмены" наркотиков, беременность и кормление грудью. Необходима осторожность при назначении опиоидов больным пожилого и старческого возраста (безопасная анальгетическая доза может быть в 1,5-2 раза ниже, чем у людей среднего возраста).

Фентанил запрещен для применения при операциях кесарева сечения (до экстракции плода) и других акушерских манипуляциях, выраженной гипертензии в малом круге кровообращения, пневмонии, ателектазе, инфаркте легких, бронхиальной астме, паркинсонизме (усиливает ригидность мышц). Буторфанол и пентазоцин не назначают пациентам с ишемической болезнью сердца и сердечной недостаточностью.

Опиоиды разных групп отличаются также степенью выраженности таких специфических свойств, как способность вызывать толерантность и зависимость.

Толерантность, т.е. устойчивость к опиоидной аналгезии, связана с "привыканием" рецепторов к применяемой дозе опиоида и снижением анальгетического эффекта при длительной терапии (у морфина толерантность начинает проявляться спустя 2-3 недели), что требует постепенного увеличения анальгетической дозы опиоида.

Зависимость от наркотика (физическая и/или психическая) может формироваться в разные сроки от начала терапии. Физическая зависимость проявляется при внезапном прекращении приема наркотика характерным абстинентным синдромом (психомоторное возбуждение, озноб, спастические боли в животе, тошнота, рвота, слюнотечение и др.) и требует специальной терапии. Психическая зависимость (пристрастие или наркомания) характеризуется непреодолимой психологической потребностью в получении наркотика (даже при отсутствии боли), чтобы избежать тяжелые эмоциональные переживания и резкий дискомфорт при прекращении приема наркотика.

ОСТРОЕ ОТРАВЛЕНИЕ МОРФИНОМ

При введении в вену средняя терапевтическая доза морфина составляет 10 мг, средняя токсическая доза — 30 мг, средняя летальная доза — 120 мг. Введение морфина под кожу при шоке может не сопровождаться анальгезией, так как нарушается всасывание из подкожной клетчатки.

Неопытный врач повторяет инъекции морфина, чем вызывает интоксикацию после проведения мероприятий, направленных на ликвидацию артериальной гипотензии.

Симптомы отравления морфином — эйфория, утрата болевых реакций, гипотермия, рост внутричерепного давления, отек мозга, клонико-тонические судороги, ступор, переходящий в кому.

Спинальные сухожильные рефлексы сохраняются (в отличие от отравления снотворными средствами). Возникают аритмия, артериальная гипотензия, отек легких, миоз (при сильной гипоксии зрачки расширяются), рвота, задержка мочеиспускания и дефекации, гипогликемия, повышается потливость. Дыхание поверхностное, редкое (2 — 4 в минуту), затем периодическое. Нарушения дыхания усугубляются из-за бронхоспазма. Смерть наступает от паралича дыхательного центра.

Для постановки диагноза необходима регистрация трех симптомов — комы, сужения зрачков и угнетения дыхания.

Неотложные меры помощи при отравлении направлены на ликвидацию дыхательных расстройств. Проводят искусственную вентиляцию легких под положительным давлением, отсасывают бронхиальное отделяемое. Используют конкурентные антагонисты — налоксон или налтрексон. Они эффективны при интоксикации любыми наркотическими анальгетиками (при отравлении средствами с комбинированным действием необходимы большие дозы), уменьшают психотомиметическое действие пентазоцина. При использовании налоксона дыхание становится более частым, чем до отравления.

Налоксон при приеме внутрь полностью подвергается пресистемной элиминации конъюгацией с глюкуроновой кислотой. Длительность его действия при введении в мышцы и вену — 1 — 4 ч, поэтому рациональна длительная внутривенная инфузия. Налтрексон можно назначать внутрь. Он сохраняет активность в течение 24 ч.

Налоксон совместно с пентазоцином входит в состав таблеток Talwin NX. При приеме таблеток внутрь налоксон полностью инактивируется и не уменьшает действие пентазоцина. Если наркоманы вводят парентерально раствор, приготовленный из таблеток, налоксон вызывает абстинентный синдром.

В дозах 12 — 24 мг налоксон не влияет на функции ЦНС и внутренних органов. В дозах, превышающих 24 мг, вызывает легкую сонливость, ухудшает память, повышает систолическое АД, стимулирует секрецию рилизинг-гормонов для гонадотропинов и АКТГ, а также увеличивает выделение пролактина, глюкокортикоидов и катехоламинов (опасность аритмии). Налтрексон в больших дозах обладает гепатотоксичностью, вызывает тошноту, рвоту, головную боль, тревогу, дисфорию, кожную сыпь.

После восстановления нормального дыхания удаляют невсосавшийся яд из желудочно-кишечного тракта, учитывая его длительное пребывание в желудке вследствие спазма пилорического сфинктера.

Для промывания используют уголь активированный или калия перманганат в 0,05 % растворе. Оба антидота применяют повторно и независимо от пути введения морфина, который как алкалоид (органическое основание) находится в крови в виде липидорастворимых нейтральных молекул, способных проникать в желудок простой диффузией по градиенту концентрации. Промывание требует особой осторожности (опасность судорог, разрыва пищевода, аспирации угля при рвоте).

