Тиреоидные гормоны: химическая структура, регуляция синтеза и секреции, основные этапы синтеза,
транспортные формы, механизм действия и органы-мишени, влияние на обмен веществ – регулируемые процессы.
Йодтиронины.
Строение. Представляют собой йодированные производные аминокислоты тирозина.
Синтез. Осуществляется в фолликулярных клетках щитовидной железы. Йодиды поступают из крови в клетку симпортом с ионами Na+ и из клетки в фолликулярное пространство диффузией. На апикальной мембране клеток селен-зависимая гемсодержащая тиреопероксидаза йодирует остатки тирозина в тиреоглобулине с образованием моно- и дийодпроизводных (МИТ, ДИТ) тирозина.
Фермент
способен катализировать три последовательные
реакции: окисление йодид-иона до
молекулярного йода с использованием
H2O2, замещение водорода ароматического
кольца тирозина на йод, конденсация
части МИТ и ДИТ до йодтиронинов, при
этом доля трийодтиронина (Т3) и
тетрайодтиронина (тироксин, Т4) составляет
около 30% от всех йодпроизводных.
Йодированный тиреоглобулин хранится во внеклеточных коллоидах, при тиреотропной стимуляции пиноцитируется фолликулярными клетками, сливается с лизосомами и гидролизуется. Три- и тетрайодтиронин секретируются в кровь. В крови гормоны транспортируются специфическим глобулином, а также альбумином.
Регуляция синтеза и секреции. Активируют: тиреотропный гормон на этапах поглощения йода, синтеза тиреоглобулина, эндоцитоза и секреции Т3 и Т4 в кровь. Уменьшают: тироксин и трийодтиронин (по механизму обратной отрицательной связи), высокие концентрации йода в крови (бесконтрольный прием препаратов KJ).
Механизм действия - Цитозольный.
Мишени и эффекты. Рецепторы к йодтиронинам имеют все ткани организма. В клетках-мишенях тироксин дейодируется и активной формой является трийодтиронин (3,5,3'-производное). Эта реакция ослаблена у плода, новорожденных и престарелых. Главным эффектом трийодтиронина является повышение активности Na+ ,K + -АТФазы, что приводит к быстрому расходованию АТФ. В митохондриях увеличивается количество АТФ/АДФ-транслоказы и потребление кислорода, что запускает катаболизм углеводов и липидов. Побочным эффектом усиления катаболизма является наработка тепла. Белковый обмен: o усиливает транспорт аминокислот в клетки. o активирует синтез дифференцировочных белков в ЦНС, гонадах, костной ткани и обусловливает развитие этих тканей. создает "биохимический климат" для белкового анаболизма в органах-мишенях гормона роста, являясь здесь его синергистом. Углеводный обмен: увеличивает гликогенолиз и аэробное окисление глюкозы
Жировой обмен: повышает чувствительность тканей к катехоламинам, что стимулирует липолиз и -окисление жирных кислот, подавляет стероидогенез. В печени усиливает синтез желчных кислот.
Нуклеиновый обмен: активирует начальные стадии синтеза пуринов и пиримидинов, стимулирует дифференцировочный синтез РНК и ДНК. Также трийодтиронин o усиливает выделение соматолиберина, что стимулирует секрецию гормона роста, также опосредует его метаболические эффекты, o в надпочечниках он подавляет синтез катехоламинов.
Аденогипофиз – щитовидная и паращитовидная железы.
В клинической практике к исследованию тиреоидного профиля применяется комплексный подход, позволяющий оценить все уровни работы и регуляции тиреоидной функции.
Тиролиберин стимулирует, а соматостатин тормозит продукцию тиреотропного гормона. Тиреотропный гормон аденогипофиза активирует все этапы образования и высвобождения тиреоидных гормонов.
Гормоны щитовидной железы тироксин и трииодтиронин являются модифицированными производными тирозина. Предшественником гормонов щитовидной железы служит иодированный гликопротеид тиреоглобулин, представляющий собой коллоид долек железы. Внеклеточно оба гормона связаны с тироксинсвязывающим глобулином; а тироксин также с тироксинсвязывающим преальбумином и сывороточным альбумином. Соотношение тироксин: трийодтиронин в крови примерно 50:1. Трийодтиронин биологически более активен, имеет больший пул свободного гормона. Более 80% общего и 90% свободного трийодтиронина образуется из тироксина монодеиодированием тироксин-5‑деиодиназой.
