коллоквиум 2

----— 13. Пути образования и превращения ПВК. —--- Пировиноградная кислота — химическое соединение с формулой СН3СОСООН, органическая кетокислота. Пируваты (соли пировиноградной кислоты) — важные химические соединения в биохимии. Они являются конечным продуктом метаболизма глюкозы в процессе гликолиза. Одна молекула глюкозы превращается при этом в две молекулы пировиноградной кислоты 1. Пути образования ПВК 1.1. Гликолиз Основной путь образования ПВК. В ходе гликолиза глюкоза превращается в две молекулы пирувата: Реакция катализируется ферментом пируваткиназой. Конечный этап гликолиза Фосфоенолпируват(ПЭП)+ADP→ПВК+ATP 1.2. Аминокислотный катаболизм Из некоторых аминокислот (аланин, серин, цистеин) в результате их трансаминирования или дезаминирования образуется пируват: Аланин: Превращается в пируват под действием фермента аланинаминотрансферазы (АЛТ). Серин: Превращается в пируват через действие сериндегидратазы. 1.3. Катаболизм лактата (обратная реакция гликолиза) Лактат превращается в пируват через фермент лактатдегидрогеназу (ЛДГ): 2. Пути превращения ПВК 2.1. Окислительное декарбоксилирование до ацетил-КоА В митохондриях пируват окисляется до ацетил-КоА с выделением CO₂. Реакция катализируется пируватдегидрогеназным комплексом (ПДГК). Ацетил-КоА используется в цикле Кребса и биосинтезе жирных кислот. 2.2. Восстановление до лактата В условиях гипоксии или в анаэробных условиях (например, в работающих мышцах) пируват восстанавливается до лактата: Катализируется ферментом лактатдегидрогеназой (ЛДГ). 2.3. Карбоксилирование до оксалоацетата Пируват карбоксилируется в оксалоацетат, что важно для глюконеогенеза и анирополнения (анаплероза) цикла Кребса. Реакция катализируется пируваткарбоксилазой. (ред.)

--------— 14. Синтез жира из углеводов.

Синтез триглицеридов происходит из глицерина и жирных кислот (главным образом стеариновой, пальмитиновой и олеиновой). Путь био-синтеза триглицеридов в тканях протекает через образование а-глице-рофосфата (глицерол-3-фосфата) как промежуточного соединения. В почках, а также в стенке кишечника, где активность фермента глицеролкиназы высока, глицерин фосфорилируется за счет АТФ с образованием глицерол-3-фосфата Образовавшийся тем или иным путем глицерол-3-фосфат последовательно ацилируется двумя молекулами КоА-производного жирной кислоты (т.е. «активными» формами жирной кислоты- ацил-КоА). В результате образуется фосфатидная кислота (фосфатидат) Далее фосфатидная кислота гидролизуется фосфатидат-фосфогидро-лазой до 1,2-диглицерида (1,2-диацилглицерола) Затем 1,2-диглицерид ацилируется третьей молекулой ацил-КоА и превращается в триглицерид (триацилглицерол). Эта реакция катализируется диацилглицерол-ацилтрансферазой

--------— 15. Переваривание углеводов в желудочно-кишечном тракте. Особенности превращений углеводов в пищеварительном тракте и в ходе метаболизма в организме жвачных.