Отравление опиоидными анальгетиками:

• коматозное состояние

• угнетение дыхательного центра-остановка дыхания

Лечение:

• промывание желудка (в т.ч. при парентеральном введении)

• назначение слабительных

• согревание

• симптоматическая терапия

• блокаторы опиоидных рецепторов (особенно m)

  • налоксон (20-30 мин, парентеральное введение)

  • наимефен (6-12ч)

  • налтрексон (1-2 сут) – уничтожение эффекта морфина (также используются для лечения наркозависимости)

Метадон (фенадон)

• эффективен при приеме внутрь

• применяется для систематического лечения опиоидной зависимости

• снижение абстинентного синдрома

• нет эйфории

ХРОНИЧЕСКОЕ ОТРАВЛЕНИЕ НАРКОТИЧЕСКИМИ АНАЛЬГЕТИКАМИ

Большинство наркотических анальгетиков включены Международной Конвенцией о наркотиках в разряд наркотических средств, находящихся под строгим контролем. На них распространяются особые правила назначения, выписывания в рецептах, учета, хранения, транспортировки и отчетности, определенные приказами Министерства здравоохранения и социального развития России.

Постановление правительства РФ от 30 июня 1998 г. n 681 «Об утверждении перечня наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих контролю в российской федерации» включает 4 списка.

Опиоиды наркотического ряда, применяемые в России, включают препараты кодеина, морфина, промедола, просидола, бупренорфина, фентанила. Они выписываются на специальном рецептурном бланке на наркотическое средство, имеющем штамп лечебно-профилактического учреждения, серийный номер и степень защиты. Этот рецепт должен быть написан рукой врача, подписавшего его, заверен его личной печатью и дополнительно подписан главным врачом поликлиники или его заместителем, несущим ответственность за назначение наркотических средств; рецепт заверяется круглой печатью поликлиники.

Список наркотических средств и психотропных веществ, оборот которых в Российской Федерации запрещен в соответствии с законодательством Российской Федерации и международными договорами Российской Федерации (список I) – наркотические средства - Гашиш (анаша, смола каннабиса), Героин (диацетилморфин), Гидрокодон, Каннабис (марихуана), Лист кока, Маковая солома, Метамфетамин (первитин). Психотропные вещества

Список наркотических средств и психотропных веществ, оборот которых в Российской Федерации ограничен и в отношении которых устанавливаются меры контроля в соответствии с законодательством Российской Федерации и международными договорами Российской Федерации (список II) - наркотические средства – морфин, омнопон, кодеин, кокаин, промедол, таблетки от кашля (Состав: травы термопсиса в порошке - 0,01 г (0,02 г), кодеина - 0,02 г (0,01 г), натрия гидрокарбоната - 0,2 г, корня солодки в порошке - 0,2 г), Таблетки "Кодтерпин" (кодеина 0,015 г + натрия гидрокарбоната 0,25 г + терпингидрата 0,25 г), фентанил. Психотропные – кетамин.

Список психотропных веществ, оборот которых в Российской Федерации ограничен и в отношении которых допускается исключение некоторых мер контроля в соответствии с законодательством Российской Федерации и международными договорами Российской Федерации (список III) Натрий оксибутират

Список прекурсоров, оборот которых в Российской Федерации ограничен и в отношении которых устанавливаются меры контроля в соответствии с законодательством Российской Федерации и международными договорами Российской Федерации (список IV) - Перманганат калия, Этиловый эфир, Эфедрин

Приказ МЗ РФ от 12 ноября 1997 года N 330 с изменениями «О мерах по улучшению учета, хранения, выписывания и использования наркотических средств и психотропных веществ»

ПРАВИТЕЛЬСТВО РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ПОСТАНОВЛЕНИЕ от 31 декабря 2009 г. N 1148 «О ПОРЯДКЕ ХРАНЕНИЯ НАРКОТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ И ПСИХОТРОПНЫХ ВЕЩЕСТВ» порядок хранения, типовые требования к помещениям.

Группу риска для формирования зависимости составляют пациенты с хронической болью, не угрожающей развитием тяжелых осложнений (головная боль, боль в спине, периферическая нейропатия).

Наиболее опасны героин и синтетическое средство a-метилфентанил (его наркогенный потенциал в 600 раз выше, чем у морфина). В США героином (по весу в 2 раза дороже золота) злоупотреблят 750 000 — 1 000 000 человек.

Героин представляет собой диацетилморфин. Он подвергается деацетилированию в двух последовательных реакциях. В крови образуется 6-моноацетилморфин при участии псевдохолинэстеразы плазмы и ацетилхолинэстеразы эритроцитов. Вторую реакцию деацетилирования, в которой образуется морфин, катализирует только ацетилхолинэстераза эритроцитов. Период полуэлиминации героина в крови составляет 3 мин.

Наркомания характеризуется психической, физической зависимостью и привыканием.

