Лечение:

Антенатальная терапия- гипериммунный иммуноглобулин (Неоцитотект) 200 МЕ/кг/сут

внутривенно в течение 3 дней – нивелирует УЗ- маркеры заболевания+ способствует элиминации вируса к возрасту 6 мес по данным лабораторного обследования.

Постнатальная терапия. Лечение новорожденных с манифестной формой острой врожденной ЦМВИ в стационарных условиях .

Этиотропная терапия

Противовирусные препараты.

* Ганцикловир (цивелин) ингибирует ДНК-полимеразу ЦМВ и тем самым его репликацию .Внутривенно медленно в течении 1 часа 6 мг/кг (разовая доза) 2 раза в день. Курс 14-21 день, затем при необходимости продолжения терапии, переходят на прием внутрь 6 мг/кг в сутки. Применяют лишь при жизнеугрожающем течении болезни у новорожденных.

*Валганцикловир (предшественник ганцикловира)- менее токсичный, энтерально, внутрь16 мг/кг 2 раза в сутки в течении 6 месяцев.

При невозможности назначить внутрь валганцикловир, ребенку в/в назначают ганцикловир.

* антицитомегаловирусный иммуноглобулин НеоЦитотект, 1 мл которого содержит 100 МЕ нейтрализующей активности внутривенно в дозе 1 мл/кг массы тела через 1 день или 4 мл/кг каждые 4 дня до обратного развития симптомов заболевания. Обычный курс не менее 6 введений.

*Интерферон альфа 2 b в комплексе с высокоактивными антиоксидантами (ВИФЕРОН суппозитории) проявляет иммуномодулирующее противовирусное действие.

Лечебный препарат Виферон показан для использования в комплексной терапии ЦМВИ

новорожденным:

>34 недель по 150 000 МЕ 2 раза/сутки курсом 5 суток. Рекомендованы 2-5 курсов

терапии с интервалом между курсами в 5 суток

< 34 недель по 150 000 МЕ 3 раза/сутки курсом 5 суток. Рекомендованы 2-5 курсов

терапии с интервалом между курсами в 5 суток

*Развитие признаков внутренней гидроцефалии и стойкой внутричерепной гипертензии может стать показанием к хирургическому восстановлению ликвородинамики (шунтирование).

*Симптоматическая терапия, физиотерапия

Специфическая профилактика -рекомбинантные вакцины против ЦМВИ, например, на основе рекомбинантного гликопротеида В с адъювантом MF59. Проходят клин.испытания.

40.Врожденная герпетическая инфекция: этиология, клинические формы и особенности течения, диагностика, лечение.

Этиология. два серотипа вируса простого герпеса. У новорождённых тяжёлое генерализованное заболевание с высоким уровнем летальности чаще вызывает вирус простого герпеса 2-го типа. Изолированные герпетические энцефалиты чаще обусловлены вирусом простого герпеса 1-го типа.

Риск герпетической инфекции у ребёнка при родах через естественные родовые пути матери с первичной генитальной инфекцией=33-50%. Риск для ребёнка, рождённого матерью, выделяющей вирус простого герпеса в результате реактивированной инфекции, значительно ниже — до 5%.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Трансплацентарное заражение, приводящее к самопроизвольному прерыванию беременности или врождённым порокам развития, встречается редко. Чаще заражение происходит в процессе родов при контакте с выделениями из половых путей матери. В связи с этим основное значение имеет возникновение или обострение генитального герпеса у матери на последнем месяце беременности. В этом случае возможно инфицирование восходящим путём при преждевременном излитии околоплодных вод. Трансмиссивная передача происходит также при нарушении целостности кожного покрова плода. Операция кесарева сечения, проведённая не позже чем через 4 ч после разрыва околоплодных оболочек, уменьшает риск заболевания новорождённого в 10 раз.

