Противопаркинсонические лс

Противопаркинсонические ЛС – это группа препаратов, которые используются для устранения синдрома Паркинсона. Он характеризуется следующими проявлениями:

-ригидность (повышенный тонус) скелетных мышц;

-тремор (постоянное непроизвольное дрожание пальцев и кистей рук, нижней челюсти, языка, головы);

-акинезия (скованность движений);

-повышенная саливация;

-сальность лица;

-раздражительность;

-плаксивость.

Паркинсонизм бывает первичным, - обусловленным собственно болезнью Паркинсона, вторичным, - являющийся следствием инфекционного поражения ЦНС, атеросклероза, отравления марганцем, отравления угарным газом, травмы головы и лекарственным, - причиной которого является применение нейролептиков.

Историческая справка. В 1874 году знаменитый французский врач Ж.М.Шарко стал использовать белладонну для уменьшения наблюдаемой при паркинсонизме усиленной саливации, при этом было отмечено уменьшение и тремора. Позднее в качестве противопаркинсонических средств стали применять не только галеновые препараты белладонны, но и индивидуальные алкалойды – атропин, скополамин. В дальнейшем были синтезированы синтетические холинолитики. Но использование этих средств носило эмпирический характер, т. к. была неизвестна роль нейрохимических процессов в патогенезе паркинсонизма.

Известно, что в черной субстанции, бледном шаре, красном ядре снижается содержание дофамина. В связи с этим ослабевает или исчезает его тормозящее влияние на холинергические структуры стриарной системы - хвостатое ядро, скорлупу, которые участвуют в регуляции функций СМ. А при недостатке Д начинают активироваться холинергические влияния в стриатуме.

Лечение болезни Паркинсона направлено на приостановление нейродегенеративных нарушений и нормализацию дисбаланса нейромедиаторов. Препараты подбирают индивидуально, в зависимости от возраста пациентов. Курс лечения достаточно длительный, иногда в течение всей жизни. В случае неэффективности терапией одним препаратом добавляют другие противопаркинсонические средства. Делают это последовательно, тщательно оценивая эффективность и безопасность назначаемых препаратов.

Противопаркинсонические средства представлены двумя основными группами:

I-дофаминергические средства: 1 - препараты , устраняющие дефицит дофамина; 2 - стимуляторы дофаминовых рецепторов; 3 - ингибиторы ферментов.

II-холинергические средства – препараты, блокирующие центральные холинорецепторы.

Необходимо помнить, что все противопаркинсонические средства устраняют или ослабляют синдром паркинсонизма лишь во время их применения. А также, то, что во время их приема необходимо исключить прием алкогольсодержащих продуктов, продуктов, богатых витамином В₆, ингибиторов МАО типа А. Леводопу необходимо отменить за 24 часа до наркоза.

I-дофаминергические средства

• Леводопа (допафлекс, калдопа) – синтетический изомер диоксифенилаланина L-дофа. Препарат является поставщиком дофамина в ЦНС. Но большая его часть путем декарбоксилирования превращается в дофамин в периферических тканях (печени, почках, кишечнике) и всего лишь 5% трансформируется в дофамин в ГМ.

Для повышение транспорта леводопы через ГЭБ используют комбинированные препараты с ингибиторами периферических декарбоксилаз – карбидопой и бенсеразидом. Это:

• Дуэллин – леводопа+карбидопа

• Кредалин – леводопа+карбидопа

• Наком – леводопа+карбидопа

• Синемет – леводопа+карбидопа

• Мадопар – леводопа+бенсеразид

-----------------------------------------------------------------------------------------------

Побочные эффекты препаратов обусловлены накоплением Д и НА в ЦНС и периферических органах. Ранние нарушения – возбуждение, анорексия, рвота, боли в эпигастрии, тахикардия, аритмия, ортостатическая гипотензия, полиурия. Более поздние нарушения проявляются через несколько лет терапии – тревога, бессонница, ночные кошмары, зрительные галлюцинации, бред, дискинезии.

-----------------------------------------------------------------------------------------------

Противопоказания. Психозы, психоневрозы, атеросклероз, артериальная гипертензия, тяжелые эндокринные, почечные, печеночные, сердечно-сосудистые, легочные заболевания, язвенная болезнь, закрытоугольная глаукома, заболевания крови, меланома, беременность, грудное вскармливание, возраст до 12 лет.

