2. Лс для лечения бокового амиотрофического склероза

Боковой амиотрофический склероз проявляется поражением мотонейронов передних рогов СМ, ствола ГМ, пирамидных клеток коры больших полушарий.

При данном заболевании наблюдаются быстропрогрессирующая мышечная слабость, атрофия и фасцикуляция скелетных мышц, спастичность, тихая, нечеткая, замедленная речь с повторением отдельных звуков, нарушение жевания и глотания, слюнотечение, дыхательные расстройства.

• Рилузол – блокатор натриевых каналов пресинаптической мембраны глутаматергических синапсов, тормозящий выделение глутаминовой кислоты. А также является антагонистом NMDA- и AMPA-рецепторов глутаминовой кислоты. ПЭ проявляются астенией, головокружением , тошнотой, повышением в крови активности аминотрансфераз.

Для уменьшения спастичности используют миорелаксанты центрального действия – агонист ГАМК_в-рецепторов Баклофен (лиорезаль) и транквилизаторы группы бензодиазепина.

Анальгетики

Анальгетические (от греч. algos-боль и an-без) ЛС – группа препаратов, обладающих специфической способностью ослаблять или устранять чувство боли.

Необходимо помнить, что анальгетическое (болеутоляющее) действие могут оказывать не только собственно анальгетики, но и другие вещества, относящиеся к разным фармакологическим группам. Так, болеутоляющим эффектом обладают ряд средств для наркоза, и некоторые из них в соответствующих концентрациях и дозах используются специально для анальгезии (трихлорэтилен, закись азота). Местноанестезирующие средства по существу своего действия также являются анальгетическими. При болях, связанных со спазмами гладкой мускулатуры, болеутоляющее действие могут оказывать спазмолитические и холинолитические средства.

Под анальгетическим в собственном смысле слова подразумевают средства, доминирующим эффектом которых является аналгезия, наступающая в результате резорбтивного действия и не сопровождающаяся в терапевтических дозах выключением сознания и выраженным нарушением двигательных функций.

Современные аналгетики по химической природе, характеру и механизмам фармакологического действия делят на две основные группы:

1-наркотические аналгетики, включающие природные вещества – морфин и близкие к нему алкалойды (опиаты), а также синтетические соединения, обладающие опиатоподобными свойствами (опиоиды);

2-ненаркотические аналгетики – синтетические производные различных соединений (см. НПВС).

1-наркотические аналгетики

По источникам получения и химическому строению современные наркотические аналгетики делятся на 3 группы:

• Природные алкалойды – морфин и кодеин, содержащиеся в снотворном маке;

• Полусинтетические соединения (получены путем химического видоизменения молекулы морфина) - этилморфин и др.;

• Соединения, полученные путем полного химического синтеза – промедол, фентанил, пентазоцин, налбуфин, буторфанол, трамадол и т.д.

Болевые ощущения воспринимаются специальными рецепторами - ноницепторами. А также баро-, термо- и хеморецепторами, но это зависит от силы раздражения. Известны эндогенные вещества, которые воздействуют на ноницепторы и вызывают боль (брадикинин, серотонин, гистамин, ионы кальция). Но еще существуют так называемые простагландины – вещества, повышающие чувствительность ноницепторов к раздражению. То есть, ноцицептивная система – система, которая воспринимает, проводит болевой импульс и формирует реакции на боль. Импульсы, вызванные болевым раздражением поступают в задние рога СМ. Здесь происходит переключение с афферентных волокон на вставочные нейроны. Отсюда возбуждение распространяется по восходящим афферентным трактам, по мотонейронам СМ, по нейронам боковых рогов. Основными медиаторами передачи болевых импульсов служат L-глутамат, субстанция Р. Противодействует этой системе другая. Антиноцицептивная система – система ЦНС, которая нарушает восприятие боли, проведение болевого импульса и формирование болевых реакций. Опиойдная антиноцицептивная система представлена нейронами центрального серого вещества ГМ. Аксоны этих нейронов образуют пути к коре больших полушарий, лимбической системе, полосатому телу, таламусу, гипоталамусу, ретикулярной формации, продолговатому и спинному мозгу. Выделение нейромедиаторов боли тормозится рецепторами опиоидов, каннабиоидов, глицина, ГАМК. Медиаторами опиодной антиноцицептивной системы являются пептиды:

• Лейэнкефалин;

• Метэнкефалин;

• Динорфин А;

• Динорфин В;

• Β – эндорфин.