Частота возникновения ВУИ, вызванной вирусом простого герпеса 1-го и 2-го типов, неизвестна. Предполагаемая заболеваемость в России — 1 случай на 2000-3000 живорождённых.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

Бессимптомное течение инфекции редко. Герпетическое поражение бывает локализованным(герпетическое поражение кожи или глаз) или генерализованным (манифестирует признаками, характерными для сепсиса. Изолированное поражение ЦНС (герпетический менингоэнцефалит) протекает с лихорадкой, вялостью, плохим аппетитом, гипогликемией, ДВС-синдромом или синдромом повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, за которым следуют с трудом купируемые судороги.

Важный симптом заболевания — типичные везикулёзные элементы, выявляемые при осмотре кожи и слизистых

ротовой полости.

МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ

*соскоб стенки везикул, повреждённых участков кожи и слизистых оболочек исследуют с помощью микроскопии (в мазке по Тцанку выявляются гигантские многоядерные клетки) или прямым иммунофлюоресцентным методом для обнаружения Аг вируса простого герпеса;

• исследование крови, СМЖ, содержимого везикул, а также мазков из зева и глаз;

• обследование матери на наличие вагинальных, цервикальных или других герпетических повреждений (посевы

следует проводить даже при отсутствии клинической картины);

• при возникновении у новорождённого генерализованной инфекции неясной этиологии, когда нет эффекта от

целенаправленной антибактериальной терапии, необходима дифференциальная диагностика между сепсисом и

генерализованной герпетической инфекцией.

Определение содержания противогерпетических AT у матери не имеет диагностического и прогностического значения при определении риска развития инфекции у новорождённого.

ПРОФИЛАКТИКА

*у матерей которых в III триместре беременности выявлен генитальный герпес, считают родоразрешение путём операции кесарева сечения до момента разрыва околоплодных оболочек. В случае преждевременного разрыва околоплодных оболочек данная операция эффективна, если выполнена не позднее чем через 4 ч после излития околоплодных вод. *Ребёнка с любой формой герпетической инфекции или с подозрением на герпес необходимо изолировать от других новорождённых.

* во всех случаях подозрения на неонатальный герпес+при высоком риске его развития у новорождённого (рождение через естественные родовые пути женщины с

генитальным герпесом, выявленным во время родов или за несколько недель до них) есть основания для начала противовирусной терапии ацикловиром.

При всех клинических формах герпетической инфекции у новорождённого,

включая изолированные поражения кожи, противовирусная терапия ацикловиром показана в обязательном порядке.

Лечение:

Доза препарата и длительность лечения зависит от клинической формы заболевания

При изолированном поражении кожи ацикловир 45 мг/(кгхсут) на 3 введения (по 15 мг/кг каждые 8 ч) в виде медленной инфузии в течение 10-14 дней. Многоцентровые исследования, проведённые в последние годы, доказывают целесообразность использования при локализованном герпесе такой же дозы, как и при генерализованной форме.

При генерализованной форме, герпетическом поражении ЦНС или офтальмогерпесе дозу ацикловира увеличивают до 60 мг/(кгхсут) (по 20 мг/кг каждые 8 ч). Длительность лечения составляет 14-21 день. При офтальмогерпесе одновременно с парентеральным введением целесообразно использовать глазную мазь, содержащую ацикловир.

Подробно***

ВПГ-инфекция– инфекция, обусловленная вирусами простого герпеса 1 и 2 типов,

семейство Herpesviridae,

подсемейство Alphaherpesviridae,

тотально (субтотально) распространенное заболевание с преимущественным латентным течением или поражениями кожного покрова и слизистых оболочек.

Врожденная инфекция, вызванная ВПГ – тяжелое инфекционное заболевание плода (новорожденного), развивающееся вследствие интранатальной контактной (реже – антенатальной трансплацентарной) передачи возбудителя. Возбудитель - herpes simplex virus 2 типа (далее – ВПГ-2), реже ВПГ-1.

***90-95% женщин репродуктивного возраста инфицированы ВПГ- 1, 15-25% -ВПГ- 2

У новорожденных в 80% случаев вызывается ВПГ-2, путь его передачи у взрослых - половой.

Этиология

Геном 2 спир.ДНК в форме икосаэдра (двадцатигранника).