Также данная группа препаратов представлена ингибиторами ферментов, принимающих участие в энзиматических превращениях медиаторов:

• Селегилин (депренил, когнитив) – необратимый ингибитор МАО типа В. Препятствует окислительному дезаминированию Д и эндогенного дофаминомиметика фенилэтиламина в ГМ. Также препарат стимулирует синтез фактора роста нервов глиальными астроцитами, индуцирует экспрессию генов антиоксидантных ферментов, тормозит выброс глутамата. Обладает слабым антидепрессивным эффектом, улучшает память и способность к обучению. Применяется на ранних стадиях болезни Паркинсона и в комплексной терапии с леводопой.

• Энтакапон (комтан) – обратимо ингибируя КОМТ препятствует метилированию леводопы в неактивный метаболит. Препарат не проникает через ГЭБ и действует в просвете кишечника, печени и кровеносном русле.

Не менее перспективной подгруппой являются антагонисты NMDA-рецепторов глутаминовой кислоты – это производные амантадина. Они, блокируя NMDA-рецепторы холинергических нейронов, уменьшают освобождение АЦХ в полосатом теле, повышают освобождение Д и тормозят его нейрональный захват, оказывая прямое нейропротективное действие.

• Мидантан (амантадин, вирегит) – первоначально был предложен в качестве противовирусного средства, эффективного в отношении вирусов гриппа типа А2. В дальнейшем обнаружилась его эффективность и при паркинсонизме. Стимулирует выделение Д из нейрональных депо и повышает чувствительность к нему дофаминергических рецепторов.

• Глудантан – это мидантан, в молекулу которого ввели глюкоронидный радикал, что позволило уменьшить его токсичность и улучшить прохождение через ГЭБ.

• Мемантин (акатинол мемантин) – диметилированный аналог мидантана.

Что же касается агонистов рецепторов дофамина, то они оказывают лечебное действие в обход дегенирирующих нигростиарных нейронов. Они воздействуют на пресинаптические Д₂-рецепторы и тем самым тормозят выделение АЦХ и глутаминовой кислоты, замедляя кругооборот Д. Агонисты активируют рецепторы непрерывно, а также оказывают антиоксидантное влияние. Среди них различают эрголиновые и неэрголиновые препараты. Первые являются структурными аналогами алкалойдов спорыньи (бромокриптин, лизурид, перголид, каберголин). Неэрголиновые алкалойды имеют различное химическое строение (апоморфин, пирибедил, прамипексол, ропинирол). У агонистов дофаминовых рецепторов имеются свои преимущества перед леводопой. Они характеризуются более длительным периодом полуэлиминации, не конкурируют с аминокислотами пищи за всасывание из кишечника и проникновение через ГЭБ.

• Бромокриптин (парлодел, лактодель) и

• Лизурид (допергин, лизенил) являются полными агонистами Д₂-рецепторов и частичными агонистами Д₁-рецепторов. Они тормозят секрецию пролактина, подавляют физиологическую лактацию, нормализуют менструальную функцию, уменьшают выделение гормона роста.

• Перголид (пермакс) активирует в равной степени Д₁ и Д₂-рецепторы.

• Каберголин (достинекс) препарат, близкий по действию к бромокриптину, но оно более длительное.

• Пирибедил (проноран) агонист Д₂ и Д₃-рецепторов в нигростриарной, мезолимбической и мезокортикальной системах. Позволяет достаточно эффективно восстановить память и внимание. Наименее токсичный препарат.

• Прамипексол (мирапекс) действует на Д₂-рецепторы полосатого тела.

• Ропинирол (реквип) взаимодействует с Д₂ и Д₃-рецепторами, включая пресинаптические рецепторы. Наименее токсичный препарат.

-----------------------------------------------------------------------------------------------

Селегилин, энтакапон и эрголиновые производные вызывают ряд побочных эффектов в виде тошноты, рвоты, запора, ортостатической гипотензии, аритмии, спутанности сознания, галлюцинаций. При длительном применении возникает опасность фиброза легких и забрюшинного пространства, желудочного кровотечения, ишемии органов из-за спазма сосудов, усиления либидо. При применении прамипексола возможны галлюцинации и непреодолимая сонливость.

-----------------------------------------------------------------------------------------------

Ингибиторы ферментов и агонисты рецепторов дофамина противопоказаны при судорожных состояниях (не связанных с дефицитом Д в ЦНС), хорее Гентингтона, эссенциальном треморе, эндогенных психозах, тяжелых сердечно-сосудистых, почечных, печеночных заболеваниях, злокачественных новообразованиях молочных желез, беременности, в период лактации, в возрасте до 15 лет.

