Аналептики

Аналептики (греч.ana-приставка, означающая движение вверх, lepticos-способный воспринимать) – группа лекарственных препаратов, возбуждающих дыхательный и сосудодвигательный центры продолговатого мозга. Как правило, их применяют при снижении сосудистого тонуса, угнетении дыхания и для общего стимулирующего действия на организм при инфекционных заболеваниях, в послеоперационном периоде. Аналептики учащают и углубляют дыхание, побуждая угнетенный дыхательный центр к работе. Они повышают чувствительность нейронов к углекислому газу, ионам водорода, к рефлекторным стимулам с каротидных клубочков, хеморецепторов сосудов и болевых окончаний кожи.

В 30-х годах XX столетия широкое распространение получил дыхательный аналептик алкалойд лобелин, являющийся ганглиостимулирующим средством. В 1937 году был создан отечественный дыхательный аналептик цититон, представляющий собой 0,15% раствор адлкалойда цитизина и подобно лобелину являющийся стимулятором н-холинирецепторов ганглиев и каротидных клубочков и соответственно дыхательного центра. В связи с разработкой современной аппаратуры для искусственной вентиляции легких, эти алкалойды практически утратили свое значение как химические стимуляторы дыхания. Но они стали находить применение в качестве средств, способствующих отвыканию от курения табака, что связано с их сходством по рецепторному механизму действия с никотином. В группу аналептиков входят также ЛС, являющиеся специфическими антагонистами барбитуратов и оказывающие оживляющее действие при интоксикации этими препаратами. К специфическим же аналептикам, используемых при отравлении опиойдами, относятся антагонисты опиатов.

Аналептики тонизируют дыхательный центр кратковременно (минуты, либо часы), а их повторное введение истощает функцию дыхательного центра и вызывает судороги. Наибольшую практическую ценность имеют аналептики с несильным, но относительно длительным эффектом и достаточной терапевтической широтой (кофеин, этимизол, камфора, кордиамин). Аналептики, тонизируя сосудодвигательный центр, увеличивают тонус резистивных артериол и емкостных венул, венозный возврат крови к сердцу, вторично повышают сердечный выброс.

Аналептики классифицируют согласно механизму их тонизирующего влияния на дыхательный центр.

1.Аналептики – прямые стимуляторы нейронов дыхательного центра.

• Бемегрид (агипнон)-оказывает стимулирующее влияние на ЦНС и эффективен при угнетении дыхания и кровообращения различного происхождения. Его используют при острых отравлениях снотворными и барбитуратами, для устранения остановки дыхания при наркозе барбитуратами и другими средствами для наркоза(эфир, фторотан) , для прекращения наркоза барбитуратами и ускорения пробуждения при наркозе, для выведения из тяжелых гипоксических состояний. Появление судорожных подергиваний конечностей служит сигналом для прекращения введения препарата. При передозировке препарата возможны тошнота, рвота, мышечные подергивания, судороги. Бемегрид противопоказан при психомоторном возбуждении.

• Кофеин был рассмотрен ранее как психостимулятор со свойствами аналептика.

• Этимизол создан выдающимся отечественным фармакологом акад. С.В.Аничковым. Данный препарат представляет собой молекулу кофеина с разомкнутым пиримидиновым кольцом. Данный препарат обладает уникальными свойствами – сочетает седативное влияние на кору больших полушарий с мягким тонизирующим действием на дыхательный центр без последующего истощения его функции. Этимизол улучшает долгосрочную память и настроение, повышает секрецию гипоталамусом кортикотропин-релизинг-гормона. Ослабляетсиндром отмены глюкокортикойдов, нормализует синтез сурфактанта в легких. Активируя адренокортикотропную функцию гипофиза, подавляет аллергические реакции, т.к. стимулирует секрецию глюкокортикойдов и вызывает накопление ц-АМФ, ингибируя фосфодиэстеразу. Активирует синтез белка, процессы регенерации, в том числе в слизистой оболочке желудка при ЯБЖ.

