Антидепрессанты

Антидепрессанты - группа лекарственных препаратов, которые устраняют депрессивное состояние, улучшают патологически измененное настроение, возвращают интерес к жизни, активность и оптимизм у больных депрессией. То есть, основной эффект антидепрессантов - тимолептический.

Депрессивная симптоматика возникает при маниакально-депрессивном психозе, нейроинфекциях, шизофрении, тяжелой психической травме, жизненных трудностях. Также депрессия характерна для умственного переутомления, при передозировке транквилизаторов, нейролептиков, хронического алкоголизма, тяжелых соматических заболеваний (рак, инфаркт миокарда, сахарный диабет, сердечная недостаточность и др.).

Некоторые из препаратов данной группы обладают не только антидепрессивным, но и противотревожным компонентом. Кроме тимолептического разные антидепрессанты обладают также седативным или психостимулирующим эффектом.

Применение антидепрессантов в качестве препаратов выбора показано как при типичных вариантах депрессии, так и при маскированных и соматизированных депрессиях, а также при расстройствах, в структуре которых аффективная симптоматика не является доминирующей. Это тревожные, панические, обсессивно-компульсивные нарушения, фобии, нервная анорексия и булимия, посттравматический стресс, дефекты адаптации.

Историческая справка. Открытие антидепрессантов произошло случайно. В 1951 г. при лечении туберкулеза новыми препаратами группы гидразида изоникотиновой кислоты – изониазидом и его аналогом ипразидом у больных улучшалось настроение гораздо раньше, чем исчезали симптомы основного заболевания. Испытание ипразида в психиатрии в 1957 г. показало стимулирующее действие на пациентов с психической депрессией и астенией. Значительный вклад в создание антидепрессантов внесли и отечественные фармакологи. Синтез препаратов был начат еще в начале 1950 годов. В центре химии лекарственных средств ВНИХФИ акад. М.Д.Машковским и профессором Н.И.Андреевой были созданы индопан, азафен, инказан, пиразидол. В НИИ фармакологии АМН СССР акад. А.В.Вальдман предложил обратимый ингибитор МАО бефол.

В зависимости от химического строения антидепрессанты подразделяют на трициклические и четырехциклические соединения.

Трициклические антидепрессанты (вторичные или третичные амины) блокируют обратный захват НА и С в пресинаптические нервные окончания, увеличивая этим их концентрацию в синаптической щели. Третичные амины (мелипрамин, амитриптилин) в большей степени тормозят ОНЗ НА, чем С, так как быстро метаболизируются во вторичные амины (имипрамин в дезипрамин; амитриптилин в нортриптилин), которые в большей степени блокируют ОНЗ НА. Исключение составляет кломипрамин, обладающий способностью в 5 раз эффективнее блокировать ОНЗ С, чем НА. Длительная блокада ОНЗ нейромедиаторов приводит к компенсаторному снижению чувствительности соответствующих рецепторов, что усиливает тимолептический эффект.

Недостатками трициклических антидепрессантов является их высокое сродство к гистаминовым Н₁-рецепторам, всем подтипам М-холинорецепторов и α₁-адренорецепторам. В результате такого антагонизма с указанными рецепторами возникают соответствующие ПЭ – седативный, атропиноподобный и адренолитический (гипотензия и головокружение).

Как уже отмечалось выше, трициклические соединения блокируют холинергические нейроны, а это приводит к активации адренергической передачи, что способствует увеличению уровня глюкозы. Данный факт лимитирует применение антидепрессантов у больных сахарным диабетом. Поэтому препаратами выбора при сахарном диабете являются - доксепин, амитриптилин, дезипрамин.

Четырехциклические соединения (мапротилин, тразодон) блокируют β-адренорецепторы лимбической системы ГМ и также проявляют антагонизм в отношении α₂-адренорецепторов, тем самым повышая уровень С и НА.

Концентрируя внимание на трициклических и четырехциклических соединениях следует заметить, что терапевтические эффекты обусловлены больше блокадой α₂-адренорецепторов, а ПЭ больше блокадой α₁-адренорецепторов.

Еще антидепрессанты классифицируют в зависимости от их медиаторных механизмов действия на:

1 - ингибиторы ОНЗ моноаминов;

2 - ингибиторы МАО;

3-атипичные антидепрессанты.

