2. Классификация гормонов по химическому строению, по принадлежности к эндокринным железам.

Справа методичка по гормонам, слева лекции Тимина.

3. Принципы регуляции обменных процессов. Механизм обратной отрицательной связи в регуляции образования и действия гормонов.

Большинство гормональных систем взаимосвязаны между собой и образуют иерархическую лестницу. Верхнюю часть лестницы занимает система гормонов гипоталамуса, контролируемая центральной нервной системой. На стимулирующие или тормозящие стимулы из ЦНС клетки гипоталамуса отвечают выбросом веществ, которые носят название либерины и статины соответственно. Эти нейрогормоны с кровотоком достигают аденогипофиза, где стимулируют (либерины) или ингибируют (статины) биосинтез и секрецию тропных гормонов.

Тропные гормоны воздействуют на периферические железы, стимулируя выделение соответствующих гормонов. К подобным системам относятся группы гормонов тиреоидной функции, глюкокортикоидной функции и профиль половых гормонов.

Регуляция таких систем осуществляется по принципу обратной отрицательной связи: накопление гормонов периферических желез тормозит секрецию рилизинг-факторов гипоталамуса и тропных гормонов гипофиза. Наиболее значительно это проявляется в отношении регуляции синтеза и секреции стероидных гормонов. Подавляющее действие на активность эндокринных желез может оказывать и конечный ответ клеток-мишеней, как в случае с регуляцией секреции инсулина и глюкагона, гормонов обмена кальция.

Регуляция клеточным ответом. Регулирующее действие на активность эндокринных желез может оказывать и конечный ответ клеток-мишеней, как в случае с регуляцией секреции из поджелудочной железы инсулина и глюкагона, когда изменение метаболизма глюкозы в органах-мишенях указанных гормонов меняет концентрацию глюкозы в крови, что и регулирует секрецию данных гормонов. Также клеточным ответом, а именно концентрацией ионов кальция в крови, регулируются гормоны обмена кальция – паратгормон, секретируемый из паращитовидной железы, и кальцитонин, выделяемый С-клетками щитовидной железы. Секреция минералокортикоида альдостерона зависит от концентрации ионов калия в крови и влияния ангиотензина II. В свою очередь ренин-ангиотензиновая система чувствительна к концентрации натрия в моче и сдвигам артериального давления.

Регуляция нервной системой. Секреция катехоламина адреналина из мозгового вещества надпочечников контролируется симпатической нервной системой. При этом никакие сдвиги метаболизма, вызванные адреналином, не влияют на его секрецию.

4. Характеристика мембранных механизмов передачи гормонального сигнала в клетки-мишени. Понятие о рецепторе, белке-адаптере, белке-эффекторе, вторичном мессенджере.

Для регуляции деятельности клетки с помощью гормонов, находящихся в плазме крови, необходимо обеспечить возможность клетки воспринимать и обрабатывать этот сигнал. Эта задача усложняется тем, что сигнальные молекулы (нейромедиаторы, гормоны, эйкозаноиды) имеют разную химическую природу, реакция клеток на сигналы должна быть различной по направленности и адекватной по величине. В связи с этим, эволюционно сформировались два основных механизма действия сигнальных молекул по локализации рецептора:

1. Мембранный – рецептор расположен на мембране. 2. Цитозольный – рецептор расположен в цитозоле

Мембранные рецепторы: в зависимости от способа передачи гормонального сигнала в клетку выделяют три класса мембраносвязанных рецепторов:

1. Каналообразующие (ионотропные) рецепторы – присоединение лиганда к рецептору вызывает открытие ионного канала на мембране. Таким способом действуют нейромедиаторы (ацетилхолин, глицин, ГАМК, серотонин, гистамин, глутамат), вторичный мессенджер инозитолтрифосфат (ИФ3).

2. Рецепторы, обладающие каталитической активностью – при взаимодействии лиганда с рецептором активируется внутриклеточный домен рецептора, имеющий ферментативную активность (тиронинкиназа, тирозинфосфатаза, гуанилатциклаза). Таким образом работают рецепторы к цитокинам (интерфероны, интерлейкины, факторы роста), к инсулину, пролактину и СТГ.