В качестве стимулятора дыхания этимизол применяют при отравлении наркотиками, аналгетиками и угарным газом, во время и после хирургического наркоза, при ателектазе легких и при других состояниях, сопровождающихся гиповентиляцией легких. Иногда препарат используют при асфиксии и постасфиксических состояниях у новорожденных. Как протововоспалительное и антиаллергическое средство этимизол применяют при артритах, полиартритах, некоторых формах бронхиальной астмы. Бронхолитическое действие препарата частично связано с его умеренными спазмолитическими свойствами.

Этимизол переносится хорошо, лишь в редких случаях вызывает тошноту и другие симптомы диспепсии, головокружение, беспокойство, бессонницу. Противопоказан при психомоторном возбуждении.

• Стрихнин – алкалойд семян челебухи (рвотный орех), семейства логаниевых, произрастающей в Юго-восточной Азии. Наряду со стрихнином в чилибухе присутствует алкалойд бруцин. В 16 веке стрихнин появился в Германии и был популярен как яд для крыс, в медицине его стали применять два века спустя. Стрихнин возбуждает ЦНС и в первую очередб повышает рефлекторную возбудимость. Под влиянием препарата рефлекторные реакции становятся более генерализованными, при больших дозах стрихнина различные раздражители вызывают появление сильных болезненных тетанических судорог. В терапевтических дозах оказывает стимулирующее действие на органы чувств (обостряет зрение, вкус, слух, тактильное чувство) возбуждает сосудодвигательный и дыхательный центры, аппетит, тонизирует скелетную мускулатуру, тонус гладких мышц, мышцу сердца, стимулирует процессы обмена, секреторную активность пищеварительных желез, половую потенцию. Действие стрихнина связано с облегчением проведения возбуждения в межнейронных синапсах СМ (преимущественно в области вставочных нейронов). Он блокирует действие тормозного медиатора глицина. Т. о., блокируя торможение, глицин оказывает возбуждающий эффект. Стрихнин, возбуждая центр блуждающего нерва, вызывает брадикардию и снижение а⁄в проводимости, суживает сосуды брюшной полости и кожи, повышает АД.

Стрихнин применяют для терапии вялых параличей, парезов, ночного недержания мочи, импотенции, осложнений после травм, инсульта, полиомиелита, как тонизирующее средство при понижении процессов обмена, быстрой утомляемости, артериальной гипотензии, ослаблении сердечной деятельности, зрительных нарушениях, атонии желудка.

• Секуринин – алкалойд, содержащийся в траве секуринеги, семейства молочайных. По характеру действия близок к стрихнину. Но по сравнению с ним токсичен в 8-10 раз. Показания к применению аналогичны вышесказанному препарату.

2.Аналептики рефлекторного действия – Н-холиномиметики.

• Лобелин (лобесил) – алкалойд, содержащийся в растении Лобелия инфанта, семейства колокольчиковых. Оказывает специфическое стимулирующее влияние на ганглии вегетативного отдела нервной системы и каротидные клубочки, которое сопровождается возбуждением дыхательного и других центров продолговатого мозга. Возбуждая одновременно блуждающий нерв , лобелин вызывает замедление сердцебиений и снижение АД. Позже АД повышается. В больших дозах лобелин возбуждает рвотный центр, вызывает глубокое угнетение дыхания, тонико-клонические судороги, остановку сердца.

Необходимо знать, что при ослаблении или остановке дыхания, развивающихся в результате прогрессирующего истощения дыхательного центра, введение лобелина не показано. Препарат противопоказан при выраженных органических заболеваниях ССС.

В настоящее время лобелин и сходные с ним вещества (цитизин, анабазин) применяют в качестве вспомогательных средств при отвыкании от курения.

При передозировке возможны слабость, раздражительность, головокружение, тошнота, рвота.

• Цитизин (табекс, цититон) возбуждает ганглии ВНС, хромаффинную ткань надпочечников и каротидные клубочки. МД аналогичный лобелину. Его иногда используют при рефлекторных остановках дыхания как дыхательный аналептик. Благодаря прессорному эффекту цитизин может применяться при шоковых и коллаптойдных состояниях, при угнетении дыхания и кровообращения у больных с инфекционными заболеваниями.

Цитизин противопоказан при выраженном атеросклерозе, артериальных гипертензиях, кровотечении из крупных сосудов, отеке легких.

Цитизин входит в состав таблеток, применяемых для облегчения отвыкания от курения.