1-Ингибиторы ОНЗ моноаминов

Данная группа препаратов блокирует транспорт С и НА через пресинаптическую мембрану, и в свою очередь, подразделяется на:

-неизбирательные ингибиторы ОНЗ моноаминов;

-избирательные ингибиторы ОНЗ моноаминов.

Блокаторы ОНЗ моноаминов оказывают тимоаналептическое действие (греч. thymos-душа, настроение, ana-приставка, означающая движение вверх, leptikos-способный воспринимать).

У больных депрессией появляется хорошее, ровное настроение, возвращаются оптимизм, жизненные цели, исчезают чувство безнадежности и суицидальные мысли. Данный эффект обусловлен нарушением поступления С и НА в пресинаптические окончания. Оставшиеся в синаптической щели медиаторы возбуждают соответствующие рецепторы.

а-неизбирательные ингибиторы ОНЗ моноаминов

Препараты данной группы имеют трициклическую или четырехциклическую структуру.

Антидепрессанты наряду с ингибированием нейронального захвата С и НА в различной степени блокируют М-холинорецепторы, Н₁-гистаминовые рецепторы, α-адренорецепторы, 5-НТ₂ и 5-НТ₃-серотониновые рецепторы.

Под влиянием длительного приема антидепрессантов наступает сложная адаптационная перестройка функций центральных синапсов: в коре больших полушарий и лимбической системе возрастает чувствительность постсинаптических α₁-адренорецепторов и рецепторов серотонина 5-НТ₂, происходит десенситизация (потеря чувствительности) и уменьшается плотность β-адренорецепторов и рецепторов дофамина, снижается количество ГАМК_в-рецепторов.

Дополнительные эффекты этой группы антидепрессантов – психостимулирующий и седативный. Психостимулирующее действие направлено на восстановление мотиваций, оживление психомоторики, появление инициативы, повышение умственной и физической работоспособности. Психостимуляция же вызвана блокадой ОНЗ НА.

Противотревожное и седативное влияние проявляется уменьшением страха, беспокойства и тревоги в результате блокады М-холинорецепторов, Н₁-гистаминовых рецепторов и пресинаптических α₂-адренорецепторов в ретикулярной формации.

Еще антидепрессанты обладают анальгетическим, гипотермическим и противорвотным действием. В развитии анальгетического действия принимает участие С-ергическая и А-ергическая антиноцицептивная система мозга.

Тимоаналептическое действие наступает через 10-15 дней курсового приема.

• Имизин (имипрамин, мелипрамин) – третичный амин, неизбирательно блокирует ОНЗ С, НА и Д. Препарат также обладает холинолитической активностью. Оказывает тимоаналептический и регулирующий эффекты. При астено-депрессивном синдроме он действует как психостимулятор, при тревожно-депрессивном синдроме преобладает противотревожное и седативное влияние. Данный препарат наиболее эффективен при депрессии в сочетании с астенией. Его следует назначать в первой половине дня в связи с опасностью бессонницы.

• Амитриптилин (триптизол, амитон) – третичный амин, больше активен в отношении НА. Данный тимоаналептик с выраженным седативным эффектом показан больным с тревожно-депрессивным синдромом. Является центральным и периферическим М-холиноблокатором. Его назначают перед сном.

• Азафен (пипофезинум) – по своей психотропной активности близок к амитриптилину, но не блокирует периферические М-холинорецепторы. Данный препарат применяется независимо от сопутствующего синдрома.

• Фторацизин (флюацизин) – по своему строению близок к фенотиазиновым нейролептикам и обладает сильно выраженными центральными и периферическими холинолитическими эффектами. В связи с последним его можно назначать как корректор при экстрапирамидных нарушениях в период лечения нейролептиками и при патологической экстрапирамиде.

• Опипрамол (прамолан) – умеренный антидепрессант с определенной нейролептическим действием и противорвотной активностью.

• Кломипрамин (анафранил, кломинал) – характеризуется менее выраженным стимулирующим компонентом.

• Милнаципран – оказывает избирательный тимоаналептический эффект, так как не взаимодествует ни с одним из типов циторецепторов.

----------------------------------------------------------------------------------------------

Побочные эффекты. Головная боль, беспокойство, дезориентация, тревога, бред, спутанность сознания, галлюцинации, атаксия, ночные кошмары, парестезия, тремор, слабость сердечных сокращений, аритмия, тахикардия, ортостатическая гипотензия, а также холинолитические проявления.

