коллоквиум 2

————— 1 Макроэргические вещества и радикалы. Пути образования и потребления АТФ в организме. К макроэргическим соединениям относятся аденозинтрифосфорная кислота (АТФ), аденозиндифосфорная кислота (АДФ), а также пирофосфат (H4P2O7), полифосфаты (полимеры метафосфорной кислоты) и др. Самое важное макроэргическое соединение — АТФ. Используя энергию, заключенную в макроэргических связях АТФ, при действии ферментов, переносящих фосфатные группы, можно получить другие макроэргические соединения, например, ГТФ (гуанозинтрифосфорная кислота), ФЕП (фосфоенолпировиноградная кислота) и др. Пути синтеза АТФ 1. Субстратное фосфорилирование * Где происходит: в цитоплазме клетки и частично в митохондриях (например, в цикле Кребса). * Механизм: АТФ синтезируется непосредственно в ходе ферментативных реакций. В качестве субстрата выступают молекулы, содержащие высокоэнергетические фосфатные группы. * Примеры реакций: 1. В гликолизе: * 1,3-бисфосфоглицерат + АДФ → 3-фосфоглицерат + АТФ * Фосфоенолпируват (ПЭП) + АДФ → Пируват + АТФ 2. В цикле Кребса: * Сукцинил-КоА + GDP + фосфат → Сукцинат + GTP (позже GTP может использоваться для синтеза АТФ). * Энергия: Каждая реакция генерирует только 1-2 молекулы АТФ. Окислительное фосфорилирование * Где происходит: во внутренней мембране митохондрий. * Механизм: 1. Высокоэнергетические электроны передаются на кислород через цепь переноса электронов (дыхательная цепь). Электроны поступают от NADH и FADH₂. 2. При этом создается протонный градиент между матриксом митохондрий и межмембранным пространством. 3. Протоны возвращаются в матрикс через АТФ-синтазу, и энергия этого потока используется для синтеза АТФ из АДФ и фосфата. * Уравнение реакции: ADP + Pi + H⁺ → ATP + H₂O * Энергия: * 1 NADH дает около 2,5 молекулы АТФ. * 1 FADH₂ дает около 1,5 молекулы АТФ. * Общий выход: около 26-28 молекул АТФ за цикл дыхания. ———— 2. Дыхательная цепь и комплексы с переносом заряда. Цепь переноса электронов (дыхательная цепь) – это сложная система переносчиков, при участии которой происходит процесс последовательного переноса электронов от NADH и FADH2 на O2. Дыхательной цепи предшествует отнятие атомов водорода от окисляемых субстратов (реакции дегидрирования). Комплексы дыхательной цепи * Комплекс I (НАДН-дегидрогеназный комплекс) окисляет НАД-Н, отбирая у него два электрона и перенося их на растворимый в липидах убихинон, который внутри мембраны диффундирует к комплексу III. Вместе с этим, комплекс I перекачивает 2 протона и 2 электрона из матрикса в межмембранное пространство митохондрии. * Комплекс II (Сукцинатдегидрогеназа) не перекачивает протоны, но обеспечивает вход в цепь дополнительных электронов за счёт окисления сукцината. * Комплекс III (Цитохром-bc1-комплекс) переносит электроны с убихинона на два водорастворимых цитохрома с, расположенных на внутренней мембране митохондрии. Убихинон передаёт 2 электрона, а цитохромы за один цикл переносят по одному электрону. При этом туда также переходят 2 протона убихинона и перекачиваются комплексом. * Комплекс IV (Цитохром c оксидаза) катализирует перенос 4 электронов с 4 молекул цитохрома на O2 и перекачивает при этом 4 протона в межмембранное пространство. Комплекс состоит из цитохромов a и a3, которые, помимо гема, содержат ионы меди. ————— 3. Структура и функции конкретных компонентов дыхательной цепи. 1) НАДН-дегидрогеназа(НАДН-КоQ-оксидоредуктаза) – встроена во внутреннюю мембрану митохондрий. Это флавин-зависимый фермент, в состав которого входит витамин В2. Сложный, имеет 2 простетические группы: ФМН (флавинмононуклеотид – активная форма витамина В2) и Железосерные белки (FеS-белки). АтомыFe, входящие в FеS-центры являются негеминовыми (не входят в состав гема). Активный центр НАДНДГ обращён в сторону матрикса митохондрий. НАДНДГ дегедрирует НАДН (отщепляет Н2) и передаёт протоны и электроны сначала на ФМН, а потом ч/з FеS-центры на СоQ(восстанавливается и превращается в КоQН2 или убихинол). Функция: а)Принимает электроны от НАДН и передает их на коэнзим Q (убихинон). б) Переносит 4 иона