3.Аналептики прямого и рефлекторного действия.

• Камфора является одним из основных представителей аналептических средств. Выделяют правовращающую природную D-камфору и левовращающую полусинтетическую L-камфору. Природным источником камфоры служат растения-камфороносы : камфорный лавр (92% деревьев культивируется на острове Тайвань); камфорный базилик (произрастает в Северо-восточной Африке и на юге Аравии). Природная камфора известна многие столетия вследствие ценных целебных свойств и легкости выделения.

Историческая справка. Впервые о камфоре упоминает Аэций из Амиды в четвертом веке. Сведения о терапевтических эффектах камфоры можно почерпнуть в арабских рукописях шестого века. В медицинской практике применялась природная D-камфора. Этот препарат монопольно производила Япония , которая в 1895 году после войны с Китаем захватила остров Тайвань. В 1870 годах был открыт первый пластический материал – целлулойд, состоящий из камфоры и целлюлозы. Камфору стали применять в качестве стабилизаторв при производстве бездымного пороха. Япония же, воспользовавшись повышенным спросом, резко подняла цену на камфору. Это привело к созданию ­­­­различных способов получения ­­­­­­­­­­­и организации производства полусинтетической камфоры в России, странах Западной Европы и США. Первый способ получения L-камфоры из лапок пихты сибирской предложил в 1903-1907 годах петербургский врач П.Г.Голубев – ученик С.П.Боткина. Но такое соединение загрязнено окислами азота и пригодно только для технического применения. В начале 30-х годов учеными-химиками г.Новосибирска был разработан оригинальный способ получения высокоочищенной L-камфоры из эфирного масла пихты сибирской. С1934 года высокоочищенная L-камфора для инъекций выпускается на Новосибирском камфорном заводе. Академик Н.В.Вершинин и его ученики установили МД камфоры и доказали в 3-4 раза большую терапевтическую активность L-камфоры по сравнению с D-изомером и внедрили L-камфору в медицинскую практику.

Камфора обладает местным, рефлекторным и резорбтивным действием. Местное влияние проявляется в виде раздражающего, обезболивающего, противомикробного и инсектицидного действия. Камфора, раздражая нервные окончания кожи и слизистых оболочек, вызывает сегментарные и отвлекающе-обезболивающий рефлексы. Резорбтивное действие камфоры проявляется при ее парентеральном введении.

Камфора возбуждает дыхательный и слабее сосудодвигательный центры. В токсических дозах возбуждает моторные зоны коры больших полушарий и центров среднего мозга, увеличивая потребность нейронов в кислороде, вызывая клонико-тонические судороги. Камфора оказывает противоаритмическое и кардиотоническое действие, блокируя М-холинорецепторы. Камфора повышает чувствительность β-адренорецепторов сердца к действию НА и А. Камфора стимулирует гликолиз и аэробное окисление, улучшает синтез АТФ, креатинфосфата и гликогена в сердце. Камфора суживает расширенные сосуды органов брюшной полости, расширяет мозговые и коронарные сосуды, оказывая прямое миотропное спазмолитическое действие. В настоящее время применяется очищенный препарат оптически неактивной (рацемической) DL-камфоры для инъекций. Такую рацемическую камфору получают из соснового скипидара.

Резорбтивные эффекты камфоры используются в комплексной терапии острой и хронической сердечной недостатачности , коллапса, интоксикаций депрессантами ЦНС, инфекционных заболеваний. Местные эффекты камфоры используют при миалгии, артрите, ревматизме, пролежнях, зубной боли.

Противопоказаниями для назначения камфоры является эпилепсия и склонность к судорожным реакциям.

Сульфокамфокаин – комплексное соединение сульфокамфорной кислоты и новокаина.

• Кордиамин (никетамид) – возбуждает непосредственно сосудодвигательный центр, а также опосредованно дыхательный центр в результате стимуляции хеморецепторов каротидного синуса. Прямого действия на сердце и сосуды не оказывает.

Применяют при остром коллапсе, асфиксии (в том числе при асфиксии новорожденных), при шоковых состояниях возникающих во время хирургических вмешательств и в послеоперационном периоде, при понижении сосудистого тонуса и ослаблении дыхания у больных с инфекционными заболеваниями и у выздоравливающих, иногда при отравлении снотворными, наркотическими аналгетиками и барбитуратами.