Еще необходимо помнить, что при лекарственном паркинсонизме дофаминомиметики неэффективны.

II-холинергические средства

Препараты данной группы блокируют М-холинорецепторы в полосатом теле и ослабляют возбуждающее действие АЦХ. Препараты данной группы применяют при болезни Паркинсона, симптоматическом и лекарственном паркинсонизме. Этим ЛС отдают предпочтение для лечения пациентов молодого и среднего возраста без когнитивных расстройств, когда ведущим симптомом болезни является тремор покоя.

• Циклодол (паркопан, ромпаркин)

• Трипериден (норакин)

• Бипериден (акинетон)

• Тропацин (дифенилтропин)

• Этпенал

• Дидепил (априколин, кемадрен) – комбинированный препарат, содержащий проциклидин и фенобарбитал. Синтетический центральный и периферический холинолитик, сочетающий в себе противопаркинсоническое действие с седативной и противосудорожной активностью фенобарбитала. Применяется также при эпилепсии и других заболеваниях, сопровождающихся судорожными реакциями.

• Динезин (диэтазин)

-----------------------------------------------------------------------------------------------

Побочное действие препаратов данной группы обусловлено блокадой М-холинорецепторов коры больших полушарий, гиппокампа и исполнительных органов. Циклодол, в честности, вызывает иллюзии и быстро сменяющиеся приятные зрительные галлюцинации, что приводит к психической зависимости и привыканию.

-----------------------------------------------------------------------------------------------

Холиноблокаторы противопоказаны при глаукоме, аритмиях, аденоме предстательной железы, стенозе привратника, деменции, паралитической кишечной непроходимости, тяжелых заболеваниях сердца, почек, печени, атеросклерозе, беременности, грудном вскармливании, артериальной гипертензии, в пожилом возрасте.

Вопросы для самоконтроля

1.При болезни Паркинсона применяют препараты

а. циклодол

б. фенитоин

в. амантадин

г. карбамазепин

д. вальпроат натрия

е. леводопа

2.При болезни Паркинсона применяют группы веществ

а. центральные холинолитики (циклодол)

б. периферические холинолитики (атропин)

в. блокаторы Д-рецепторов (аминазин)

г. стимуляторы Д-рецепторов (бромокриптин)

д. непрямые адреномиметики (эфедрин)

е. блокаторы МАО (селегилин)

ж. предшественники Д (леводопа)

3.Противопаркинсонические препараты, состоящие из двух веществ

а. фенобарбитал

б. леводопа/карбидопа (синемет)

в. леводопа

г. амантадин

д. леводопа/бенсеразид (мадопар)

4.МД амантадина (мидантана) обусловлен

а. ингибированием NMDA-рецепторов

б. блокадой фосфодиэстеразы

в. блокадой ДОФА-декарбоксилазы

г. активацией натриевых каналов

д. угнетением глутаматергических влияний

5.Леводопа

а. применяется для профилактики эпилепсии

б. увеличивает содержание Д в ЦНС

в. снимает мышечную ригидность и гипокинезию

г. блокирует превращение ДОФА в Д

6.При болезни Паркинсона в ядрах экстрапирамидной системы целесообразно

а. уменьшить количество Д

б. увеличить количество Д

в. увеличивать количество АЦХ

г. уменьшить влияние АЦХ

д. стимулировать Д-рецепторы

е. блокировать Д-рецепторы

ж. уменьшить глутаматергические влияния

7.Антипаркинсоническеи препараты, при введении которых возбуждаются Д-рецепторы

а. циклодол

б. карбидопа

в. бромокриптин (парлодел)

г. карбамазепин

д. этосуксимид

е. леводопа

8.При малых припадках эпилепсии наиболее эффективны

а. клоназепам

б. этосуксимид

в. фенобарбитал

г. хлоралгидрат

д. вальпроат натрия

9.При генерализованных (эпилептических) судорогах назначают

а. фенобарбитал натрия

б. диазепам

в. этосуксимид

г. клоназепам

д. леводопа

е. селегилин

10. В основе МД противоэпилептических средств лежат такие моменты

а. активация ГАМК-ергической системы

б. уменьшение проницаемости мембран для натрия и снижение возбудимости нервных клеток

в. блокада центральных холинерецепторов

г. возбуждение Д-рецепторов

д. блокада Н-холинорецепторов скелетных мышц