Переваривание углеводов начинается в ротовой полости, где фермент α-амилаза, содержащийся в слюне, расщепляет крахмал и гликоген. Амилаза расщепляет α-1,4-связи, образуя декстрины и мальтозу. Этот процесс продолжается до тех пор, пока пища не попадёт в желудок. В желудке действие амилазы прекращается из-за кислой среды (pH 1,5–2,5). Несмотря на это, в глубине пищевого комка, куда не сразу проникает желудочный сок, расщепление углеводов может продолжаться некоторое время. Основная часть переваривания углеводов происходит в тонком кишечнике, где под действием α-амилазы, поступающей с поджелудочным соком, крахмал и гликоген превращаются в мальтозу. В кишечнике также работают ферменты, которые расщепляют более сложные связи, например, α-1,6-гликозидные, образующиеся в молекулах амилопектина и гликогена. Эти связи гидролизуют амило-1,6-глюкозидаза и олиго-1,6-глюкозидаза. Мальтоза, образующаяся в результате расщепления, затем превращается в глюкозу под действием фермента мальтазы. Также важным этапом переваривания является расщепление дисахаридов, таких как сахароза и лактоза. Сахара в тонком кишечнике расщепляются на моносахариды: глюкозу, фруктозу и галактозу с помощью ферментов сахаразы и лактазы. Моносахариды, такие как глюкоза и галактоза, активно всасываются клетками тонкого кишечника (энтероцитами) через мембраны с помощью специализированных переносчиков, а фруктоза всасывается путём облегчённой диффузии. Глюкоза и галактоза транспортируются через кровь, и основная их часть поступает в печень, где они могут быть преобразованы в гликоген или использованы для получения энергии. Таким образом, переваривание углеводов в организме проходит несколько этапов, начиная с полости рта и заканчивая всасыванием моносахаридов в кровеносное русло.

(первом из преджелудков) происходит 50% переваривания сахаров. Ферменты вырабатываются микрофлорой рубца (мальтаза, сахараза, целлюлаза). Образовавшиеся в результате ферментативного гидролиза поли- и дисахаридов моносахара под действием бактерий рубца подвергаются процессам брожения, среди которых выделяют следующие виды: 1) уксуснокислое (Глю = уксусная кислота + СО2); 2) пропионовокислое (Глю = пропионовая кислота + СО2); 3) маслянокислое (Глю = масляная кислота + СО2); 4) молочнокислое (Глю = молочная кислота + СО2). Все эти кислоты называются летучими жирными кислотами (ЛЖК). Наилучший вариант, когда уксуснокислое брожение составляет 70% и хуже когда преобладает маслянокислое. ЛЖК всасываются в стенки сетки и книжки и идут на энергетические нужды организма. В сычуге (истинный желудок, имеет строение как и у моногастричных) переваривания углеводов не происходит из-за отсутствия ферментов. В тонком отделе кишечника идет переваривание остатков сахаров как и у моногастричных животных. Давно известно, что значительная часть питательных веществ корма переваривается у жвачных в преджелудках за счет симбиотической микрофлоры. Здесь переваривается 80-95% крахмала и растворимых углеводов рациона, 60-70% клетчатки, 40-80% белков. В преджелудках также происходят процессы превращения липидов, нитратов и других веществ, синтез микробного белка и аминокислот. Летучие жирные кислоты, образующиеся в процессе микробной ферментации корма, всасываясь через эпителий преджелудков, служат источником энергии для организма животного, а также предшественниками компонентов молока. Правильное течение процессов в преджелудках - залог нормального обмена веществ.

-------— 16. Синтез и распад гликогена в печени. Гликогенолиз в мышцах. Регуляция этих процессов. Синтез гликогена (гликогенез) Прежде всего глюкоза подвергается фосфорилированию при участии фермента гексокиназы, а в печени- и глюкокиназы. Далее глюкозо-6-фосфат под влиянием фермента фосфоглюкомутазы переходит в глюкозо-1-фосфат (ред.)

Образовавшийся глюкозо-1-фосфат уже непосредственно вовлекается в синтез гликогена. На первой стадии синтеза глюкозо-1-фосфат вступает во взаимодействие с УТФ (уридинтрифосфат), образуя уридиндифосфатглю- козу (УДФ-глюкоза) и пирофосфат. Данная реакция катализируется ферментом глюкозо-1-фосфат-уридилилтрансферазой (УДФГ-пирофосфорила- за): На второй стадии - стадии образования гликогена - происходит перенос глюкозного остатка, входящего в состав УДФ-глюкозы, на глюкозидную цепь гликогена («затравочное» количество). Образующийся УДФ затем вновь фосфорилируется в УТФ за счет АТФ, и таким образом весь цикл превращений глюкозо-1-фосфата начинается сначала.

В мышцах гликоген используется для обеспечения энергией во время физических нагрузок. Гликогенолиз в мышцах также начинается с действия гликогенфосфорилазы. Однако в отличие от печени, в мышцах нет фермента, который может высвободить глюкозу в кровоток. Вместо этого, глюкозо-6-фосфат используется непосредственно в гликолитическом пути для производства ATФ, что важно для мышечной активности.

