Патогенез в12-фолієводефіцитних анемій. Характеристика загальних порушень в організмі при дефіциті вітамину в12 та/або фолієвої кислоти.

Мегалобластическая анемия – в основе которых лежат нарушения синтеза ДНК, вследствие чего угнетается кроветворение и появляются патологические формы клеток красной крови – мегалобласты и мегалоциты.

Классификация.

1. По этиологии

   1. приобретенной (виявляються звичайно в дорослих та осіб літнього віку)

   2. наследственной.

2. В зависимости от патогенетического механизма

   1. в12-дефицитную;

   2. фолиеводефицитную;

   3. анемию в результате нарушения синтеза ДНК при дефиuите или торможении активности ферментов синтеза пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов.

   4. В12-рефрактерну анемію - стійку до лікування препаратами вітаміну В12

Этиология.

1. Нехватка витамина в пище.

2. Не усвоение витамина B12 в желудке

3. Не усвоение витамина B12 в кишечнике (при резекции тонкой кишки, опухоли, дифиллоботриозе, алкоголизме).

4. Повышенные расходы витаминов при беременности.

5. Нарушение депонирования витаминов в печени при ее диффузном поражении

Физиологическая роль витамина B12 и фолиевой кислоты

Витамин B12 (цианокобаламин) поступает в организм с пищей, главным образом из продуктов животного происхождения (мясо, яйца, сыр, печень). В составе пищи он связан с белками.

В желудке под действием пепсина происходит расщепление этих белков, и витамин B12 высвобождается. Затем он соединяется с белками слюнных желез — кобалофилами (R-связывающими белками).

В двенадцатиперстной кишке этот комплекс разрушается под действием трипсина панкреатического сока, что позволяет витамину B12 связываться с внутренним фактором Кастла (гастромукопротеином), который вырабатывается париетальными клетками желудка.

Комплекс витамин B12 + внутренний фактор Кастла достигает подвздошной кишки, где всасывается в эпителиальные клетки. Далее витамин B12 переносится транскобаламином II и с кровотоком доставляется к местам использования (красный костный мозг, клетки слизистой оболочки ЖКТ) и депонирования (преимущественно в печени).

В клетках витамин B12 превращается в две биологически активные формы:

1. Метилкобаламин.

   1. В реакции превращения гомоцистеина в метионин метилкобаламин является донором метильной группы, отдавая которую, он превращается в кобаламин.

   2. Кобаламин возвращает метильную группу в реакции превращения N5-метилтетрагидрофолиевой кислоты (N5-метил-FH4) в тетрагидрофолиевую кислоту (ТГФК/FH4), которая превращается в N5’-метилен-FH4, принимающий участие в превращения дУМФ в дТМФ, который является предшественником тимина, одного из четырех азотистых оснований ДНК.

2. 5-Дезоксиаоденозилкобаламин который является простетической группой фермента метилмалонил-КоА-мутазы, который превращает метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА, который, "сгорая" в цикле Кребса, обеспечивает клетки необходимой энергией.

Патогенез анемии.

1. Дефицит метилкобаламина → снижение уровня тетрагидрофолата (ТГФК) → нарушение синтеза тимидиновых нуклеотидов → нарушение синтеза ДНК.

   1. Нарушение кроветворения.

      1. Недостаток ДНК → снижение количества эритроцитов → гипоксия → стимуляция эритропоэза → нарушение созревания эритроцитов из-за дефицита ДНК → продолжающаяся гипоксия.

      2. Образующиеся эритроциты имеют неправильную форму и размеры → снижение пластичности → усиленный фагоцитоз макрофагами селезенки → добавляется гемолитический компонент анемии.

      3. Анемия и гипоксия → снижение уровня гепсидина → усиленное всасывание железа в кишечнике и высвобождение его из депо → вторичный гемохроматоз.

   2. Дефицит метилкобаламина → избыток гомоцистеина → повреждение эндотелия сосудов → атеросклероз → тромбоз.

   3. Нехватка витамина B₁₂ → дефицит ДНК → замедление деления клеток эпителия слизистых оболочек → гиперплазия эпителиальных клеток, но после отшелушивания они не могут быть заменены новыми → атрофия слизистых оболочек → ослабление защитной функции → проникновение микробов и других вредных веществ → воспаление.

2. В результате дефицита дезоксиаденозилкобаламина в организме накапливаются метилмалоновая и пропионовая кислоты, что приводит к синтезу аномальных для человека жирных кислот с нечетным числом атомов углерода. Встраиваясь в липиды мембран нервных и шванновских клеток, эти жирные кислоты вызывают жировую дистрофию нейронов, а также нарушение миелинизации нервных волокон проводящих путей (фуникулярный миелоз) и периферических нервов. Это ведёт к нарушению проведения нервных импульсов и развитию неврологической симптоматики с преимущественным поражением чувствительности.

Картина крови и красного костного мозга

• Мегалобласты и их безъядерные формы — мегалоциты: клетки увеличены в размере, что приводит к повышенному цветному показателю (цветовой индекс), который также увеличен из-за большего диаметра эритроцитов.

• Анизоцитоз (разноразмерные эритроциты, в том числе макроциты), пойкилоцитоза (клетки овальной формы), наличие патологических включений, таких как тельца Жолли (остатки ядер) и кольца Кебота (остатки ядерной оболочки).

• ↓гранулоцитов, особенно нейтрофилов

• Гигантские нейтрофилы с гиперсегментированными ядрами

• ↓тромбоцитов.