Необходимо знать, что препарат усиливает эффекты психостимуляторов и антидепрессантов.

Сульфокамфокаин противопоказан при предрасположенности к судорожным реакциям.

Вопросы для самоконтроля

1.Аналептики

а. возбуждают жизненно важные центры

б. являются антагонистами средств для наркоза

в. угнетают жизненно важные центры

г. являются синергистами нейролептиков

д. заменяют ноотропные средства

2.Выберите показания для назначения аналептиков

а. отравление алкоголем

б. бронхиальная астма

в. передозировка барбитуратов

г. большие припадки эпилепсии

д. премедикация перед оперативным вмешательством

3.Камфора

а. является синергистом фенобарбитала

б. оказывает транквилизирующее действие

в. является алкалойдом

г. усиливает дыхание

д. повышает сниженное АД

е. стимулирует работу сердца

4.Стимуляторами дыхания являются

а. аминалон

б. цитизин (цититон)

в. никетамид

г. пирацетам

д. бемегрид

е. лобелин

ж. имипрамин

5.Показания для назначения аналептиков

а. артериальная гипертония

б. легкие отравления снотворными средствами

в. артериальная гипотония

г. бронхиальная астма

д. остановка дыхания

е. болезнь Паркинсона

6.Для камфоры характерны следующие стороны действия

а. мочегонное

б. седативное

в. местное раздражающее

г. кардиотоническое

д. аналептическое

е. транквилизирующее

7.Возможные показания для назначения никетамида

а. бронхиальная астма

б. хроническая сердечная недостаточность

в. артериальная гипотония

г. отравление снотворными средствами

д. остановка дыхания

е. гипертонический криз

8.Показания для назначения камфоры

а. бронхиальная астма

б. артериальная гипотензия

в. острый невроз

г. отравление алкоголем

д. сердечная слабость

е. парез кишечника

Ноотропные средства

Ноотропы – группа лекарственных препаратов, оказывающих избирательное активирующее влияние на интегративные функции мозга. Термин «ноотропные» впервые был предложен в 1972 году автором препарата пирацетам К.Жиурджеа. Эксперименты Всемирной организации здравоохранения оценивают ноотропные средства как вещества, положительно влияющие на обучение, улучшающие память и умственную деятельность, а также повышающие устойчивость организма к агрессивным воздействиям. Ноотропные средства в той или иной степени стимулируют передачу возбуждения в центральных нейронах. Они не оказывают выраженного психостимулирующего или седативного действия, не вызывают специфических изменений биоэлектрической активности мозга. Их действие направлено на кору больших полушарий. Они облегчают передачу информации между полушариями ГМ, усиливают контролирующее влияние коры на подкорковые структуры, улучшают энергетические процессы и кровоснабжение, как нейронов, так и нейроглии, повышают его устойчивость к гипоксии, обладают мембраностабилизирующим действием. В связи со сказанным становится ясным, что ноотропы, улучшают высшие интегративные функции ГМ – интеллект, внимание, краткосрочную и долговременную память, создают способность к быстрому воспроизведению информации, ускоряют обучение, сокращают число ошибок при решении задач. Ноотропные средства ослабляют восприятие стрессовых ситуаций, восстанавливают интерес к жизни, целевые установки, чувство уверенности в себе, оптимизм, жизненный тонус, повышают устойчивость мозга к вредным воздействиям.

Механизм действия. Ноотропные средства увеличивают синтез АТФ и ц-АМФ, утилизацию глюкозы, интенсифицируют гликолиз и аэробное дыхание, способствуют росту активности аденилатциклазы. Также активируют синтез, освобождение и оборот Д, НА, АЦХ, ингибируют МАО, увеличивают образование β-адренорецепторов, холинорецепторов и нейрональный захват холина. Улучшают регенерацию нейронов, активируют их геном и повышают синтез информационных нейропептидов, расширяют мозговые сосуды, улучшают кровоток в зоне ишемии, блокируют агрегацию тромбоцитов, тромбообразование, улучшают эластичность эритроцитов и микроциркуляцию. Ноотропные средства, ингибируя свободно-радикальное перекисное окисление, защищают от деструкции фосфолипиды мембран нейронов, что облегчает фиксацию следов памяти (так как липопероксидация усиливается в ГМ при органических заболеваниях, старении и стрессе).

