Опиоидные (наркотические) анальгетики и их антагонисты
Опиоидные анальгетики: морфин, тримеперидин, трамадол, фентанил, кодеин, буторфанол, пентазоцин, налоксон.
Принципы выбора с учетом ФД и ФК, особенностей локализации и степени выраженности болевого синдрома, наличия сопутствующей патологии. Методы оценки эффективности и безопасности. Профилактика, диагностика и коррекция НЛР. Лекарственные взаимодействия. Особенности выбора при зубной боли, в послеоперационном периоде.
Несмотря на современный уровень развития медицинской науки, проблема поиска путей устранения боли далека от окончательного решения. Одна из главных задач в практике врача — адекватное купирование болевого синдрома. Боль — по сути, защитная реакция организма — на определённом этапе становится причиной развития целого каскада патологических реакций. Некупированная боль — один из главных факторов, способных привести к декомпенсации организма и летальному исходу.
Острое болевое ощущение в ответ на повреждающие раздражители имеет сигнальное значение для организма, участвует в формировании адаптационных реакций. Патологическая боль при соматогенных и нейрогенных болевых синдромах утрачивает сигнальную функцию, становится длительной или даже постоянной, приобретая характер болезни. Примеры соматогенных болевых синдромов — посттравматическая, послеоперационная, миофасциальная боль, боль при воспалении суставов, инфаркте миокарда, злокачественных опухолях. Нейрогенные болевые синдромы — невралгия тройничного и языкоглоточного нервов, фантомно-болевой синдром, таламическая боль, каузалгия.
Боль или ноцицепция — неприятное сенсорное и эмоциональное ощущение, опосредованное воздействием опасного (потенциально опасного) повреждающего фактора. Основные причины острого болевого синдрома:
∨ повреждение кожи и слизистых оболочек;
∨ повреждение опорно-двигательного аппарата и внутренних органов;
∨ воспалительные реакции;
∨ повреждение нервных волокон (реже).
Ноцицептивная (греч. по сео — по вреждаю) система воспринимает, проводит болевые импульсы и формирует реакции на боль (отрицательные эмоции, рефлекторные изменения функций внутренних органов, безусловные двигательные рефлексы, волевые усилия, направленные на устранение болевого воздействия ).
В восприятии повреждающих (ноцицептивных) стимулов участвуют свободные неинкапсулированные нервные окончания — ноцицепторы. Механо- и терморецепторы возбуждаются при сильных механических и термических раздражениях. Активацию хеморецепторов вызывают повторное тепловое воздействие, электрический ток, а также химические вещества — алгогены (брадикинин, гистамин, серотонин, ацетилхолин, аденозин, простагландины группы Е, лейкотриены, цитокины, ионы К+ и Н+). Вариантом хеморецепторов являются ваниллоидные рецепторы VR — регуляторы проницаемости катионных каналов. Их агонист — капсаицин (вещество стручкового перца).
Механо- и терморецепторы передают болевые сигналы по миелинизированным волокнам А δ, полимодальные хеморецепторы — по немиелинизированным волокнам С. С активацией миелинизированных афферентов связывают ощущение дискриминационной (различимой по модальности — колющей, режущей), точно локализованной боли (эпикритическая боль). Такая боль длится, пока действует повреждающий стимул.
Возбуждение немиелинизированных волокон сопровождается плохо локализованным, неприятным диффузным жгучим ощущением. Оно возникает от небольших по силе, но длительно повторяющихся раздражений, слегка отсрочено вначале и продолжается уже после прекращения воздействия (протопатическая боль).
Большинство “болевых волокон” достигают спинного мозга через спинномозговые нервы (в случае, если они отходят от шеи, туловища и конечностей) или входят в продолговатый мозг в составе тройничного нерва.
Первым интегративным центром, воспринимающим болевые импульсы, являются задние рога спинного мозга. Специфические ноцицептивные нейроны находятся в пластинах 1 и 2, активируются только болевыми импульсами и могут быть сенситизированы повторяющейся стимуляцией. В них происходят первичная переработка ноцицептивной информации и передача ее в структуры головного мозга по спиноталамическому, спиноретикулярному и спиномезенцефалическому контралатеральным трактам.
Главная зона восприятия, анализа и интеграции болевой чувствительности — ретикулярная формация ствола мозга. Достигая ретикулярной формации, ноцицептивная импульсация обеспечивает эмоциональные и нейроэндокринные проявления боли за счёт функциональной связи с таламусом, гипоталамусом, базальными ядрами и лимбической системой. Окончательная обработка ноцицептивной импульсации — первичное восприятие, сенсорная дискриминация, формирование мотивационных и психодинамических ответных реакций на боль.— происходит в коре головного мозга.
Спиноталамический путь оканчивается на специфических вентробазальных ядрах таламуса.
Спиноретикулярный и спиномезенцефалический пути достигают неспецифических интраламинарных ядер таламуса после переключений в продолговатом и среднем мозге.
Таламус выполняет функцию коллектора, где собирается и анализируется сенсорная информация. Из специфических ядер таламуса болевые импульсы поступают в первую (С1) и вторую (С2) соматосенсорные области коры больших полушарий. Болевой поток от неспецифических ядер таламуса возбуждает кору лобной доли. Соматосенсорные зоны оценивают локализацию боли. Лобная кора формирует эмоционально - аффективные проявления боли и связанные с ней психические переживания, формирование мотивационных и психодинамических ответных реакций на боль.
Таким образом, ноцицептивная система состоит из двух путей проведения болевых импульсов — специфического и неспецифического.