Снаружи белково-липидный суперкапсид – тегумент

В составе вирионов более 30 белков (гликопротеидов), 7 из них на поверхности и вызывают образование вирус-нейтрализующих антител. Геномы ВПГ-1 и ВПГ-2 на 50% являются гомологичными.

ВПГ-1 в подавляющем большинстве случаев поражает кожу лица, туловища, конечностей, слизистую полости рта, глаз, носа, а ВПГ-2 – половые органы, вызывает генерализованное заболевание новорожденных.

Эпидемиология

Источник ВПГ - люди с манифестной или латентно протекающими формами инфекционного процесса, локализующегося на коже или слизистой.

Пути передачи: ВПГ-1 контактный и воздушно-капельным, ВПГ-2 – половой. Возможны парентеральный и трансплацентарный пути инфицирования. Далее вирус - в латентном состоянии в пояснично-крестцовых сенсорных ганглиях и периодически реактивируется. После исчезновения герпетических высыпаний выделение вируса продолжается 7-10 дней. Выделение вируса начинается за 3-4 дня до появления высыпаний.

***в 90% случаев неонатального герпеса у матери на момент родов отсутствуют симптомы генитального герпеса.

Врожденная ВПГ:

1)75-85 % инфицирование плода непосредственно перед родами после разрыва околоплодных оболочек или во время родов при прохождении через инфицированные родовые пути. Входные ворота: кожные покровы, глаза и слизистые оболочки ротоглотки и дыхательных путей.

2)трансплацентарное инфицирование 5-8 % случаев (ФПН, снижение барьерной функции плаценты).

Патогенез и патоморфология

*виремия при первичном генитальном герпесе во время беременности →самопроизвольные выкидыши, преждевременные роды, ЗВУРП; м.б. микроцефалия, хориоретинит, микрофтальмия. Риск инфицирования плода при первичном остром процессе =50%. при возвратном генитальном герпесе = 1-5% (небольшое количество вирусов и укороченное время их выделения).

Передача инфекции интранатально происходит как при наличии активной генитальной герпетической инфекции в области шейки матки и вульвы, так и при бессимптомном выделении вируса у роженицы.

В 85-90% случаев неонатального герпеса новорожденный инфицируется во время родов.

Патоморфология:

*поражение головного мозга - выраженный отек мозга, с последующей энцефаломаляцией и образованием некротических очагов (м.б. в отдельных долях мозга одного или обоих полушарий (чаще лобных, височных, реже теменных, затылочных), либо охватывать обширные зоны, распространяясь на оба полушария).

Клиническая классификация:

1.Локализованная врожденная ВПГ-инфекция (степени тяжести – легкая, средней степени тяжести, тяжелая);

2.Изолированный ГЭ (степени тяжести – легкая, средней степени тяжести, тяжелая, крайне тяжелая);

3.Генерализованная врожденная ВПГ-инфекция (с указанием степени тяжести – легкая, средней степени тяжести, тяжелая, крайне тяжелая);

4.Резидуальные (остаточные) явления врожденной ВПГ-инфекции (парезы, эпилепсия, неврологический дефицит, задержка развития).

Клиника:

Первичное инфицирование по окончанию периода новорождённости бессимптомно.

У грудных и детей раннего возраста м.б.:

*гингивостоматит (афтозный стоматит): лихорадка, повышенная возбудимость, отказ от еды, увеличение подчелюстных лимфоузлов, пузырьковые высыпания на слизистых полости рта и деснах (ВПГ 1).

Генитальные пузырьковые высыпания у подростков, начавших половую жизнь (обычно ВПГ 2). Инкубационный период при первичных появлениях 2 дня- 2 нед.

У иммунокомпромисных лиц первичная инфекция может протекать в диссеминированной форме. После первичного инфицирования вирусы пожизненно персистируют в организме (обычно в тройничном ганглии), реактиация - лабиальный герпес, конъюктивит, кератит, генитальный герпес, энцефалит (обычно ВПГ 2), возможны – паралич Бела, тройничная невралгия, восходящий миелит, атипичный болевой синдром.