Н+на наружную поверхность внутренней митохондриальной мембраны. 2) КоQ (убихинон) – небелковый переносчик, находится в растворенном состоянии, т.к. является жирорастворимым (растворяется в липидном слое мембран). Поэтому может перемещаться как вдоль так и поперек мембраны (не заряжен). Поэтому он принимает электроны и протоны с ФАДН2, т.е. ч/з 2й вход в дыхательную цепь. Его называют коллектором электронов. 3) Цитохромы (b, c1, c, а, а3)– сложные белки (гемпротеины), небелковой частью которых является гем, содержащийFе3+(окисленная форма). Fегема может обратимо принимать и отдавать электроны. 4) УбихинолДГ (КоQ-цитохром с-оксидоредуктаза)– это ферментный комплекс, состоящий из цитохромовbи с1, включающий также FеS-центры. Функция: а) Принимает электроны от коэнзима Q и передает их на цитохром с (при этом Fе восстанавливается до 2х валентного); б)Переносит 2 иона Н+на наружную поверхность внутренней митохондриальной мембраны. 5) Цитохром с-кислород-оксидоредуктаза - В этом комплексе находятся цитохромы а и а3, он называется также цитохромоксидаза, всего содержит 6 полипептидных цепей. В комплексе также имеется 2 иона меди. Функция: а) Принимает электроны от цитохрома с и передает их на кислород с образованием воды. б)Переносит 4 иона Н+ на наружную поверхность внутренней митохондриальной мембраны. 6) АТФ-синтаза– комплекс, состоящий из множества белковых цепей, подразделенных на две большие группы: одна группа формирует субъединицу Fо (произносится со звуком "о", а не "ноль" т.колигомицин-чувствительная) – ее функция каналообразующая, по ней выкачанные наружу протоны водорода устремляются в матрикс. Другая группа образует субъединицу F1 – ее функция каталитическая, именно она, используя энергию протонов, синтезирует АТФ.

-----------— 4. Функции АТФ-синтазы и молекулярного кислорода в клеточном дыхании. АТФ-синтаза – комплекс, состоящий из множества белковых цепей, подразделенных на две большие группы: одна группа формирует субъединицу Fо – ее функция каналообразующая, по ней выкачанные наружу протоны водорода устремляются в матрикс. Другая группа образует субъединицу F1 – ее функция каталитическая, именно она, используя энергию протонов, синтезирует АТФ. Основное количество молекул АТФ вырабатывается по способу окислительного фосфорилирования на последней стадии клеточного дыхания: в электронтранспортной цепи. Здесь происходит окисление НАД∙Н и ФАДН2, восстановленных в процессах гликолиза, β-окисления, цикла Кребса и т.д. Энергия, выделяющаяся в ходе этих реакций, благодаря цепи переносчиков электронов, локализованной во внутренней мембране митохондрий (упрокариот — в цитоплазматической мембране), трансформируется в трансмембранный протонный потенциал. Фермент АТФ-синтаза использует этот градиент для синтеза АТФ, преобразуя его энергию в энергию химических связей. Подсчитано, что молекула НАД∙Н может дать в ходе этого процесса 2.5 молекулы АТФ, ФАДН2 — 1.5 молекулы.Конечным акцептором электрона в дыхательной цепи аэробов является кислород. Молекулярный кислород – поступает на мембраны клеток из крови – с гемоглобином. Его функция заключается в привязке протонов водорода, которые проходят через канальное образование АТФ-синтетазы на наружную часть мембраны, тем самым регулируя приход и уход протонов водорода, не создавая в клетке излишнего давления. Так образуется молекула H2O. Молекулярный кислород является идеальным конечным акцептором электронов как сильный окисляющий агент. Восстановление кислорода, однако, включает образование потенциально опасных промежуточных соединений[82]. Хотя перенос четырёх электронов и четырёх протонов восстанавливает кислород до безвредной воды, однако перенос одного или двух электронов превращает кислород в супероксидный или пероксидный анион соответственно, которые чрезвычайно опасны из-за своей активности. Такие активные формы кислорода и продукты их реакций, таки как гидроксильный радикал, очень опасны для клетки, так как они окисляют белки и вызывают мутации в ДНК. Такие клеточные повреждения приводят к болезням и предположительно являются одной из причин старения. (ред.)