----------------------------------------------------------------------------------------------

Противопоказания. Эпилепсия, аритмии, миокардит, сердечная блокада, артериальная гипотензия, тиреотоксикоз, атеросклероз, декомпенсированный сахарный диабет, заболевания почек, печени, кроветворных органов, беременность, вскармливание.

б-избирательные блокаторы ОНЗ НА

• Доксепин (синеван) – антидепрессант с анксиолитическими и седативными свойствами. Обладает антисеротониновым, холинолитическим, антигистаминовым, противоязвенным действием.

• Мапротилин (людиомил) – четвертичный амин, обладает тимоаналептическим, противотревожным, психоседативным эффектами. В некоторой степени блокирует М-холинорецепторы, α-адренорецепторы и Н₁-гистаминовые рецепторы. Назначают данный препарат при тревожно-депрессивном состоянии.

• Ребокситин (эдронакс) – антидепрессант со стимулирующим компонентом. Применяют при депрессиях различной этиологии

в-избирательные ингибиторы ОНЗ С

Избирательно подавляют обратный захват С, не действуя антагонистически в отношении Н₁-, α₁- и М-рецепторов. Поэтому ПЭ от применения этих ЛС не опасны для жизни. Препараты данной группы оказывают тимоаналептическое действие через 6-12 недель курсового назначения.Они эффективны при соматизированной тревоге у больных депрессией, при панических и обсессивно-компульсивных расстройствах, социальной фобии, агрессии, импульсивном поведении.

• Флуоксетин (продеп, депрекс) – избирательно и обратимо тормозит ОНЗ С. Характерным для данного препарата является то, что он обладает тимоаналептическим и стимулирующим действием. Показан при депрессии с заторможенностью, сонливостью, при нервной булимии.

• Сертралин (золофт)

• Циталопрам (ципрамил) – сбалансированные антидепрессанты с анксиолитическим действием. Блокируют адрено-, М-холино- и гистаминовые рецепторы.

• Флувоксамин (феварин)

• Пароксетин (паксил) – антидепрессанты с анксиолитической, седативной и слабой холинергической активностью (пароксетин).

---------------------------------------------------------------------------------------------

Побочные эффекты. Сонливость, анорексия, запор, головокружение, расстройства сна, акатизия, снижение аппетита, бессонница, диспепсия.

2-Ингибиторы МАО

Известно два изофермента моноаминооксидазы – МАО А и МАО В.

Субстратом для МАО типа А является С и НА, а для МАО типа В Д. МАО А функционирует в нейронах, слизистой оболочке кишечника и печени. Активность же МАО В определяется исключительно в астроцитах.

а-неизбирательные ингибиторы МАО

Препараты данной группы, а их немного, блокируют МАО А и В необратимо. Поэтому для ее восстановления необходимо две недели.

• Ниаламид (новазид) – является препаратом поколения.Антидепрессивный эффект наступает через 7-10 дней курсовой терапии. Применяют для терапии депрессии с астеническим синдромом.

----------------------------------------------------------------------------------------------

Среди побочных эффектов ниаламида наиболее известен «сырный криз» или тираминовый синдром, который проявляется артериальной гипертензией, тахикардией, аритмией, инфарктом миокарда, судорогами, гипертермией, ростом внутриглазного давления. Все это наблюдается при питании продуктами, богатыми тирамином (авокадо, бананы, вина, бобы, инжир, изюм, кофе, йогурт, копченая сельдь, лосось, печень, копченое мясо, сметана, пиво, сыр, соя, шоколад). В норме тирамин, поступающий с пищей и образуемый кишечной микрофлорой, инактивируется под влиянием МАО кишечника и печени. При ингибировании МАО тирамин поступает в системный кровоток и действует как адреномиметик. Лечение указанного криза проводят гипотензивными средствами. Но, с другой стороны, следует помнить, что вне приема тираминсодержащих продуктов ниаламид может вызвать ортостатическую гипотензию.

• Трансамин – типичный представитель «малых» антидепрессантов, т.к. эффективен при депрессиях с менее глубоким аффектом и складывается из умеренно выраженного антидепрессивного и сильного стимулирующего влияний. Препарат хорошо переносится и поэтому с успехом применяется при соматогенных депрессиях у больных с соматическими заболеваниями.