По классификации клиника:

*Врожденный герпес (антенатальное трансплацентарное инфицирование) – мертворожденность, недонашивание, ЗВУР, поражение ЦНС (микроцефалия, гидроцефалия, кальцификаты в мозге), кожные рубцы, микрофтальмия, гепатоспленомегалия, Может быть гипоплазия конечностей (кортикальная карликовость). Тромбоцитопения, ранний неонатальный бактериальный сепсис. Герпетические высыпания на коже редко. Частота 1:200 000- 400 000.

*Диссеминированный неонатальный герпес (интранатальное инфицирование) -головной мозг, печень, легкие. Клиника как бактериальный сепсис с ДВС. Начало симптомов на 4-5 день жизни, максимальное проявление на 9-11 день: повышенная возбудимость, высокочастотный крик, судороги, сменяющиеся на признаки угнетения ЦНС (проявление энцефалита), желтуха (следствие тяжелого гепатита), диффузная интерстициальная пневмония, миокардит с нарушением ритма и сердечная недостаточность, Типичные симптомы - герпетические везикулярные высыпания на коже, афтозный стоматит, керато-конъюнктивит, но у 20–30% больных они могут и отсутствовать .

*Церебральная форма интранатально приобретенного неонатального герпеса (локальная форма с поражением ЦНС-герпетический энцефалит) клинически на 2–4-й неделях жизни ребенка энцефалит – лихорадка, различной выраженности симптомы угнетения ЦНС (летаргия, ступор, кома) или гипервозбудимость (судороги, высокочастотный крик и др.), Гипертермия характерна для доношенных новорожденных, у недоношенных ГЭ на фоне нормальной температуры, либо гипотермия. Судороги у 60-80 % новорожденных, чаще генерализованные. Эпилепсия с полиморфизмом припадков (генерализованные или локальные миоклонии мускулатуры лица и конечностей, адверсивные приступы, атонические абсансы с резистентностью к противосудорожной терапии. В тяжелых случаях с 10 дня болезни - признаки декортикации или децеребрации. Очаговые симптомы поражения ЦНС в остром периоде не выявляются.

Энцефалит не ограничивается только височными долями, а распространяется и на другие отделы.

Диагностика:

1.ЦСЖ: плеоцитоз (увеличение числа клеток) с доминированием мононуклеаров, повышенное содержание белка, концентрация глюкозы умеренно снижена.

2.ОАК: лейкоцитоз со сдвигом формулы влево

3.УЗИ мозга - очаги перивентрикулярной лейкомаляции и кисты в лобных областях, утолщения сосудистых сплетений боковых желудочков мозга, его борозд, энцефаломаляция подкорковых ганглиев, таламуса.

4.Нейровизуализация - с 5 суток заболевания очаги пониженной плотности (некрозы), чаще всего в корковой или подкорковых областях лобных, височных, реже теменных и затылочных долей мозга. В отдельных случаях очаги поражения обнаруживаются в стволе и мозжечке.

5.ЭЭГ - гиперсинхоронные медленные волны, регистрирующиеся диффузно или локально, в основном в лобно- височных отведениях. С ухудшением состояния больного происходит угасание медленноволновой активности с заменой ее низкими пологими медленными волнами. Нарастающее угнетение биоэлектрической активности мозга и уплощение кривой -неблагоприятный прогностический признак.

Церебральная форма составляет 30-35% всех случаев неонатального герпес.

Терапия ацикловиром снижает летальность при герпетическом энцефалите.

Осложнения: спастические геми- и тетрапарезы, эпилепсия, характерным являются полиморфные резистентные приступы, неврологический дефицит и ЗПР.