----------— 5. Механизм синтеза АТФ путем окислительного фосфорилирования. Окислительное фосфорилирование — это основной путь синтеза АТФ, за счет энергии окисления субстрата кислородом. Процесс окислительного фосфорилирования осуществляется вмитохондриях. Митохондрии справедливо называют «энергетическими станциями» клеток, так как они улавливают энергию внешних ресурсов и трансформируют ее в другие формы энергии. Условно можно разделить процесс окислительного фосфорилирования на 4 этапа. 1. Окисление энергетических субстратов в матриксе митохондрий. 2. Окисление НАДН и ФАДН2 в митохондриальной дыхательной цепи. З. Генерирование протонного потенциала ΔμH+ за счет энергии окисления энергетических субстратов. 4. Синтез АТФ за счет энергии протонного потенциала. 1. Окисление энергетических субстратов В реакции дегидрирования при действии НАД+- и ФАД - зависимыхдегидрогеназ (ДГ)от энергетических субстратов отщепляются два атома водорода. Ферменты локализованы в матриксе митохондрий, за исключением ФАД-зависимой сукцинатдегидрогеназы, которая локализована на поверхности внутренней мембраны митохондрий. 2.Окисление НАДН+Н + и ФАДН2 в митохондриальной дыхательной цепи (ЦПЭ). Окисление НАДН+Н+ и ФАДН2 осуществляется при участии окислительно-восстановительных ферментов митохондрий по реакции НАДН+Н++ 1/2 O2 → НАД+ + H2O Изменение свободной энергии этого процесса составляет: ΔG° = -220 кДж/моль (ΔG° = - 52,6 ккал/моль). Сущность окисления заключается в последовательной передаче электронов от НАДН+Н+ и ФАДН2 на кислород при помощи специальных переносчиков в электронтранспортной цепи. Все эти переносчики электронов можно сгруппировать в четыре ферментативных комплекса, структурированные во внутренней мембране митохондрий, представляющие собой ферментативный ансамбль,получивший название «дыхательные ферменты»,«цитохромная система», «ЦПЭ»(цепь переноса электронов). Комплекс I – НАДН-дегидрогеназа (НАДН-КоQ-редуктаза). Простетические группы -ФМН, FeS. Акцептор электронов – KoQ. Комплекс III – КоQН2-дегидрогеназа (KoQH2 -цит.с-редуктаза). Простетические группы: FeS, цитохромы b1, b2, с1. Акцептор электронов – цитохром - с. Комплекс IV – цитохромокcидаза. Простетические группы: цитохромы ааз, Си2+. Акцептор электронов– кислород. Комплекс II – сукцинатдегидрогеназа (Сукцинат-КоQ-редуктаза). Простетические группы ФАД, FeS. Акцептор электронов – KoQ. З. Генерирование протонного потенциала ΔμН+ Каким же образом осуществляется сопряжение транспорта электронов по дыхательной цепи с трансформацией высвободившейся электрической энергии в энергию химических связей АТФ? На этот вопрос в 1961 году дал ответ английский ученый Питер Митчелл. Его концепция заключалась в том, что движущей силой синтеза АТФ является электрохимический потенциал, протонный потенциал – ΔμH+. ΔμH+. = Δ рН+ Δ φ рН — градиент протонов, Δφ – разность электрического потенциала. В 1978 году П. Митчеллу была присуждена Нобелевская премия и хемиосмотическая теория стала общепризнанной. По теории П. Митчелла высвобождающаяся поэтапно энергия в процессе транспорта электронов по дыхательной цепи используется для выкачивания протонов из матрикса митохондрий в межмембранное пространство. Транспорт 2Н+ из матрикса митохондрий в межмембранное пространство создает градиент концентрации протонов - ΔрН и приводит к возникновению отрицательного заряда на поверхности мембраны со стороны матрикса и положительного заряда со стороны межмембранного пространства, при этом создается разность электрических потенциалов – Δφ. Источником протонов в матриксе митохондрий является НАДН + Н+, ФАДН2, вода. Возможность генерирования протонного потенциала обеспечивается: 1) непроницаемостью внутренней мембраны митохондрий для ионов вообще и, особенно, для протонов. 2) раздельным транспортом протонов и электронов по дыхательной цепи. Это обеспечивается наличием переносчиков 2-х типов: только для электронов и электронов и протонов одновременно. (ред.)