Регуляция процессов Регуляция синтеза и распада гликогена осуществляется через гормоны и ферменты. Гормоны: Инсулин стимулирует синтез гликогена и ингибирует его распад, способствуя накоплению энергии. Глюкагон и адреналин активируют гликогенолиз, повышая уровень глюкозы в крови, что необходимо для обеспечения организма энергией в условиях стресса или физической активности. Ферменты: Гликогенсинтаза регулирует синтез гликогена. Гликогенфосфорилаза контролирует его распад.

-----------— 17. Биохимические механизмы поддержания нормального уровня глюкозы в крови при голодании. При голодании уровень глюкозы поддерживается преимущественно двумя методами: глюкогенезом и гликогенолизом. Гликогенолиз — биохимический процесс расщепления гликогена до глюкозы. Фосфорилаза переводит гликоген в активную форму, гликоген распадается с образование глюкозо-1-фосфата, затем он преобразуется в глюкозо-6-фосфат, а тот в свою очередь в глюкозу. Глюкогенез — метаболический путь, приводящий к образованию глюкозы из неуглеводных соединений. Этот путь поддерживает в крови уровень глюкозы, необходимый для работы многих тканей и органов, в первую очередь, нервной ткани и эритроцитов. Глюконеогенез идет обратными стадиями гликолиза, кроме трех необратимых: превращение пирувата в фосфоенолпируват образование фруктозо-6-фосфата из фруктозо-1,6-бифосфата дефосфорилирование глюкозо-6-фосфата с образованием глюкозы Когда период голодания затягивается и содержание инсулина падает, глюконеогенез в печени становится единственным источником поддержания эугликемии, поскольку все запасы гликогена в печени уже израсходованы. Одновременно из жировой ткани метаболизируются жирные кислоты для обеспечения источника энергии для мышечной деятельности и доступной глюкозы для центральной нервной системы. Жирные кислоты окисляются в печени с образованием кетоновых тел. Если голодание продолжается дни и недели, включаются другие гомеостатические механизмы, которые обеспечивают сохранение белковой структуры организма, замедляя глюконеогенез и переключая мозг на утилизацию кетоновых молекул. Сигналом для использования кетонов служит повышение их концентрации в артериальной крови. При длительном голодании наблюдаются крайне низкие концентрации инсулина в крови. (ред.)

------------— 18. Пентозный путь окисления углеводов. Пентозофосфатный путь — альтернативный путь окисления глюкозы, включает в себя окислительный и неокислительный этапы. Суммарное уравнение пентозофосфатного пути: 3 глюкозо-6-фосфат + 6 НАДФ+ → 3СО2 + 6 (НАДФH + Н+) + 2 фруктозо-6-фосфат + глицеральдегид-3-фосфат. В дальнейшем глицеральдегид-3-фосфат превращается в пируват с образованием двух молекул АТФ. Пентозофосфатный путь распространён у растений и животных, а у большинства микроорганизмов имеет только вспомогательное значение. Ферменты пентозофосфатного пути располагаются в цитозоле и животных, и растительных клеток; кроме того, в клетках млекопитающих они располагаются также в эндоплазматическом ретикулуме. У млекопитающих активность пентозного цикла относительно высока в печени, надпочечниках, в эмбриональной ткани и в молочной железе в период лактации. Значение этого пути в обмене веществ велико. Он поставляет восстановленный НАДФ (НАДФН2), необходимый для биосинтеза жирных кислот, холестерина и т. д. Вторая функция пентозного цикла заключается в том, что он поставляет пентозофосфаты для синтеза нуклеиновых кислот и многих коферментов. При ряде патологических состояний удельный вес пентозного пути окисления глюкозы возрастает. Механизм реакций пентозного цикла достаточно расшифрован.

---------— 19. Транспорт липидов в организме.