б-избирательные ингибиторы МАО

Избирательные ингибиторы МАО, как правило, обратимо ингибируют МАО типа А в головном мозге, не влияя на МАО типа В и ферменты периферических тканей. После отмены препаратов активность МАО полностью восстанавливается через 24 часа.

• Пиразидол (пирлиндол) – тетрациклическое соединение, оказывающее свое тимоаналептическое действие через 2-3 недели назначения. Препарат имеет уникальные регулирующие свойства – у больных апатической, анергической депрессией в небольших дозах проявляет психостимулирующие свойства, при ажитированном же состоянии в более высоких дозах оказывает седативный эффект. Обладает ноотропной и антиоксидантной активностью, улучшает когнитивные функции у больных со смешанными проявлениями депрессии и деменции. Не обладает холинолитическими свойствами. Применяется при депрессии легкой и средней степени тяжести. Также при атипичных формах с соматоформной, панической и обсессивно-фобической симптоматикой, а также в комплексной терапии болезни Альцгеймера и других инволюционных нарушениях психики.

• Инказан (метралиндол)

• Моклобемид (аурорикс) – обратимо ингибируют МАО А, являются препаратами ІІ поколения, по происхождению - тетрациклическими соединениями. Обладают тимоаналептическим и психостимулирующим влиянием. Применяют при депрессии с гипо- и анергическими расстройствами.

-----------------------------------------------------------------------------------------

Побочные эффекты. Пиразидол редко вызывает головокружение, тремор, тахикардию, тошноту, потливость; инказан – колебания АД, брадикардию; моклобемид – слабые холинолитические явления.

-----------------------------------------------------------------------------------------------

Противопоказания. Острые воспалительные заболевания печени, почек, болезни кроветворной системы, эпилепсия, беременность, грудное вскармливание, дети до 12 лет.

3-Атипичные антидепрессанты

Атипичные антидепрессенты отличаются от других групп тем, что лишь в слабой степени блокируют ОНЗ С и НА и не снижают активность МАО. Тимоаналептическое же действие средств этой группы обусловлено прямой активацией рецепторов.

• Тразодон (азона, триттико) – «малый» антидепрессант, четырехциклический агонист рецепторов серотонина 5-НТ₁ , для которого характерно тимоаналептическое, противотревожное и седативное действие. Он купирует не только психические, но и соматические проявления тревоги. При депрессии же нормализует сон, снижает патологическое влечение к алкоголю, смягчает течение абстинентного синдрома при отмене бензодиазепиновых транквилизаторов. Применяется при тревожно-депрессивном синдроме, хроническом алкоголизме, зависимости от бензодиазепинов. Нежелательными эффектами препарата являются головокружение, сонливость, ортостатическая гипотензия, лейкопения, диспепсия.

• Тианептин (коаксил, стадлон) оказывает тимоаналептическое и противотревожное влияние без симптомов возбужения. Препарат способствует освобождению АЦХ в коре больших полушарий и гиппокампе, стимулирует синтез в нейронах ряда нейротрофических факторов. Нормализует сон, ослабляет соматические симптомы депрессии. При стрессовой ситуации уменьшает выделение АКТГ и гидрокортизона. Является препаратом выбора при тревожной депрессии у больных хроническим алкоголизмом и соматоформных нарушениях.

• Миртазапин (ремерон) – четырехциклический антидепрессант с достаточно сложным механизмом действия. Препарат блокирует пресинаптические α₂-адренорецепторы, угнетающие высвобождение С, в результате чего серотонинергическая нейропередача усиливается. В отношении рецепторов 5-НТ₂ и 5-НТ₃ миртазапин проявляет антагонизм, что опять же ведет к модуляции серотонинергической передачи. Стимуляция рецепторов 5-НТ₁ вызывает тимоаналептический, противотревожный и снотворный эффекты. С отсутствием стимулирующего влияния на рецепторы 5-НТ₂ и 5-НТ₃ связывают низкую токсичность препарата, т. е. терапия не сопровождается бессонницей, тревогой, половой дисфункцией, тошнотой. Также миртазапин блокирует Н₁-рецепторы гистамина. Улучшение настроения происходит уже на первой неделе терапии. Препарат применяется даже у больных тяжелой меланхолической депрессией. Побочными эффектами препарата могут быть повышение аппетита, вялость, сонливость, прибавка в весе, аллергические реакции.