4. Синтез АТФ за счет протонного потенциала Ферментативная система Н+ - АТФ- синтазный комплекс, АТФ-синтаза, АТФ-азакатализирует реакцию фосфорилирования АДФ неорганическимфосфатом за счет энергии которая аккумулирована в электрохимическом потенциале. Протонная АТФ-синтаза состоит из 2-х субкомплексов: F1 иFo. F1 - субъединица представлена 5 видами полипептидных цепей и отвечает за синтез и гидролиз АТФ. Имеет форму шляпки гриба, выступающего в матрикс митохондрий и связана с мембранной белковой субъединицей Fо. Fo - это гидрофобный сегмент из 4-х полипептидных цепей, который пронизывают всю мембрану митохондрий и образует протонный каналв ферментативном комплексе. Через протонные каналы АТФ-синтазы происходит, возвращение протонов обратно вматрикс митохондрий. Существует предположение,что прохождение протонов сопровождается конформационными изменениями активных центров АТФ-синтазы, что и стимулирует синтез АТФ. В соответствии с механизмом сопряжения окислительного фосфорилирования, предложенным Митчеллом, перенос двух протонов через, протонный канал АТФ-синтазы сопровождается синтезом одной молекулы АТФ. Реакции окисления, катализируемые пиридинзависимыми дегидрогеназами, сопряжены с I-м комплексом ЦПЭ,поэтому высвобождающаяся поэтапно энергия обеспечивает транслокацию в межмембранное пространство трех пар протонови следовательно, синтез 3-х молекул АТФ. Реакции окисления, катализируемые флавинзависимыми дегидрогеназами, сопряжены с III-м комплексом ЦПЭ и в межмембранное пространство переносятся лишь две пары протонов,следовательно, синтезируется 2 АТФ. Реакция окисления аскорбиновой кислотысопряжена на уровне семихинона,поэтому осуществляется транслокация только одной пары протонов и синтезируется лишь 1 молекула АТФ. (ред.)

----------— 6. Механизм и биологическое значение разобщения окислительного фосфо-рилирования. Биологическое значение Разобщение окислительного фосфорилирования может быть биологически полезным. Оно представляет собою способ генерирования тепла для поддержания температуры тела у зимнеспящих животных, у некоторых новорожденных животных и у млекопитающих, адаптированных к холоду. Для этого процесса термогенеза специализированная бурая жировая ткань, очень богатая митохондриями. Механизм Разобщители окислительного фосфорилирования (ионофоры) – это вещества, которые подавляют окислительное фосфорилирование, не влияя при этом на процесс переноса электронов по ЦТД. Механизм действия разобщителей сводится к тому, что они являются жирорастворимыми (липофильными) веществами и обладают способностью связывать протоны и переносить их через внутреннюю мембрану митохондрий в матрикс, минуя протонный канал АТФ-синтазы. (ред.)

----------— 7. Гликолиз Гликолиз (от греч. glycys- сладкий и lysis - растворение, распад) - это после-довательность ферментативных реакций, приводящих к превращению глюкозы в пируват с одновременным образованием АТФ. При аэробных условиях пируват проникает в митохондрии, где полностью окисляется до СО, и Н,О. Аназробный гликолиз - сложный ферментативны без опесе распада глю. козы, протекающий в тканях человека и животных без потребления кисло. рода. Конечным продуктом гликолиза является мологие я кислота. В про цессе гликолиза образуется АТФ. Суммарное уравнение гликолиза можно представить следующим образом: C6H1206 + 2АДФ + 2Фn→ 2СН3СН(О)COOH + 2АТФ. + 2H20. Глюкоза → Молочная кислота В анаэробных условиях гликолиз- единственный процесс в животном организме, поставляющий энергию. Именно благодаря гликолизу организм человека и животных определенный период может осуществлять ряд фи-зиологических функций в условиях недостаточности кислорода. В тех случаях, когда гликолиз протекает в присутствии кислорода, говорят об аэробном гликолизе *. Первой ферментативной реакцией гликолиза является фосфорили-рование, т.е. перенос остатка ортофосфата на глюкозу за счет АТФ. Реакция катализируется ферментом гексокиназой Второй реакцией является превращение глюкозо-6-фосфата под действием фермента глюкозо-6-фосфат-изомеразы во фруктозо-6-фосфат Третья реакция это фосфорилирование фруктозо-6-фосфата в фруктозо-1,6-бифосфат В четвертой реакции фруктозо-1,6-бифосфат расщепляется на две фосфотриозы: диоксиацетонфосфат и глицеральдегид-3-фосфат Пятая реакция - изомеризация триозофосфатов Шастая реакция. Глицеральдегид-3-фосфат подвергается окислению до 1,3-бисфосфоглицериной кислоты и восстановленной формы НАД (НАДН) Седьмая реакция- передача фосфатного остатка на АДФ с образованием АТФ и 3-фосфоглицериновой кислоты В ходе восьмой реакц (ред.)