Специфический (неоспиноталамическии) путь — высокопороговые специфические ноцицепторы (преимущественно механо- и терморецепторы), быстропроводящие афферентные волокна А δ, специфические ноцицептивные нейроны (задние рога спинного мозга, вентробазальные ядра таламуса, соматосенсорная кора). Путь является малонейронным, быстрым, проводит пороговую эпикритическую боль.
Неспецифический (палеоспиноталамический) путь — низкопороговые полимодальные ноцицепторы (преимущественно хеморецепторы), медленнопроводящие немиелиниз ированные С - афференты, неспецифические ноцицептивные нейроны (задние рога спинног о мозга, интраламинарные ядра таламуса, кора лобной доли). Этот путь образует многочисленные коллатерали к ретикулярной формации продолговатого и среднего мозга, лимбической системе, гипоталамусу. Проводит протопатическую боль. Пространственная и временная суммация слабых раздражений происходит в ядрах таламуса.
Общим нейромедиатором для специфического и неспецифического путей является глутаминовая кислота (при участии АМРА-рецепторов, NMDA-peцепторов, каинатных рецепторо в и метаботропных рецепторов Glu1 и Glu2). Глутаминовая кислота, возбуждая постсинаптические AMPA-рецепторы нейронов задних рогов спинного мозга, вызывает быстрые потенциалы действия, приводящие к активации NMDA-рецепторов. В неспецифическом пути в передаче болевых импульсов участвуют также полипептиды — тахикинины (субстанция Р, нейрокинин А ), кальцитонин-генсвязанный пептид, холецистокинин, способны вызывать болевые ощущения (брадикинин, гистамин, серотонин, ионы калия и др.), Простагландины (например, Е) повышают чувствительность ноцицепторов к химическому (и термическому) раздражению.
При продолжительной боли повышается чувствительность ноцицепторов (при участии ваниллоидных рецепторов), активируются ранее «молчащие» ноцицепторы, в проведение болевых импульсов включаются толстые миелинизированные волокна Аβ-, возрастает возбудимость нейронов спинного и головного мозга. Боль возникает при воздействиях, не носящих повреждающий характер (аллодиния). Нередко возникает гипералгезия — повышенная чувствительность к болевым раздражителям вследствие нарушения нормального проведения болевого импульса в периферической и центральной нервной системе.
АНТИНОЦИЦЕПТИВНАЯ СИСТЕМА
Финальное ощущение боли формируется в коре головного мозга под воздействием антиноцицептивной системы. Антиноцицептивная система начинает активизироваться, когда болевой импульс достигает ствола мозга и таламуса. Активация околоводопроводного серого вещества приводит к угнетению восходящего ноцицептивного сигнала на сегментарном уровне. В спинном мозге передача ноцицептивного сигнала подавляется при болевой стимуляции ретикулярной формации ствола головного мозга. Контроль работы антиноцицептивной системы на разных уровнях осуществляется в соматосенсорной области коры головного мозга.
Ноцицептивная и антиноцицептивная системы регулируют болевую чувствительность в процессе постоянного взаимодействия, по принципу отрицательной обратной связи.
Опиоидная антиноцицептивная система представлена нейронами центрального серого вещества головного мозга. Аксоны этих нейронов образуют пути к коре больших полушарий, лимбической системе, полосатому телу, таламусу, гипоталамусу, ретикулярной формации, продолговатому и спинному мозгу.
При проведении сигнала по ноцицептивной или нисходящей антиноцицептивной системе стимулируется высвобождение эндогенных нейропептидов, взаимодействующих со специфическими опиоидными рецепторами и обеспечивающих ограничение боли. Выделяют три типа основных опиоидных рецепторов: μ-, κ- и δ-рецепторы. Основные типы опиоидных рецепторов подразделяют на подтипы, каждый из которых подвержен действию различных эндогенных и экзогенных опиатов.
Медиаторами опиоидной антиноцицептивной системы являются пептиды. Идентифицированы три основных типа нейропептидов, обладающих морфиноподобным действием:
· лей-энкефалин (тирозин-глицин-глицин-фенилаланин-лейцин);
· мет-энкефалин (тирозин-глицин-глицин-фенилаланин-метионин); Энкефалины обладают высоким аффинитетом к δ-рецепторам
· динорфин А (17 аминокислот, включая пентапептид лей-энкефалина);
· динорфин В (13 аминокислот, включая пентапептид лей-энкефалина); динорфины А и В имеют высокий аффинитет к κ-рецепторам
· β-эндорфин (31 аминокислота, включая пентапептид мет-энкефалина). β-эндорфины обладают тропностью к μ- и δ-опиатным рецепторам
В последнее время были открыты два новых эндогенных соединения: эндоморфин-1 и эндоморфин-2. Кроме того, в ограничении боли могут участвовать серотонин, норадреналин, ГАМК (А и В типов), глицин, каннабиоиды способные модулировать активность ЦНС и ингибировать ноцицептивный ответ.
Эндогенные опиоидные пептиды образуются в результате протеолиза проопиомеланокортина, проэнкефалина А и проэнкефалина В (продинорфин). Эти предшественники содержатся в коре больших полушарий, полосатом теле, лимбической системе, гипоталамусе, продолговатом, спинном мозге, периферических нервных сплетениях, гипофизе и мозговом слое надпочечников.
В головном мозге млекопитающих идентифицированы эндогенные морфин, кодеин и их производные. В печени крыс открыт биохимический механизм синтеза морфина.