*Локализованная врожденная ВПГ-инфекция с поражением кожи и слизистых - у 20-40% больных неонатальным герпесом при интранатальном инфицировании= типичные везикулярные высыпания на коже+поражения слизистой полости рта (афтозный стоматит у 10%), глаз (у 40% детей- конъюнктивит, кератит, хориоретинит). Осложнения герпетической инфекции глаз - язва роговицы, атрофия зрительного нерва, слепота При отсутствии этиотропной терапии у 50-70% новорожденных локализованная форма может привести к генерализации процесса или поражению ЦНС, поэтому неонатальные герпетические везикулярные поражения кожи являются абсолютным показанием для специфического антигерпетического лечения. Локализованная форма характеризуется частым рецидивирующим течением на 1-м году жизни

Диагностика врожденной ВПГ-инфекции

1.Антенатальная диагностика - выявление первичной, или реактивации латентной, ВПГ-инфекции у беременной.

Клинический маркер - типичные высыпания на слизистых оболочках и коже беременной, этиология которых подтверждается обнаружением генома вируса методом ПЦР, либо антигенов вируса иммуноцитохимическим методом (ИЦХ), либо в реакции иммунофлюоресценции в мазках-отпечатках.

Инструментальные (ультразвуковые) признаки врожденной ВПГ-инфекции неспецифичны (энцефалит, пороки развития).

Выявление клинических и/или инструментальных признаков ВПГ-инфекции является показанием для определения ее лабораторных маркеров. Лабораторный маркер первичной ВПГ-инфекции у беременной - обнаружение в сыворотке крови специфических АТ класса Ig M в количестве в 2 и более раз превышающем порог чувствительности метода в двух исследованиях, выполненных с интервалом 14 дней в одной и той же лаборатории одним и тем же методом (иммуноферментный анализ, имунохемилюминисцентный анализ, далее – ИФА, ХЛИА, соответственно) при условии выявления во втором исследовании специфических Ig G, превышающих порог чувствительности метода с авидностью ниже 40% (Авидность антител — характеристика общей стабильности комплекса антигена и антитела. Авидность определяется аффинностью антитела к антигену, количеством антигенсвязывающих центров в молекуле антитела и особенностями пространственной структуры антигена, создающими стерические препятствия для создания комплекса.)

*Лабораторный маркер реактивации латентной ВПГ-инфекции у беременной - хотя бы однократное обнаружение в сыворотке крови специфических АТ класса Ig M в количестве в 2 и более раз превышающем порог чувствительности метода (ИФА, ХЛИА), либо нарастание величины специфических Ig G с высокой авидностью (более 50%) в 4 и более раз в течение 4 недель. *Инвазивные методы исследований (биопсия ворсин хориона, амниоцентез, кордоцентез) не рекомендуются, так как являются фактором риска развития врожденной ВПГ-инфекции.

*В случае отсутствия при первичном ультразвуковом исследовании плода признаков врожденной ВПГ-инфекции - повторные ультразвуковые исследования плода в режиме скрининга каждые 2-3 недели. Выявление в ходе УЗ мониторинга плода признаков прогрессирования врожденной ВПГ-инфекции - показание для искусственного прерывания беременности по медицинским показаниям.

Диагностика врожденной ВПГ-инфекции у детей первого года жизни

Показания к лабораторно-инструментальному обследованию для исключения/верификации врожденной ВПГ-инфекции у детей первого года жизни:

− наличие у новорожденного клинических признаков врожденной инфекции;

− документированная первичная ВПГ-инф, реактивация латентной у матери во время беременности независимо от наличия/отсутствия клиники заболевания у ребенка;

− признаки поражения последа ВПГ при патоморф. Исслед., + выявление АГ ВПГ в последе ИГХ или ИЦХ методами, генетического материала возбудителя методом ПЦР;

− признаки инфекции плода, выявленные антенатально.

Общие методы: ОАК, ОАМ, БХ, нейровизуализация, люмбальная пункция, исследования ликвора.