В ходе восьмой реакции 3-фосфоглицериновая кислота превращается в 2-фосфоглицериновую кислоту Девятая реакция сопровождается отщепление и молекулы воды от 2-фосфоглицериновой кислоты = фосфоенолпируват Десятая реакция фосфоенолпируват = пируват Одиннадцатая реакция Восстановление ПВК до молочной кислоты

---------— 9. Цикл лимонной кислоты - центральный процесс энергетического обмена. Ци́кл трикарбо́новых кисло́т (цикл Кре́бса, цитра́тный цикл, цикл лимо́нной кислоты́) — центральная часть общего пути катаболизма, циклический биохимический процесс, в ходе которого ацетильные остатки (СН3СО–) окисляются до диоксида углерода (CO2). При этом за один цикл образуется 2 молекулы CO2, 3 NADH, 1 FADH2 и 1 ГТФ (или АТФ).Электроны, находящиеся на NADH и FADH2, в дальнейшем переносятся на дыхательную цепь, где в ходе реакций окислительного фосфорилирования образуется АТФ. Первая реакция ката-лизируется ферментом цит-рат-синтазой, при этом аце-тильная группа ацетил-КоА конденсируется с оксалоаце-татом, в результате чего образуется лимонная кислота В результате второй реакции образовавшаяся лимонная кислота подвергается дегидратированию с образованием цис-аконитовой кислоты, которая, присоединяя молекулу воды, переходит в изолимонную кислоту (изоцитрат). Третья реакция, по-видимому, лимитирует скорость цикла Кребса. Изолимонная кислота дегидрируется в присутствии НАД-зависимой изоцитратдегидрогеназы В ходе изоцитратдегидрогеназной реакции изолимонная кислота одновременно декарбоксилируется. НАД-зависимая изоцитратдегидрогеназа является аллостерическим ферментом, которому в качестве специфического активатора неоходим АФ. Кроме того, фермент для проявления своей активности нуждается в ионах Mg2+ Во время четвертой реакции происходит окислительное декарбокси-лирование а-кетоглутаровой кислоты с образованием высокоэнергетическо-го соединения сукцинил-коА. Механизм этой реакции сходен с таковым реакции окислительного декарбоксилирования пирувата до ацетил-КоА, а-кетоглутаратдегидрогеназный комплекс напоминает по своей структуре пируватдегидрогеназный комплекс. Пятая реакция катализируется ферментом сукцинил-КоА-синтета-зой. В ходе этой реакции сукцинил-КоА при участии ГТФ и неорганического фосфата превращается в янтарную кислоту (сукцинат). Одновременно происходит образование высокоэргической фосфатной связи ГТФ ** за счет высокоэргической тиоэфирной связи сукцинил-КоА В результате шестой реакции сукцинат дегидрируется в фумаровую кислоту. Окисление сукцината катализируется сукцинатдегидрогеназой, в молекуле которой с белком прочно (ковалентно) связан кофермент ФАД. В свою очередь сукцинатдегидрогеназа прочно связана с внутренней ми-тохондриальной мембраной Седьмая реакция осуществляется под влиянием фермента фума-ратгидратазы (фумаразы). Образовавшаяся при этом фумаровая кислота гидратируется, продуктом реакции является яблочная кислота (малат). Следует отметить, что фумаратгидратаза обладает стереоспецифичностью (см. главу 4)- в ходе реакции образуется L-яблочная кислота в ходе восьмой реакции цикла трикарбоновых кислот под влиянием митохондриальной НАД-зависимой малатдегидрогеназы происходит окисление L-малата в оксалоацетат: Регуляция цитратного цикла. В большинстве случаев скорость реакций в метаболических циклах определяется их начальными реакциями. В ЦТК важнейшая регуляторная реакция - образование цитрата из оксалоацетата и ацетил-КоА, катализируемая цитратсинтазой. Эта реакция ускоряется при повышении концентрации оксалоацетата - субстрата реакции и тормозится продуктом реакции - цитратом. Когда отношение NADH/NAD+ снижается, скорость окисления маната в оксалоацетат возрастает. Повышение концентрации оксалоацетата ускоряет цитратсинтазную реакцию. Скорость реакции снижается при повышении концентрации АТФ, сукцинил-КоА и длинноцепочечных жирных кислот. (ред.)