Образование хиломикронов и транепорт липидов. Ресинтезированные в эпителиальных клетках кишечника триглицериды и фосфолипиды, а также поступивший в эти клетки из полости кишечника холестерин (здесь он может частично эстерифицироваться) соединяются с небольшим количеством белка и образуют относительно стабильные комплексные частицы - хиломикроны (ХМ). Последние содержат около 2% белка, 7% фосфолипидов, 8% холестерина и его эфиров и более 80% триглицеридов. Диаметр ХМ колеблется от 0,1 до 5 мкм. Благодаря большим размерам частиц ХМ не способны проникать из эндотелиальных клеток кишечника в кровеносные капилляры и диффундируют в лимфатическую систему кишечника, а из нее - в грудной лимфатический проток. Затем из грудного лимфатического протока ХМ попадают в кровяное русло, т.е. с их помощью осуществляется транспорт экзогенных триглицеридов, холесте-рина и частично фосфолипидов из кишечника через лимфатическую систему в кровь. Транспорт липидов в крови Липиды не растворимы в воде, поэтому их транспорт осуществляется в виде липопротеидов, представляющих собой комплексы липидов и белков. (ред.)

-------— 20. Окисление жирных кислот.

Процесс окисления жирных кислот складывается из следующих ос-новных этапов. Активация жирных кислот. Свободная жирная кислота независимо от длины углеводородной цепи является метаболически инертной и не может подвергаться никаким биохимическим превращениям, в том числе окисле-нию, пока не будет активирована. Активация жирной кислоты протекает на наружной поверхности мембраны митохондрий при участии АТФ, коэнзима A (HS-KoA) и ионов Mg2 + . Реакция катализируется ферментом ацил-КоА- синтетазой:

Транспорт жирных кислот внутрь митохондрий. Коэнзимная форма жирной кислоты, в равной мере как и свободные жирные кислоты, не обладает способностью проникать внутрь митохондрий, где, собственно, и протекает их окисление. Внутримито хондриальное окисление жирных кислот. Процесс окисления жирной кислоты в митохондриях клетки включает несколько последовательных энзиматических реакций. Первая стадия дегидрирования. Ацил-КоА в митохондриях прежде всего подвергается ферментативному дегидрированию, при этом ацил-КоА теряет 2 атома водорода в а- и В-положениях, превращаясь в КоА-эфир ненасыщенной кислоты. Таким образом, первой реакцией в каждом цикле распада ацил-КоА является его окисление ацил-КоА-Де-гидрогеназой, приводящее к образованию еноил-КоА с двойной связью между С-2 и С-3 Стадия гидратации. Ненасыщенный ацил-КоА (еноил-КоА) при участии фермента еноил-КоА-гидратазы присоединяет молекулу воды. В результате образуется В-оксиацил-КоА (или 3-гидроксиацил-КоА):

Вторая стадия дегидрирования. Образовавшийся В-оксиацил-КоА (3-гидроксиацил-КоА) затем дегидрируется. Эту реакцию катализируют НАД*-зависимые дегидрогеназы

Тиолазная реакция. В ходе предыдущих реакций происходило окисление метиленовой группы при С-3 в оксогруппу. Тиолазная реакция представляет собой расщепление 3-оксоацил-КоА с помощью тиоловой грушы второй молекулы код. В результате образуется укороченный на два углеродных атома ацил-КоА и двууглеродный фрагмент в виде ацетил-КоА.

—————- 21. Синтез жирных кислот Синтез жирных кислот — это биохимический процесс, при котором жирные кислоты образуются из ацетил-КоА и НАДФН под действием ферментов, называемых синтазами жирных кислот. Он происходит в цитоплазме клетки. Первая реакция синтеза жирных кислот — превращение ацетил-КоА в малонил-КоА с использованием энергии АТФ под действием ацетил-КоА-карбоксилазы. Последующие реакции синтеза катализируются ферментативной системой — синтазой жирных кислот типа I. Промежуточные продукты синтеза жирных кислот связаны тиоэфирной связью с одной или двумя тиольными (–SH) группами синтазы до конечной стадии — образования пальмитата. Другие жирные кислоты в организме человека синтезируются из пальмитиновой кислоты. Удлинение углеродного скелета происходит также с использованием малонил-КоА. Таким образом синтезируется, например, стеариновая кислота. Образованные жирные кислоты не остаются в клетках в свободном виде, а используются для синтеза жиров и фосфолипидов.