Опиоидные пептиды и наркотические аналгетики взаимодействуют с опиодными рецепторами трех типов - µ, ĸ и δ.

Функции опиоидных рецепторов

Функции	Рецепторы	Влияние агонистов
Анальгезия -супраспинальная -спинальная	µ1, ĸ3, δ1, δ2 µ2, ĸ1, δ2	усиление усиление
Эйфория и лекарственная зависимость	µ	усиление
Психотомиметическое действие	ĸ	усиление
Седативное действие	µ, ĸ	усиление
Дыхание	µ2, ĸ, δ	угнетение
Моторика пищеварительного тракта	µ2, ĸ, δ	обстипация
Диурез	ĸ1	увеличение
Выделение гормонов: -пролактин -гормон роста	µ1 µ2 и/или δ	увеличение увеличение

Историческая справка. Природным источником наркотических аналгетиков является опий (от греч. opos – сок) – высохший млечный сок снотворного мака. Родиной этого растения является Малая Азия. Впервые опий упоминается в клинописных табличках IV тысячелетия до н.э. Действие опия на человека описал греческий врач Теофраст. В Средние века популярность опия как обезболивающего средства возродили Парацельс (1493-1541) и Сиденхем (1624-1689). Морфин был выделен из опия ганноверским фармацевтом Вильгельмом Сертюнером в 1806 году. Название алкалойду было дано по имени древнегреческого крылатого бога сна Морфея, сына Гипноса.

Снотворный мак выращивают в разных станах по разрешению ООН, а также в республиках СНГ. Наибольшая часть производимого опия используется для медицинских целей.

Механизм обезболивающего действия

Наркотические аналгетики являются лигандами опиойдных рецепторов подобно эндогенным опиойдным пептидам. Они потенцируют тормозящее влияние опиойдной антиноцицептивной системы на проведении е болевых импульсов. Наркотические аналгетики нарушают выделение медиаторов боли, вызывают гиперполяризацию нейронов задних рогов, усиливают нисходящий тормозящий контроль над деятельностью СМ, подавляют суммацию болевых импульсов в таламусе, уменьшают активацию вегетативных центров гипоталамуса, лимбической системы и коры больших полушарий, ослабляют отрицательную эмоциональную и психическую оценку боли.

Наркотические аналгетики вызывают эйфорию, седативный эффект и сон, ортостатическую гипотензию, брадикардию (некоторые препараты – тахикардию), бронхоспазм, спазм сфинктеров желудка, кишечника, желчевыводящих и мочевыводящих путей, тошноту, рвотный эффект, угнетение дыхательного центра и противокашлевое действие.