В норме скорости гликолиза и цикла трикарбоновых кислот тесно связаны, так что в пируват превращается лишь такое количество глюкозы, которое обеспечит цикл достаточным количеством «топлива» — ацетильными группами ацетил-СоА. Концентрации пирувата, лактата и ацетил-СоА в норме поддерживаются постоянными. Скорость гликолиза связана со скоростью цикла трикарбоновых кислот не только через ингибирование гликолиза высокими уровнями ATP и NADH, которое характерно и для гликолиза, и для дыхательного этапа окисления глюкозы, но также и концентрацией цитрата. Цитрат, первый продукт цикла трикарбоновых кислот, является важным аллостерическим ингибитором фосфофруктокиназы-1, гликолитического фермента.

--------— 10. Пути образования активного ацетила. (ред.)

Окислительное декарбоксилирование пировиноградной кислоты Окисление пирувата до ацетил-КоА происходит при участии ряда ферментов и коферментов, объединенных структурно в мультиферментную систе-му, получившую название «пируватдегидрогеназный комплекс». На І стадии этого процесса пируват (рис. 10.8) теряет свою карбоксиль- ную группу в результате взаимодействия с тиаминпирофосфатом (ТПФ) в составе активного центра фермента пируватдегидрогеназы (E,). На Ii стадии оксиэтильная группа комплекса Е, - ТПФ-СНОН- СН окисляется с образованием ацетильной группы, которая одновременно переносится на амид липоевой кислоты (кофермент), связанной с ферментом дигидроли-поилацетилтрансферазой (Е2). Этот фермент катализирует III стадию - перенос ацетильной группы на коэнзим КоА (HS-KoA)- с образованием конечного продукта ацетил-КоА, который является высокоэнергетическим (макроэргическим) соединением. На IV стадии регенерируется окисленная форма липоамида из вос-становленного комплекса дигидролипоамид- Ег. При участии фермента дигидролипоилдегидрогеназы (Е3) осуществляется перенос атомов водо- рода от восстановленных сульфгидрильных групп дигидролипоамида на ФАД, который выполняет роль простетической группы данного фермента и прочно с ним связан. На V стадии восстановленный ФАДН, дигидро-липоилдегидрогеназы передает водород на кофермент НАД с образованием НАДН + Н* Процесс окислительного декарбоксилирования пирувата происходит в матриксе митохондрий. Суммарную реакцию, катализируемую пируватдегидрогеназным комп-лексом, можно представить следующим образом: Пируват + НАД+ + HS-КоА → Ацетил-КоА + НАДН + H+ + СО2. HS-КоА - коэнзим КоА Реакция сопровождается значительным уменьшением стандартной свободной энергии и практически необратима. Образовавшийся в процессе окислительного декарбоксилирования аце-тил-КоА подвергается дальнейшему окислению с образованием СО2 и Н,О. Полное окисление ацетил-КоА происходит в цикле трикарбоновых кислот (цикл Кребса). Этот процесс, так же как окислительное декарбо-ксилирование пирувата, происходит в митохондриях клеток. (ред.)