Показания для назначения ноотропных средств:

- олигофрения, детский церебральный паралич, профилактика церебральных нарушений;

- атеросклероз мозговых сосудов, дисциркуляторная и гипертоническая энцефалопатия, мозговой инсульт и его последствия;

- мнестические нарушения при алкоголизме, эпилепсии, нейроинфекциях;

- посттравматические острые и хронические поражения ГМ;

- астения и депрессия у пожилых людей, старческая деменция;

- невротические состояния, тяжелый стресс с переутомлением, нарушением психической и социальной адаптации;

- головокружение;

- коматозные состояния сосудистой, токсической или травматической этиологии.

Ноотропные средства оказывают лечебное действие только при длительном курсовом применении. Эффективность терапии зависит от возраста.

Побочные эффекты возникают лишь у отдельных пациентов. Это раздражительность, беспокойство, бессонница, тревога, диспепсические нарушения, аллергические реакции.

Следует помнить, что терапия ноотропными средствами нецелесообразна при стойком и значительном нарушении психической деятельности и интеллекта.

I .Активаторы метаболизма мозга и белково-нуклеинового синтеза

1.Производные пирролидона

Пирацетам, фенотропил, оксирацетам, анирацетам, прамирацетам, этирацетам, дипрацетам, ролзирацетам, небрацетам, изацетам, нефирацетам, детирацетам, алорацетам, тенилсетам, фасорацетам, леветирацетам, унифирам, сунифирам.

2.Вещесства природного происхождения и близкие к ним

Церебролизин, актовегин, церебрал, липоцеребрин, цереброкурин, кортексин, пиритинол, пиявит, пантогематоген, полидан.

II .Нейромедиаторные

1.Холинергические вещества

а.активаторы синтеза АЦХ и его выброса

Холина хлорид, фосфотидилсерин, лецитин, ацетил-L-карнитин, клобенпропит, йодопроксифан.

б.антихолинэстеразные

Донепезил, ривастигмин, галантамин, физостигмин, такрин, амиридин, нейромедин, метрифонат, велнакрин малеат, эртастигмин, зифросинол, минаприн, капроктамин, гаперзин А, фенсерин.

в.М-холиномиметические

Ксаномелин, миламелин, сабкомелин, цевимелин, алвамелин, оксотреморин, бетанехол.

г.Н-холиномиметические

Эпибатид, анабазин.

2.Вещества, влияющие на систему возбуждающих АК

Глутаминовая кислота, мемантин, милацемид, глицин, Д-циклосерин, нооглютил, ампалекс, унифирам, сунифирам, 4-аминопиперидины, димебон.

3.ГАМК-ергические средства

Гаммалон, лития оксибутират, натрия оксибутират, кальция оксибутират, пикамилон, фенибут, пантогам, никотинамид, габапентин.

4.Серотонинергические средства

Халипроден, ондансетрон, мирисетрон.

5.Дофаминергические и ингибиторы МАО

Пирибедил, сумаринол, лазабемид, селегилин, расагилин.

6.Вещества, влияющие на аденозиновую систему и фосфодиэстеразу

Кофеин, пропентофиллин, ролипрам.

7.Вещества, влияющие на гистаминовую систему

8.Вещества, влияющие на каннабинойдную систему

III .Нейропепетиды и их аналоги

АКТГ, эбиратид, семакс, ноопент, соматостатин, вазопрессин, тиролиберин, нейропептид Y, субстанция Р, ангиотензин-II, холецистокинин-8, ингибиторы пролилэндопептидазы, беглимин.

IV .Нейростеройды и мелатонин

Эстадерм, 7-β-эстрадиол, дегидроэпиандростерон, карбеноксолон, мелатонин.

V .Антиоксиданты

Мексидол, дибунол, фосфотидилсерин, пиритинол, эксифон, цитидиндифосфохолин, тирилазад месилат, меклофеноксат, атеровит, α-токоферол, гинкго билоба.