Эйфория обусловлена стимулирующим влиянием наркотических анальгетиков на μ-опиоидные рецепторы и освобождением дофамина в структурах головного мозга, участвующих в формировании положительных эмоций (кора больших полушарий, полосатое тело, гиппокамп, амигдала, гипоталамус). Для морфиновой эйфории характерны исчезновение неприятных переживаний, переключение на приятные размышления и ощущения.

Желание испытать эйфорию и возникающая после отмены наркотических анальгетиков депрессия приводят к психической зависимости.

Физическую зависимость связывают с глубоким вмешательством наркотических анальгетиков в метаболизм медиаторов головного мозга. На этапе физической зависимости отмена наркотических анальгетиков сопровождается абстинентным синдромом по типу синдрома отдачи.

Ранние признаки абстинентного синдрома следующие (появляются через 5 — 7 дней после отмены):

· страстное желание принимать наркотическое средство;

· усталость, раздражительность, бессонница, тревога, дисфория;

· спонтанная боль, атаксия, частое дыхание, гипертермия;

· зевота, тошнота, рвота, диарея;

· расширение зрачков;

· потливость, пилоэрекция («гусиная кожа»);

· артериальная гипертензия.

Спустя 6 мес. после прекращения приема наркотических анальгетиков сохраняются тревога, бессонница, дыхательные расстройства.

Привыкание (толерантность) позволяет переносить 0,25 — 0,5 г морфина без симптомов острого отравления.

Бупренорфин, буторфанол, налбуфин, пентазоцин вызывают лекарственную зависимость значительно реже, чем полные агонисты опиоидных рецепторов, трамадол обладает минимальным наркогенным потенциалом.

Механизмы привыкания связаны с нарушением обмена опиоидных пептидов и десенситизацией опиоидных рецепторов. При повторных приемах анальгетиков образуются антитела против опиоидных пептидов, уменьшается их выделение по принципу отрицательной обратной связи.

Опиоидные рецепторы подвергаются фосфорилированию при участии протеинкиназ.

Фосфорилированные рецепторы связываются с белком цитозоля аррестином, затем этот комплекс присоединяет белок динамин и перемещается в углубления клеточной мембраны, покрытые белком клатрином. Углубления отшнуровываются от мембраны и превращаются в эндосомы. Такие интернализованные опиоидные рецепторы могут восстанавливать активность и возвращаться на мембраны, но чаще подвергаются протеолизу в лизосомах.

Считается, что возникает физическая зависимость от опиоидов когда:

1. Для достижения одного и того- же эффекта требуется все более высокие дозы.

2.Существует поведенческая потребность в покупке и употреблению наркотиков.

3.Существует зависимость, вызванная "синдромом отмены" или прекращения употребления наркотиков.

Уровень или степень (скорость) метаболизма опиоидов не увеличивается с течением времени, как в случае с этанолом и барбитуратами. Биологический период полураспада героина исключительно короткий:

Диацетилморфин (героин) превращается в биологически активный 6-моноацетилморфин (6-ММ) в печени, головном мозге, почках и сердце; затем 6-ММ медленно переходит в морфин в этих органах.

Морфин конъюгирует с глюкуроновой кислотой или выделяется в неизмененном виде.

Морфин - 6 - бета-глюкуронид,- активный метаболит морфина с активностью, превышающей 100 раз активность морфина и имеющий несколько больший период полураспада.

ЛЕЧЕНИЕ ОСТРОГО ОТРАВЛЕНИЯ ОПИОИДАМИ

1.Основная стабилизация:

Декстроза 50%-100 ml

Тиамин (В₁) 100 мл (1% - 10мл)

Антидот "Налоксон" 2 мг в/в начальная дозировка.

Однократное введение Налоксона имеет продолжительность действия от 20 до 60 минут. Так как длительность действия большинства опиоидов превышает длительность действия налоксона, то пациенты должны получать повторные дозы «Налоксона», или должна вводиться постоянная поддерживающая дозировка его для профилактики повторного эпизода угнетения дыхания.

Если причина боли – спазм, то морфин сочетают с папаверином или атропином; или используют омнопон (морфин+папаверин)

Промедол

• синтетический опиоидный анальгетик

• влияет на μ-рецепторы

• обладает спазмолитическим действием

Фентанил

• μ-опиоидный агонист

• терапевтическая доза 0,025-0,1 мг

• используется для обезболивания в анестезиологии, внутривенно действовать начинает сразу

• превышение дозы: потеря сознания, ригидность мускулатуры (затруднена ИВЛ, поэтому применяют с тубокурарином)

• вызывает амнезию

• на АД не влияет - используется при операциях на сердце

• время действия 20-30 минут

• накапливается в организме

• используется для нейролептанальгезии: фентанил+дроперидол (антипсихотическое)

Алфентанил

• действует несколько минут

• активнее фентанила

Суфентанил

• в 10 раз эффективнее фентанила

• действует меньшее время

Релифентанил

• разрушается эстеразами крови

• кратковременное действие

буторфанол. Кроме умеренно выраженной анальгезии, они могут вызывать дозозависимую активацию кровообращения (артериальная гипертензия, тахикардия), психомоторное возбуждение, эйфорию, галлюцинации.