Необходимый минимум первичных исследований для этиологической верификации заболевания при подозрении на врожденную ВПГ-инфекцию у новорожденных:

*исследование сыворотки крови (ликвора) новорожденного (и матери, субстрат – сыворотка крови) одновременно количественно на Ig M и Ig G к ВПГ методом ИФА (или ХЛИА) с указанием пороговых значений чувствительности по данной тест-системе (для Ig G – в МЕ/мл, для Ig M – в условных единицах, в виде коэффициента позитивности или величин оптической плотности исследуемого образца и положительной контрольной сыворотки);

*исследование мазков-отпечатков с высыпаний на слизистых, коже, крови (лейкоконцентрата), ликвора на наличие генетического материала ВПГ методом ПЦР;

*исследование тех же биосубстратов на наличие антигенов ВПГ методами ИЦХ, ИГХ с использованием моноклональных сывороток), в реакции иммунофлюоресценции.

Дополнительно - определение авидности IgG в динамике (временное снижение с последующим нарастанием в первые 6 месяцев жизни). Если первичное обследование в род. доме не выполнено, оно должно быть проведено в отделении патологии новорожденных в течение первых суток после поступления больного.

Диагноз «Врожденная ВПГ-инфекция» = клиника+этиология:

- «+» ПЦР в мазках-отпечатках с элементов сыпи, в крови (лейкоконцентрате), ликворе или АГ ВПГ методом ИЦХ в мазках- отпечатках, в заведомо стерильных субстратах (кровь, ликвор) в первые две недели жизни;

- обнаружение специфических Ig M в количестве в 2 и более раз превышающем порог чувствительности реакции (выявленных дважды с интервалом между исследованиями 5-7 суток методами ИФА или ХЛИА);

- идентификации ВПГ вирусологическим методом в заведомо стерильных образцах в первые две недели жизни;

- отсутствие снижения величины специфических Ig G в сыворотке крови ребенка при их определении в возрасте 6 недель (в сравнении с исходным уровнем величина снижается менее, чем на 40%);

- сероконверсия (появлении и нарастании специфических Ig M или Ig G) при условии выполнения исследования в ОДНОЙ и ТОЙ ЖЕ лаборатории, ОДНИМ и ТЕМ ЖЕ методом.

Формулировка диагноза = нозологическая форма («Врожденная инфекция вирусами простого герпеса»)+ клиническая форма (например, «Изолированный герпетический энцефалит») с указанием метода верификации диагноза (например, «ПЦР (ликвор) положительно от …), степень тяжести, осложнения, сопутствующие заболевания и их осложнения.

Терапия

Постнатальная: ребенок должен быть переведен в отделение патологии новорожденных в максимально возможные ранние сроки; этиотропная терапия системная (ацикловир или видарабин), так и местная при поражении глаз. Препарат выбора - ацикловир (ациклогуанозин, зовиракс, виралекс), который ингибирует ДНК-полимеразу вирусов герпеса 1-го и 2-го типа. Новорожденным при любой доказанной форме герпеса вводить препарат вв медленно в течении часа (предупреждение образования кристаллических преципитатов в почечных канальцах). в физиологическом растворе в дозе 60 мг/кг/сутки доношенным , разделенной на три равных введения через каждые 8 часов (В).Недоношенным с массой тела менее 1500г- 40мг/кг в сутки на 2 введения с интервалом 12 часов. Длительность лечения 14 суток при локализованной ВПГ-инфекции, 21 и более суток – при остальных клинических формах.

При герпетическом поражении глаз местно глазные капли 1% раствор йододиоксиуредина, 3% видарабина, 1-3% трифлюридина.

Патогенетическая терапия:

*внутренняя гидроцефалия и стойкая внутричерепная гипертензия – хирургическое восстановление ликвородинамики (шунтирование).

*острый хориоретинит -парабульбарное и системное введение ГКК по назначению офтальмолога. Интерферон альфа 2 b в комплексе с высокоактивными антиоксидантами (ВИФЕРОН суппозитории) проявляет иммуномодулирующее противовирусное действие. Лечебный препарат Виферон показан для использования в комплексной терапии ВПГ инфекции новорожденным: >34 недель по 150 000 МЕ 2 раза/сутки курсом 5 суток. Рекомендованы 2-5 курсов терапии с интервалом между курсами в 5 суток < 34 недель по 150 000 МЕ 3 раза/сутки курсом 5 суток. Рекомендованы 2-5 курсов терапии с интервалом между курсами в 5 суток