VI .Антагонисты кальция

Нимодипин, нивалдипин, циннаризин, флунаризин.

VII .Церебральные вазодилятаторы

Винкамин, винпоцетин, ницерголин, гидергин, винконат, виндебумол, нафтидрофурил.

VIII .Протеинкиназные средства

Этимизол.

IX .Витамины и аналогичные им различные средства

Витамины Е, В₆, В₁₂, фолаты, тиамин, лецитин, фосфотидилсерин, α-липоевая кислота, L-карнитин, ацетил-L-карнитин, гинкго билоба, женьшень, лимонник.

X .Нейротрофиновые средства

Сурамин, неотрофин, семакс, идебенон, церебролизин и др.

XI .Антинейродегенеративные средства

Вещества, уменьшающие синтез и влияющие на агрегацию деагрегацию и депонирование β-амилоида и производящие очистку амилойдных бляшек, хелатирующие металлы, вещества, уменьшающие гиперфосфорилирование белка тау и блокаду тау-агрегации, увеличивающие уровень шаперонов, противовоспалительные средства, статины и др.

XII.Средства для лечения дефицита внимания с гиперактивностью

Метилфенидат, амфетамины, атомоксетин, модафинил, фенибут, фенотропил и др.

XIII .Комбинированные препараты

Фезам (пирацетам+циннаризин), винтотропил (пирацетам+винпоцетин), ороцетам(пирацетам+оротовая кислота), диапирам (пирацетам+диазепам), нейронал (пирацетам+янтарная кислота+рибоксин+никотинамид+рибофлавин-мононуклеотид+пиридоксин), инстенон (гексабидин+этамиван+этафиллин), цитафлавин (янтарная кислота+рибоксин+никотинамид+рибофлавин-мононуклеотид).

XIV .Вещества разных групп

Оротовая кислота, метилглюкооротат, фолиевая кислота, ганглиозиды, глюкокортикоиды, геровитал Н₃ , диметиламиноэтанол, цитихолин и др.

Вопросы для самоконтроля

1.Ноотропные препараты

а. эффективны при нарушении памяти

б. применяются для ликвидации последствий инсульта

в. стимулируют умственную деятельность

г. обладают анальгетическим эффектом

д. вызывают судороги

е. не проходят через гематоэнцефалический барьер

2.К ноотропам относятся

а. пирацетам

б. аминалон

в. пиритинол

г. кофеин

д. имипрамин

е. фенибут

ж. пипофезин

3.Ноотропные средства

а. блокируют ГАМК-рецепторы

б. уменьшают тормозные процессы в коре

в. уменьшают синтез макроэргов

г. улучшают память

д. усиливают мозговой кровоток

е. усиливают синтез АТФ в ЦНС

4.Пиритинол (пиридитол)

а. является производным ГАМК

б. является производным витамина В₆

в. относится к ноотропным средствам

г. является антидепрессантом

д. обладает антигипоксическим действием

е. обладает возбуждающим ЦНС действием

5.Пирацетам (ноотропил)

а. стимулирует умственную деятельность

б. ослабляет память

в. оказывает антигипоксический эффект

г. увеличивает мозговой кровоток

д. вызывает спазм сосудов мозга

е. может вызвать судороги

6.Ноотропные средства

а. блокируют Д-рецепторы

б. стимулируют возбуждение в коре мозга

в. уменьшают синтез АТФ

г. обладают ГАМК-позитивным действием

д. увеличивают мозговой кровоток

е. увеличивают оборот АТФ

7.Для группы ноотропных средств характерны

а. стимулирующее влияние на ЦНС

б. нормализация энергетического обмена в ЦНС

в. эффективность при заболеваниях сердца

г. эффективность при однократном приеме

д. применение при нарушениях мозгового кровообращения

8.Пирацетам

а. похож по структуре на ГАМК

б. блокирует МАО

в. блокирует фосфодиэстеразу

г. повышает синтез фосфолипидов мембран нейронов

д. стимулирует метаболические процессы в клетках мозга

е. не проникает через ГЭБ

9.Показаниями для назначения ноотропных средств являются

а. атеросклероз сосудов мозга

б. повышенная сонливость

в. депрессивные состояния

г. ликвидация последствий интоксикации мозга

д. подавленное настроение