Наркотические аналгетики и их антагонисты

Препараты	Влияние на опиойдные рецепторы µ ĸ δ			Анлгетическая активность по отношению к морфину
Наркотические аналгетики Полные агонисты
Производные фенантрена
Морфин	+++	+
Кодеин (метилморфин)	++	+		Меньше в 5-7 раз
Этилморфин (дионин)	++	+		Такая же
Производные пиперидина
Промедол (тримеперидин)	++			Меньше в 3-4 раза
Фентанил	+++			Больше в 100-300 раз
Ремифентанил (ултива)	+++			Больше в 100-300 раз
Пиритрамид (дипидолор)	++			Такая же
Просидол	++			Меньше в 3-4 раза
Производное циклогексанола
Трамадол (трамал)	++			Меньше в 3-5 раз
Аналгетики с комбинированным действием
Производные фенантрена
Бупренорфин (бутранал)	Частичный агонист	Антагонист		Больше в 25-50 раз
Буторфанол (морадол)	Частичный агонист	+++		Больше в 5 раз
Налбуфин (нубаин)	Антагонист	++		Такая же
Производное бензоморфана
Пентазоцин (фортрал)	Часичный агонист	++		Меньше в 3-4 раза
Антагонисты наркотических аналгетиков
Производные фенантрена
Налорфин (анторфин)	Антагонист	+++
Налоксон (наркан)	Частичный агонист	Частичный агонист	Частичный агонист
Налтрексон (антаксон)	Частичный агонист	Частичный агонист	Частичный агонист

Применение. Наркотические аналгетики назначают для устранения интенсивного болевого синдрома его острых и хронических форм, а также для профилактики болевого шока. Это – травмы, ожоги, обморожения, перитонит, инфаркт миокарда, печеночная колика, почечная колика, обезболивание родов, премедикация, постоперационный период, нейролептаналгезия, атаралгезия, далекозашедшие формы злокачественных опухолей.

Антагонисты опиатов применяют при острой интоксикации наркотическими аналгетиками, алкогольной коме, различных видах шока.

-----------------------------------------------------------------------------------------------

Противопоказания. Угнетение дыхательного центра, сильное истощение, повышение ВЧД, бронхоспазм, печеночная недостаточность, почечная недостаточность, алкогольное опьянение (кроме антагонистов опиатов).

Вопросы для самоконтроля

1.Отметьте наркотические (опиоидные) анальгетики

а. папаверин

б. налоксон

в. морфин

г. промедол

д. пентазоцин

е. фентанил

2.К алкалойдам опия относятся

а. кодеин

б. дротаверин (но-шпа)

в. фентанил

г. морфин

д.папаверин

е. тримеперидин

3.Обезболивающее действие морфина обусловлено

а. возбуждением опиоидных рецепторов ЦНС

б. угнетением опиоидных рецепторов ЦНС

в. уменьшением вегетативной реакции на боль

г. подавлением отрицательных реакций на боль

д. блокадой болевых рецепторов

4.Повышение тонуса гладкой мускулатуры кишечника под влиянием морфина обусловлено

а. снижением симпатического тонуса кишечника

б. влиянием на спинальные рефлексы

в. возбуждением центров блуждающих нервов

г. прямым холиномиметическим действием

д. возбуждением периферических опиоидных рецепторов

5.Нейролептанальгезию вызывают с помощью

а. фенобарбитала

б. дроперидола

в. фенобарбитала

б. дроперидола

в. фентанила

г. кодеина

д. омнопона

6.При остром отравлении морфином имеет место

а. расширение зрачка

б. брадикардия

в. анафилактический шок

г. сужение зрачка

д. угнетение дыхания

е. усиление слуха

ж. снижение температуры тела

з. спазм сфинктеров гладкой мускулатуры

7.При остановке дыхания вследствие отравления морфином вводят

а. никетамид

б. налоксон

в. цитизин (цититон)

г. бемегрид

д. омнопон

е. кофеин

8.Локализация опиоидных рецепторов

а. СМ

б. кишечник

в. скелетные мышцы

г. круговая мышца радужки

д. зрительные бугры ГМ

е. кожа

9.Толерантность к морфину означает

а. усиление действия при повторных введениях

б. появление эйфории

в. необходимость повышения дозировок для достижения нужного эффекта

г. возникновение лекарственной зависимости

д. снижение эффекта при повторных введениях

10.Наркотическим анальгетикам свойственны

а. синергизм с энкефалинами, эндорфинами

б. антагонизм с налоксоном

в. угнетение дыхательного центра

г. способность вызывать лекарственную зависимость

д. способность вызывать гипотермию

е. стимуляция ретикулярной формации

ж. угнетение центров блуждающих нервов