Антидепрессанты-седатики: амитриптилин, доксепин, миансерин, тримипрамин, азафен, бутриптилин, фторацизин и др.

Антидепрессанты-стимуляторы: ингибиторы МАО и моклобемид, дезипрамин,вилоксазин, нортриптилин, цефедрин, имипрамин, инказан, бупропион, аминептин, флуоксетин.

Наряду с вышеописанными препаратами выделяют и промежуточную группу, обладающую сбалансированным действием как в отношении тревожных так и заторможенных форм депрессий. Среди этой группы: мапротилин, пиразидол, дибензепин, мелитрацен, кломипрамин, тианептин, кароксазон, досулептин, ноксиптилин. Применяют эти препараты в случае неустойчивых состояний с колебаниями особенностей аффекта, при размытых и нечетко оформленных формах депрессии, при смешанных вариантах с наличием тревоги и заторможенности одновременно.

Следует помнить, что прежде чем принимать решение о назначении того или иного препарата, необходимо четко уяснить причины развития депрессии и особенности ее у каждого конкретного пациента. В нашей стране успешнее пользуются схемой Кильгольца, которая демонстрирует особенности лечения той или иной депрессии.

Схема Кильгольца

Нозологический диагноз депрессии	Тип депрессии	Рекомендуемая терапия
1.Органические депрессии (сенильные, атеросклеротические, посттравматические, эпилептические, олигофренические и др.)	Соматогенные депрессии	1.Соматическая терапия 2.Симптоматическая терапия 3.Психофармакотерапия
3.Шизофренические 4.Циклические (биполярные) 5.Пориодические (монополярные) 6.Поздние (инволюционная меланхолия)	Эндогенные депрессии	1.Психофармакотерапи (антидепрессанты, нейролептики) 2.Психотерапия
7.Конституциональные 8.Дистимия 9.Невротические 10.Депрессии истощения 11.Реактивные	Психогенные депрессии	1.Психотерапия 2.Психофармакоерапия (транквилизаторы, «малые» антидепрессанты)

Вопросы для самоконтроля

1.Психостимуляторы

а. повышают настроение

б. повышают психомоторную активность

в. повышают физическую и умственную работоспособность

г. усиливают чувство усталости

д. снижают АД

е. применяются для лечения маниакальных состояний

2.Психостимулирующим действием обладают

а. амфетамин (фенамин)

б. амитриптилин

в. мезокарб (сиднокарб)

г. кофеин

д. хлорпромазин (аминазин)

е. флуоксетин

3.Метилксантинами являются

а. аминалон

б. пирацетам

в. мезокарб (сиднокарб)

г. кофеин

д. теофиллин

е. аминофиллин

4.Кофеин

а. является алкалоидом

б. обладает снотворным действием

в. оказывает прямое стимулирующее влияние на миокард

г. угнетает центры блуждающих нервов

д. является аналептиком

е. относится к антидепрессантам

5.Кофеин прямо воздействует на

а. гладкую мускулатуру сосудов

б. парасимпатические ганглии

в. сосудодвигательный центр

г. симпатические ганглии

д. сердце

е. биосинтез НА

6.Кофеин

а. увеличивает гликогенолиз

б. вызывает гипергликемию

в. повышает основной обмен

г. повышает липолиз

д. увеличивает гликонеогенез

е. понижает основной обмен

ж. действует подобно И

7.Амфетамин

а. повышает аппетит

б. применяется при бессоннице

в. блокирует Д-рецепторы

г. увеличивает выделение НА и Д из пресинаптических окончаний

д. возбуждает центр дыхания

е. угнетает центр голода

ж. повышает АД

8.Психостимулирующее действие кофеина объясняется

а. блокадой адренорецепторов

б. блокадой пуриновых (аденозиновых) рецепторов

в. возбуждением бензодиазепиновых рецепторов

г. ингибированием МАО

д. стимуляцией коры ГМ

е. возбуждением аденозиновых рецепторов

9.Общим в МД психостимуляторов является

а. угнетение ретикулярной формации

б. повышением активности ФДЭ

в. ингибирование холинэстеразы

г. возбуждение коры ГМ

д. антагонизм в отношении транквилизаторов

10.К психостимуляторам симпатомиметического ряда относятся

а. амфетамин

б. кофеин

в. теофиллин

г. мезокарб

д. камфора