7.Первичные механизмы повреждающего действия окислительного стресса:

деградация мембранных фосфолипидов, образование межмолекулярных

комплексов, повреждение белков, нуклеиновых кислот.

Окислительный стресс – это резкое усиление окислительных процессов в организме при недостаточном функционировании антиоксидантной системы. Окислительный стресс играет важную роль в патогенезе таких заболеваний как рассеянный склероз, миодистрофия, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, атеросклероз, ишемическая болезнь сердца и инфаркт миокарда, женское бесплодие, хроническая обструктивная болезнь легких, метаболический синдром. Напомню, в нашем организме постоянно происходят процессы окисления – в цитоплазме, в митохондриях и т.д. Эти процессы могут сопровождаться образованием опасных свободных радикалов . А так же в ненормальных условиях, таких как гипоксия, например, когда доступ к кислороду ограничен, и биологическое окисление не может происходить на должном уровне, запускаются процессы образования активных форм кислорода, что приводит к окислительному стрессу. К стимулам помимо гипоксии относят ещё и ионизирующая радиация, воспаление, промышленные и бытовые токсины, а так же повышенная концентрация кислорода. Первичные механизмы окислительного стресса – это изменение ядерной и митохондриальной ДНК, РНК, белков, фосфолипидов и гликозаминогликанов под влиянием свободных радикалов:

1) Деструкция жирных кислот фосфолипидов (образование липоперекиси, эндоперекиси)

2)Повреждение белков (образование шиффовых оснований, окисление тиоловых групп и инактивация тиоловых ферментов, транскрипционных факторов)

3)Повреждение ДНК – мутации, нарушение репарации

Деструкция жирных кислот – разрушение мембранных фосфолипидов Итак, в мембране находятся полиненасыщенные жирные кислоты(ЖК), которые подверглись радикальному окислению и ЖК превратились соответственно в перекись жирной кислоты. Во первых, она потеряла свою гидрофобность, приобрела гидрофильность, её естественно

выталкивает на поверхность мембраны (т.к. внутри мембраны могут находиться только гидрофобные молекулы), где она отщепляется от мембраны фосфолипазой а2. Кроме того, эндоперекиси способны распадаться на низкомолекулярные продукты окисления, одним из которых является малоновый диальдегид, который может взаимодействовать с двумя аминосодержащими соединениями, сшив их друг с другом, образуя

межмолекулярные комплексы – шиффовы основания, о которых мы уже говорили. Эти межмолекулярные комплексы могут быть между двумя белками или между белком и фосфолипидом.

Видим из схемы, что малоновый альдегид инициирует объединения лизинового участка белка с фосфатидилэтаноламином мембраны (фосфолипидом). В итоге образовался белоклипидный комплекс.

Окисление тиоловых групп

Есть у нас цистеин, содержащий тиоловую группу. При действии на него свободных радикалов, происходит возникновение радикала в составе белка, как следствие – димеризация остатков цистеина.

Мы знаем, что от первичной структуры белка зависит вся его конформация, так что подобные нарушения могут полностью изменить функцию данного белка, в этом и заключается опасность.

Аналогично при воздействии АФК на метионин может образоваться сульфоксид, опять же, изменяя структура белка и инактивируя его.

Повреждение ДНК – как правило происходит по азотистому основанию, что ведёт к нарушению структуры ДНК, мутациям и так далее, а от структуры белка, насколько ты знаешь, зависят и структуры белка. Опасный гидроксил-радикал ОН• присоединился к азотистому основанию– гуанину и превратил его в ненормальную форму – 8-оксо-d- Гунин. Так же он может поступать и с цитозином, и с тимином, и с аденином.

8.Вторичные механизмы повреждающего действия окислительного стресса: повышение проницаемости и микровязкости мембран, инактивация ферментативных и рецепторных белков. Свободнорадикальная теория гибели клетки.

Вторичные механизмы – это грубо говоря последствия первичных механизмов

повреждающего действия окислительного стресса. Деструкция жирных кислот в мембране (первичный механизм) приведёт к понижению проницаемости мембран – нарушению мембранных потенциалов, разобщению окислительного фосфорилирования, а так же к аутокатализу клеток, так как лизосомы, содержащие лизосомальные ферменты, являются мембранными органоидами. А если структура мембран нарушается и повышается проницаемость, то лизосомальные ферменты проникают в цитоплазму и разрушают клетку. Образование межмолекулярных комплексов (шиффовы основания) приведёт к повышению микровязкости мембран и нарушению активности мембранных рецепторов, ферментов, связанных с мембраной, а так же мембранного транспорта. Канцерогенез – как итог мутации ДНК. Свободнорадикальная теория гибели клетки – сформирована академиком Владимировым и Арчаковым. Согласно этой теории любой повреждающий фактор, внезависимости от этиологии, действует на свободнорадикальную систему либо активацией образования липидов, либо

снижением активности антиоксидантной деятельности

о есть у нас есть два варианта, как убить клетку Насинтезировать то, что её убьёт (свободные

радикалы), либо нарушить действие того, что нас от свободных радикалов защищает (антиоксидантная система).