------------— 11. Пути потребления активного ацетила. Активный ацетил (ацетил-КоА) — это ключевая молекула в клеточном метаболизме. Он образуется в результате окисления углеводов, жирных кислот и некоторых аминокислот. Его уникальная позиция в метаболизме позволяет ему участвовать в нескольких биохимических путях: 1. Цикл трикарбоновых кислот (ЦТК) Ацетил-КоА вступает в ЦТК (цикл Кребса), соединяясь с оксалоацетатом для образования цитрата. В процессе цикла ацетильная группа полностью окисляется до CO₂, а выделяющаяся энергия запасается в форме NADH и FADH₂, которые участвуют в окислительном фосфорилировании. Активный ацетил (ацетил-КоА) — это ключевая молекула в клеточном метаболизме. Он образуется в результате окисления углеводов, жирных кислот и некоторых аминокислот. Его уникальная позиция в метаболизме позволяет ему участвовать в нескольких биохимических путях: 1. Цикл трикарбоновых кислот (ЦТК) Ацетил-КоА вступает в ЦТК (цикл Кребса), соединяясь с оксалоацетатом для образования цитрата. В процессе цикла ацетильная группа полностью окисляется до CO₂, а выделяющаяся энергия запасается в форме NADH и FADH₂, которые участвуют в окислительном фосфорилировании. 2. Синтез жирных кислот Избыток ацетил-КоА используется для синтеза жирных кислот в цитоплазме (через малонил-КоА как промежуточное соединение). Эти жирные кислоты впоследствии могут участвовать в образовании триглицеридов (запасных жиров). 4. Кетогенез (образование кетоновых тел) В печени из ацетил-КоА образуются кетоновые тела (ацетоацетат, β-гидроксибутират и ацетон), которые используются как источник энергии в периоды голодания или при недостатке углеводов (например, мозгом и мышцами). 5. Синтез ацетилхолина В нервных клетках ацетил-КоА участвует в синтезе ацетилхолина, важного нейромедиатора. 6. Ацетилирование белков Ацетил-КоА используется для ацетилирования белков, включая гистоны. Это регулирует структуру хроматина и экспрессию генов. (ред.)

-------— 12. Назначение, механизмы синтеза и пути потребления кетоновых тел. —----------- 1. Назначение кетоновых тел Кетоновые тела (ацетоацетат, β-гидроксибутират и ацетон) — это растворимые соединения, образуемые из ацетил-КоА. Их основная функция — служить альтернативным источником энергии для тканей, особенно в условиях недостатка глюкозы (например, при голодании, кетогенной диете или сахарном диабете). Основные потребители кетоновых тел: Мозг: В условиях дефицита глюкозы (например, при длительном голодании) мозг переключается на использование кетоновых тел. Скелетные мышцы и сердце: Эти ткани активно окисляют кетоновые тела для производства энергии. 2. Механизмы синтеза кетоновых тел (кетогенез) Кетогенез происходит в митохондриях клеток печени. Основные этапы: Образование ацетоацетил-КоА: Две молекулы ацетил-КоА конденсируются под действием фермента тиолазы, образуя ацетоацетил-КоА. Синтез HMG-КоА (3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА): Ацетоацетил-КоА взаимодействует с еще одной молекулой ацетил-КоА под действием фермента HMG-КоА-синтазы, образуя HMG-КоА. Образование ацетоацетата: HMG-КоА расщепляется ферментом HMG-КоА-лиазой, образуя ацетоацетат. Превращение в другие кетоновые тела: Ацетоацетат может: Превращаться в β-гидроксибутират (под действием β-гидроксибутират-дегидрогеназы). Самопроизвольно декарбоксилироваться в ацетон (побочный продукт, который выводится с дыханием). 3. Пути потребления кетоновых тел (кетолиз) Кетолиз — процесс утилизации кетоновых тел для получения энергии. Происходит в периферических тканях, но не в печени, так как в гепатоцитах отсутствует фермент сукцинил-КоА-ацетоацетат-трансфераза. Транспорт кетоновых тел: Кетоновые тела растворимы в воде, поэтому легко транспортируются в крови. Использование ацетоацетата: В тканях ацетоацетат активируется ферментом сукцинил-КоА-ацетоацетат-трансферазой, превращаясь в ацетоацетил-КоА. Ацетоацетил-КоА расщепляется до двух молекул ацетил-КоА под действием тиолазы. Окисление ацетил-КоА: Ацетил-КоА поступает в цикл трикарбоновых кислот (ЦТК) для производства энергии в виде АТФ. 4. Регуляция кетогенеза Стимуляция: Высокий уровень жирных кислот (при голодании или липолизе). Снижение концентрации инсулина и увеличение глюкагона. Подавление: Высокий уровень глюкозы и инсулина. (ред.)