3. Рецепторы, связанные с G-белками – передача сигнала от гормона происходит при посредстве G-белка. G-белок влияет на ферменты, образующие вторичные посредники (мессенджеры). Последние передают сигнал на внутриклеточные белки. К этому виду относится аденилатциклазный и кальций-фосфолипидный механизмы. Через такие рецепторы действуют часть медиаторов и пептидные гормоны.

Некоторые рецепторы работают как ферменты.

Рецепторы этого типа имеют внеклеточный лиганд-связывающий домен, трансмембранный участок и внутриклеточную часть, которая сама обладает ферментативной активностью либо тесно связана с другим ферментом.

Выделяют несколько типов таких рецепторов:

1. Рецепторы с тирозинкиназной активностью. Эти рецепторы при связывании с ними сигнальной молекулы димеризуются, что включает их активность и они фосфорилируют специфичные белки-эффекторы по остаткам тирозина. Активированные рецепторы часто фосфорилируют сами себя, что называется аутофосфорилированием. Например, таким образом действует инсулин (механизмы действия инсулина) и цитокины, относящиеся к факторам роста.

2. Рецепторы с серин-треонин киназной активностью. Они способны осуществлять как аутофосфорилирование, так и фосфорилирование внутриклеточных белков. По этому механизму действют цитокины (TGFβ, морфогенетические белки кости).

3. Рецепторы, связанные с тирозинкиназами. Они сами по себе не являются ферментами, но тесно связаны с тирозинкиназами, находящимися в цитозоле, т.е. они ассоциированы с тирозинкиназной активностью. Этим образом действуют соматотропный гормон, пролактин, цитокины – интерфероны (α, β, γ), интерлейкины, колониестимулирующие факторы, эритропоэтин.

4. Рецепторы с гуанилатциклазной активностью. Эти рецепторы образуют вторичный мессенджер цГМФ из ГТФ. По этому механизму действуют, например, натрий-уретические пептиды.

5. Рецепторы с тирозинфосфатазной активностью. Примером может служить общий лейкоцитарный антиген CD-45 (англ. cluster of differentiation). Он представлен на всех клетках крови, кроме зрелых эритроцитов, и обеспечивает прохождение сигнала от антигена внутрь клетки.

Рецепторы - это белки, встроенные в клеточную мембрану или находящиеся внутри клетки, которые, взаимодействуя с сигнальными молекулами, меняют активность регуляторных белков.

Адаптерные молекулы — белки, обеспечивающие взаимодействие двух сигнальных посредников. Например, рецептор может воздействовать на эффектор или иную сигнальную молекулу только через адаптерный белок. модификацию посредников передачи сигнала.

В молекулярной биологии и биохимии под термином эффектор, или эффекторная молекула обычно понимают малую небелковую молекулу, которая селективно связывается с теми или иными белками и регулирует их биологическую активность.

Вторичные мессенджеры, или посредники, это внутриклеточные вещества, концентрация которых строго контролируется гормонами, нейромедиаторами и другими внеклеточными сигналами (см. с. 372). Такие вещества образуются из доступных субстратов и имеют короткий биохимический полупериод. Наиболее важными вторичными мессенджерами являются цАМФ (сAMP), цГТФ (cGTP), Са²⁺, инозит-1,4,5-трифосфат [ИФ₃ (lnsP₃)], диацилглицерин [ДАГ (DAG)] и монооксид азота (NO).

5. Аденилатциклазный механизм действия: гормоны, вторичный посредник, ферменты и процессы, регулируемые этим механизмом. Реакции синтеза и распада цАМФ. Особенности активации протеинкиназы А. Роль активирующей и ингибирующей ‑субъединицы G‑белка. Транскрипционный фактор CREB.

Циклический АМФ (циклоАМФ, цАМФ) образуется в клетке, когда действуют гормоны гипофиза (ТТГ, ЛГ, МСГ, ФСГ. АКТГ), кальцитонин, соматостатин, глюкагон, паратгормон, адреналин (через α2- и β-адренорецепторы), вазопрессин (через V2-рецепторы). Механизм наработки цАМФ связан с активацией фермента аденилатциклазы и называется аденилатциклазный механизм: