Нейролептики

Нейролептики (антипсихотики) – группа препаратов, которые оказывают антипсихотическое действие и в той или иной степени – седативное. Антипсихотический эффект проявляется в устранении продуктивной симптоматики (бред, галлюцинации, страх, агрессия, острота эмоциональных переживаний, импульсивность поведенческих реакций, психомоторное возбуждение, аффективная напряженность) и сдерживании развития заболевания. На психическую активность антипсихотики влияют по- разному. Так, седативные нейролептики могут вызвать нейролептический синдром – вялость, апатию, сонливость, ослабление личностной инициативы, паралич воли, заторможенность мышления без утраты сознания, потерю интереса к окружающему. А нейролептики с активирующим действием ослабляют негативные симптомы психоза – аутизм, кататонию, депрессию, эмоциональную уплощенность.

Также антипсихотики обладают выраженным снотворным эффектом, но это зависит от дозы и характеристик препарата. Еще препараты этой группы усиливают действие снотворных, успокаивающих, потенцируют действие наркотиков, анальгетиков, местных анестетиков и ослабляют действие психостимуляторов. Некоторые из них обладают противорвотной активностью.

Применяются нейролептики в психиатрии для лечения острых и хронических психозов, психопатии, купирования психомоторного возбуждения, абстинентного синдрома. Но также нейролептики применяются в качестве средств терапии внутренних болезней и в анестезиологии.

Историческая справка. Первый нейролептик группы фенотиазина – хлорпромазин (ларгактил) синтезирован в 1952 году химиком Шарпантье по заданию извлестного французского хирурга Анри Мари Лабори. Вскоре было установлено, что хлорпромазин потенцирует эффекты наркозных средств, понижает температуру тела, способствует наступлению сна, но не вызывает потерю сознания. В том же 1952 французский психиатр Жан Делей в парижском госпитале Валь-де-Грас успешно применил хлорпромазин для лечения юноши, страдавшего шизофренией с приступами мании. В том же году Ж.Делей совместно с Пьером Деникером начали широкое применение хлорпромазина для лечения психических больных в лечебнице Святой Анны в Париже. В нашей стране хлорпромазин был синтезирован в 1955 году во Всесоюзном химико-фармацевтическом институте и изучен академиком М.Д.Машковским и его сотрудниками. Отечественный хлорпромазин получил название аминазин. В 1959 г.появился мощный антипсихотический нейролептик галоперидол , в 1966 г. - сульпирид, в 1968 г. – атипичный нейролептик клозапин.

По механизму действия нейролептики подразделяются на типичные и атипичные. Такое разделение связано со способностью типичных вызывать побочные эффекты в виде экстрапирамидных нарушений (в результате блокады Д₂- рецепторов стриатума), усиления секреции пролактина (за счет блокирования Д-рецепторов гипофиза), угнетения секреции гормона роста, гонадотропных гормонов гипофиза, эстрогенов и прогестерона (в результате воздействия на гипоталамус). Что же касается атипичных нейролептиков, то они вызывают незначительные побочные экстрапирамидные нарушения, так как не оказывают существенного влияния на нигростриатную систему.

И типичные, и атипичные нейролептики проявляют антагонизм к Д-рецепторам. Их в ЦНС 5 типов. Д₁ и Д₂-рецепторы сосредоточены в нигростриарной, мезолимбической областях, гипоталамусе, передней доле гипофиза и триггерной зоне рвотного центра. Д₃ и Д₄ рецепторы имеют пресинаптическую локализацию в различных отделах ГМ. Наибольший антипсихотический эффект дают нейролептики, имеющие сродство к Д₂-рецепторам. Но они чаще всех вызывают экстрапирамидные нарушения. Большинство же атипичных нейролептиков имеют более высокое сродство к серотониновым, чем к дофаминовым рецепторам. Что и обусловливает наименьшее количество побочных эффектов. Так, блокада рецепторов 5-НТ_2а коры больших полушарий ослабляет отрицательную дефицитарную симптоматику психозов, агрессивность, депрессию, улучшает когнитивные функции и др. Блокада же 5-НТ_2с-рецепторов вызывает противотревожный эффект и повышает аппетит. Активация рецепторов 5-НТ₁ усиливает антипсихотическое действие, уменьшает отрицательную симптоматику, депрессивные и экстрапирамидные расстройства.

Седативное действие антипсихотиков обусловлено их влиянием на α-адрено- и Д-рецепторы лимбической системы и ретикулярной формации. Но, некоторые препараты подавляют ретикулярную формацию как антагонисты М-холино- и Н₁-гистаминовых рецепторов и соответственно вызывают седативное действие.

Также нейролептики угнетают тепловой центр гипоталамуса, блокируя его α-адренорецепторы и рецепторы серотонина. В результате антагонизма с α-адренорецепторами, происходит расширение сосудов кожи и наступает эффективное снижение температуры тела.

Блокируя же Д₂-рецепторы в триггерной зоне рвотного центра, нейролептики устраняют рвоту при перитоните, острых отравлениях, злокачественных опухолях, их лучевой терапии и химиотерапии, лучевой болезни и т.д. Антипсихотики фенотиазинового и бутирофенонового рядов купируют рвоту вестибулярного происхождения.

Психоседативные нейролептики, блокируя α-адренорецепторы сосудов, снижают АД по ортостатическому типу. В больших дозах угнетают сосудодвигательный центр продолговатого мозга и гипоталамуса.

Повышая секрецию пролактина, нейролептики создают опасность возникновения гинекомастии, галактореи, рака молочных желез, импотенции, бесплодия.

Аминазин подавляет выделение кортикоторопин-релизинг-гормона при стрессе, инсулина у больных сахарным диабетом, в большой дозе стимулирует секрецию вазопрессина. Вызывает помутнение роговицы и хрусталика, холестатическую желтуху и оказывает сильное местное раздражающее действие.

Антагонизм с центральными М-холинорецепторами нивелирует экстрапирамидные побочные эффекты, но может сопровождаться ухудшением когнитивных функций. Периферические М-холинолитические влияния проявляются расширением зрачков, угнетением аккомодации, тахикардией, сухостью во рту, снижением секреции желудочного сока, расслаблением гладкой мускулатуры кишечника и мочевого пузыря.

Необходимо помнить, что экстрапирамидные ПЭ осложняют течение основного заболевания, увеличивая выраженность негативных, когнитивных и аффективных расстройств.

название препарата	коммерческое название		блокада рецепторов		пути введения
Психоседативные нейролептики
Производные фенотиазина
Аминазин		ларгактил		Д2, Д3, α, 5-НТ2а, М, Н1		внутрь, в ⁄ м, в ⁄ в
Левомепромазин		тизерцин		Д2, α, 5-НТ2а, М, Н1		внутрь, в ⁄ м, в ⁄ в
Алимемазин		терален		Д2, α, 5-НТ2а, М, Н1		внутрь
Перициазин		неулептил		Д2, α, 5-НТ2а, М		внутрь
Тиоридазин		сонапакс		Д2, α, 5-НТ2а, М, Н1		Внутрь
Производные тиоксантена
Хлорпротиксен		труксал		Д1, Д2, α, 5-НТ2а		внутрь
Зуклопентиксол		клопиксол		Д1, Д2, α, 5-НТ2а		внутрь, в ⁄ м
Флупентиксол		флюанксол		Д1, Д2, α, 5-НТ2а		внутрь, в ⁄ м
Произвдные бутирофенона
Дроперидол				Д2, α		в ⁄ м, в ⁄ в
Антипсихотические нейролептики
Производные фенотиазина
Пипотиазин		пипортил		Д2, α, 5-НТ2а		внутрь, в ⁄ м
Тиопроперазин		мажептил		Д2, α, 5-НТ2а, М		внутрь
Трифтазин		стелазин		Д2, α, 5-НТ2а		внутрь, в ⁄ м
Фторфеназин		модитен		Д1, Д2, α, 5-НТ2а, 5-НТ2с, Н1		внутрь, в ⁄ м
Этаперазин				Д2, α, 5-НТ2а, Н1		внутрь
Производные бутирофенона
Галоперидол		галофен		Д2, Д3, 5-НТ2а		внутрь, в ⁄ м, в ⁄ в
Производные замещенного бензамида
Сульпирид		эглонил		Д2, Д3		внутрь, в ⁄ м
Сультоприд		барнетил		Д2, Д3		внутрь, в ⁄ м
Тиаприд		тиапридал		Д2		внутрь, в ⁄ м, в ⁄ в
Атипичные нейролептики
Производные бензодиазепина
Клозапин		азалептин, лепонекс		Д4, α, 5-НТ2а, 5-НТ2с, М, Н1		внутрь
Оланзапин		зипрекса		Д4, α, 5-НТ2а, М, Н1		внутрь, в ⁄ м
Производные замещенного бензамида
Амильсуприд		солиан		Д2, Д3		внутрь, в ⁄ м
Кветиапин		сероквель		Д4, 5-НТ2а, Н1		внутрь
Производные пиримидина
Рисперидон		рисполепт		Д2, Д3, Д4, α, 5-НТ2а, Н1		внутрь

Антипсихотическое действие

Вначале нейролептики недифференцированно и равномерно устраняют острые проявления психоза. После этого в течение нескольких дней или недель развивается избирательное антипсихотическое действие. Нейролептики с активирующим эффектом оказывают антидепрессивное влияние, улучшают когнитивные процессы, уменьшают аутизм (погружение в мир личных переживаний с активным отстранением от внешнего мира), инертность психических процессов и кататонию (длительное нахождение в неудобной позе), восстанавливают коммуникативные способности, абстрактное мышление.

Что касается психозов, то они возникают при нарушении деятельности нигростриарной, мезолимбической и мезокортикальной систем. Накопление же дофамина в вентральных ядрах хвостатого ядра приводит к двигательным автоматизмам, а повышенная возбудимость дофаминергических синапсов лимбической системы проявляется неадекватным реагированием.

Нейролептики имеют сходство с дофамином и по конкурентному принципу блокируют рецепторы Д, преимущественно Д₂-рецепторы. Этим и объясняется антипсихотическй эффект нейролептиков.

Психоседативное действие

Нейролептики купируют психомоторное возбуждение и могут вызвать нейролептический синдром. Эти эффекты обусловлены блокадой α-адренорецепторов ретикулярной формации среднего мозга и рецепторов Д в лимбической системе. Некоторые препараты подавляют ретикулярную формацию блокируя М- и Н₁-рецепторы.

----------------------------------------------------------------------------------------------

Побочные эффекты. Нейролептический синдром, угнетение дыхательного центра, депрессия, тахикардия, ортостатическая гипотензия, аритмия, усугубление сердечной недостаточности, гипотиреоз, сахарный диабет 2 типа, увеличение массы тела, лейкопения до агранулоцитоза, анемия, тромбоцитопения, фотосенсибилизация, аллергические реакции и другие, указанные выше.

----------------------------------------------------------------------------------------------

Противопоказания. Болезнь Паркинсона, лекарственный паркинсонизм, тяжелая депрессия, эпилепсия, выраженный церебральный склероз, глаукома, аденома предстательной железы с расстройством мочеиспускания, гиперпролактинемия, сахарный диабет, порфирия, агранулоцитоз, аритмия, артериальная гипотензия, беременность.

Вопросы для самоконтроля

1.Антипсихотический эффект нейролептиков обусловлен

а. блокадой Д-рецепторов мезолимбической системы

б. блокадой адренорецепторов

в. блокадой холинорецепторов

г. блокадой С-рецепторов

д. стимуляцией коры ГМ

2.Нейролептики могут оказывать действие

а. антипсихотическое

б. аналептическое

в. противорвотное

г. седативное

д. кардиотоническое

е. анксиолитическое

ж. психостимулирующее

3.По химическому строению нейролептики могут произвлдными

а. фенотиазина

б. тиоксантена

в. бутирофенона

г. замещенных бензамидов

д. бензодиазепина

е. барбитуровой кислоты

ж. пропандиона

4.Нейролептики применяют для

а. стимуляции высшей нервной деятельности

б. лечения патологии печени и почек

в. лечения паркинсонизма

г. лечения психозов

д. подавления рвоты и икоты

5.Атипичные антипсихотические средства отличаются от типичных

а. отсутствием ПЭ

б. значительно реже вызывают экстрапирамидные расстройства

в. значительно сильнее блокируют Д₂-рецепторы

г. в большей степени блокируют С-рецепторы

6.Причина развития экстрапирамидных расстройств при применении нейролептиков

а. стимуляция двигательных зон коры ГМ

б. возбуждение Н-холинорецепторов скелетных мышц

в. активация нервно-мышечной передачи

г. блокада Д-рецепторов в области базальных ядер

д. блокада С-рецепторов в нигростриарной системе

7.Нейролептики фенотиазинового ряда оказывают

а. антипсихотическое действие

б. седативное действие

в. тонизирующее действие

г. гипотензивное действие

8.Для купирования острого психомоторного возбуждения применяют

а. резерпин

б. настойку валерианы

в. хлорпромазин

г. медазепам

д. галоперидол

9.Нейролептики, в отличие от транквилизаторов

а. купируют психомоторное возбуждение

б. обладают седативным действием

в. угнетают вегетативную иннервацию

г. применяются при шизофрении

д. действуют на ГАМК-рецепторы

е. обладают анксиолитическим действием

10.Типичные нейролептики потенцируют действие

а. кофеина

б. фенобарбитала

в. морфина

г. галотана

д. эфедрина

е. амитриптилина