25.Общий патогенез наследственных заболеваний молекулярного уровня.

В зависимости от контролируемого конкретным геном продукта и от характера его нарушения при мутации соответствующим образом развертывается патогенез болезни на молекулярном уровне.

Если в результате мутации будет вырабатываться избыточное количество продукта, то патогенез болезни в целом будет обусловлен усиленной генной активностью. Существование такого варианта можно предполагать, но в конкретных формах наследственных болезней он еще не обнаружен.

При другом варианте патологического эффекта мутантного гена синтезируется аномальный белок. За этим следуют нарушения той системы (клетки, органа), функции которой обеспечиваются нормальным белком. Эти нарушения первоначально развертываются на молекулярном уровне. Примером такого варианта патогенеза болезни может быть серповидно-клеточная анемия. В результате замены в кодоне гуанин-урацил-аденинурацилааденином синтезируется цепь молекулы глобина с глютамином, заменившим валин. Замены одной аминокислоты оказывается достаточно, чтобы изменить функциональные свойства гемоглобина (пониженная растворимость, повышенная полимеризация). Такой гемоглобин уже не может выполнять кислородакцепторную функцию и кристаллизуется при недостатке кислорода, а эритроциты приобретают серповидную форму (отсюда и название болезни), склеиваются, тромбируют капилляры и т.д.

26. Наследственные энзимопатии и механизмы их развития.

Энзимопатии (энзимопатологии) – общее название патологических состояний, развивающихся в результате отсутствия или снижения активности некоторых ферментов.

По основной классификации все энзимопатии делят на два типа:

1. Врождённые (наследственные) энзимопатии – заболевания, в основе которых лежит генетически обусловленное отсутствие, остаток или дефектная структура какого-либо фермента.

2. Приобретённые энзимопатии – заболевания, при которых энзимные нарушения наступают вторично, в ходе патологического процесса.

При всех врожденных энзимопатиях синтез энзимов с анормальной структурой и свойствами рассматривается как последствие мутаций.

Мутации проявляются характерными изменениями в активности соответствующихэнзимов.

Следует иметь в виду и комплекс факторов, могущих оказать влияние на определяемую активность. Ген-мутант может причинить описанные изменения энзимной активности по нескольким механизмам.

1. Путем синтеза энзима с измененной структурой и измененными каталитическими свойствами. Замена только одной аминокислоты в активном центре энзима может привести к снижению или отсутствию активности вопреки тому, что количество энзимного белка не изменено.

2. Путем синтеза энзима с измененной структурой, неизмененной каталитической активностью и сниженной стабильностью. Энзим денатурируется быстрее и сокращается время его полураспада, из-за чего снижается его активность.

3. Путем изменения скорости синтеза энзимного белка по причине мутации структурного гена или гена-регулятора. При сниженной скорости биосинтеза энзимная активность снижается, при увеличенной – повышается.

4. Путем влияния гена-мутанта на внутриклеточную концентрацию некоторых активаторов или ингибиторов.

Эти механизмы нередко комбинируются и это усиливает изменения в энзимной активности. Раскрытие точного механизма измененной энзимной активности при врожденных энзимопатиях часто связано с большими техническими трудностями из-за невозможности изолировать в достаточном количестве и охарактеризовать энзим при низкой активности его у данного индивидуума