Оба гормона повышают основной обмен, ускоряют рост и дифференциацию клеток, теплопродукцию, липолиз, синтез белка и метаболизм углеводов.
Для определения свободных гормонов в сыворотке крови разработаны методы равновесного диализа и связывания сефадексом. Общее содержание гормонов исследуют методами конкурентного белкового связывания с применением ионообменных смол, сорбента или гель-фильтрации. Наиболее чувствительными из современных методов определения тиреотропного гормона является иммунолюминесцентный тест, снижающий порог определения гормона до менее 0,001 мМЕ/мл. Однако методом выбора при исследовании всех компонентов тиреоидного профиля являются варианты радиоиммунного анализа, причем применение моноклональных антител и твердофазных носителей позволяет определять как общее содержание, так и биологически активные свободные формы трийодтиронина и тироксина.
Показатели общей концентрации трийодтиронина и тироксина не могут дать четкого представления об активности щитовидной железы при изменении концентрации или связывающей способности белков плазмы.
С
клетками щитовидной железы выделяются
еще один гормон – кальцитонин.
Это пептидный гормон. Основным эффектом
кальцитонина является снижение уровня
кальция в крови и отложение его в кости,
дополнительным – некоторое снижение
фосфата в крови. Метод определения
– радиоиммунный анализ.
В главных полигональных клетках паращитовидных желез вырабатывется пептидный паратгормон (паратирин). Он оказывает гиперкальций– и гипофосфатемический эффект, в почках стимулирует образование активной формы витамина D (1,25-(ОН)2D)3. Наряду с интактным паратгормоном в крови циркулируют фрагменты его катаболизма, имеющие диагностическое значение. Основными являются: неактивный С-концевой пептид и N-концевой фрагмент (1‑34) паратгормона, являющийся биологически активной частью гормона. Определение гормона осуществляется иммунорадиометрически и радиоиммунологически.
Клинико-диагностическое значение
Тиреотропин
Уровень тиреотропного гормона повышается при первичном гипотиреозе (в 3-100 раз), тиреоидите Хашимото с выраженным (реже не выраженным) гипотиреозом, новобразованиях, эпидемическом зобе, воспалении щитовидной железы. Снижение концентрации выявляется при вторичном гипотиреозе (поражение гипоталамо-гипофизарной системы, травмы, первичной гиперфункции щитовидной железы.
Трийодтиронин
Увеличение общей концентрации трийодтиронина свидетельствует о гипертиреозе, росте уровня тироксинсвязывающего глобулина, ранней недостаточности функции щитовидной железы, дефиците йода в пище. Снижение концентрации гормона — гипотиреоз, состояния со сниженным уровнем тироксинсвязывающего глобулина.
Доля свободного гормона повышается при гипертиреозе, снижается — при гипотиреозе.
Тироксин
Накопление тироксина наблюдается при гипертиреозе, повышении уровня тироксинсвязывающего белка, гепатите, ожирении, приеме эстрогенов с пероральными контрацептивами. Снижение — гипотиреоз, состояния с пониженным уровнем тироксинсвязывающего глобулина, физическая нагрузка, получение андрогенов, значительном дефиците йода.
Доля свободного тироксина возрастает при заместительной гормональной терапии, при накоплении в крови свободных жирных кислот. Снижается — при раке щитовидной железы, значительной нехватке йода, передозировке тиреостатиками.
Тироксинсвязывающий белок
Повышение уровня тироксинсвязывающего белка отмечено при беременности, острой перемежающейся порфирии, гипотиреозе, инфекционном гепатите, наследственно обуловленном повышении биосинтеза этого белка. Снижение — при недостаточности белкового питания, тяжелых заболеваиях, хирургическом стресе, энтеропатии с потерей белка, нефротическом синжроме, активной акромегалии, гипофункции яичников.
Тиреоглобулин
Увеличение содержания тиреоглобулина наблюдается при нелеченном высокодифференцированном раке щитовидной железы, подостром тиреоидите, эндемическом зобе.
Кальцитонин
Возрастание количества кальцитонина выявляется при медуллярном раке щитовидной железы, некоторых случаях рака легкого или молочной железы, пернициозной анемии, хронической почечной недостаточности, алкогольном циррозе печени., передозировке витамина D.
Паратгормон
Накопление паратгормона отмечается при первичном гиперпаратиреозе, синдроме эктопической секреции (рак почки или бронхогенный рак), дефицит витамина D, травме спинного мозга. Уменьшение — гипопаратиреоз после тиреоидэктомии, гиперкальциемия, гипертиреоз.