———- 22. Синтез триглицеридовэ. Синтез фосфолипидов. Синтез триглицеридов происходит из глицерина и жирных кислот (главным образом стеариновой, пальмитиновой и олеиновой). Путь биосинтеза в тканях протекает через образование α-глицерофосфата (глицерол-3-фосфата) как промежуточного соединения. В почках, а также в стенке кишечника, где активность фермента глицеролкиназы высока, глицерин фосфорилируется за счёт АТФ с образованием глицерол-3-фосфата. В жировой ткани и мышцах образование глицерол-3-фосфата в основном связано с процессами гликолиза и гликогенолиза. Синтез фосфолипидов включает несколько этапов: 2 Синтез глицерол-3-фосфата. 2 В почках, а также в стенке кишечника глицерин фосфорилируется за счёт АТФ с образованием глицерол-3-фосфата. Синтез фосфатидной кислоты. 2 Образовавшийся глицерол-3-фосфат последовательно ацилируется двумя молекулами КоА-производного жирной кислоты (то есть «активными формами жирной кислоты — ацил-КоА). В результате образуется фосфатидная кислота (фосфатидат). Гидролиз фосфатидной кислоты. Далее фосфатидная кислота гидролизуется фосфатидат-фосфогидролазой до 1,2-диглицерида (1,2-диацилглицерола). Превращение 1,2-диглицерида в триглицерид. Затем 1,2-диглицерид ацилируется третьей молекулой ацил-КоА и превращается в триглицерид (триацилглицерол). 25) Спонтанное свободнорадикальное окисление ненасыщенных соединений происходит, например, в продуктах питания, особенно при неправильном приготовлении и хранении пищи. Признаки такого окисления — прогоркание жиров, образование более тёмного слоя на поверхности сливочного масла, появление специфического запаха у молочных продуктов. Для предотвращения свободнорадикального окисления ненасыщенных соединений в продукты питания, содержащие ненасыщенные липиды, обычно добавляют антиоксиданты — вещества, которые ингибируют этот процесс и сохраняют структуру компонентов пищи. В организме для предотвращения свободнорадикальных процессов существует антиоксидантная система. Она представлена комплексом ферментативных систем и природных соединений, которые позволяют утилизировать свободные радикалы и предотвращать их негативное воздействие на организм. 2 Некоторые элементы антиоксидантной системы: Ферменты-перехватчики. 1 Супероксиддисмутаза (СОД), каталаза и глутатионпероксидаза. Гидрофильные скавенджеры радикалов. Восстановленный глутатион, аскорбат, урат, тиолы (цистеин, эрготионеин). Липофильные перехватчики радикалов. Токоферолы, флавоноиды, каротиноиды, убихиноны, билирубин. Ферменты, осуществляющие восстановление окисленных низкомолекулярных биоантиоксидантов. Например, глутатионредуктаза. Также антиоксидантной активностью обладают стероидные гормоны, билирубин, церулоплазмин, трансферрин, альбумин, SH-группы белков. (ред.)

———- 23. Строение и функции клеточных мембран, их участие в метаболизме. Строение и состав мембран Биологические мембраны представляют собой «ансамбли» липидных и белковых молекул, удерживаемых вместе с помощью нековалентных взаимодействий. Основу мембраны составляет двойной липидный слой, в формировании которого участвуют фосфолипиды и гликолипиды. Липидный бислой образован двумя рядами липидов, гидрофобные радикалы которых спрятаны внутрь, а гидрофильные группы обращены наружу и контактируют с водной средой. Белковые молекулы как бы «растворены» в липидном бислое. Липидный состав мембран различен, содержание того или другого липида, по-видимому, определяется разнообразием функций, выполняемых этими липидами в мембранах. Фосфолипиды. Все фосфолипиды можно разделить на 2 группы — глицерофосфолипиды и сфингофосфолнпиды. Глицерофосфолипиды относят к производным фосфатидной кислоты. Наиболее распространённые глицерофосфолипиды мембран — фосфатидилхолины и фосфатидилэтаноламины. В мембранах эукариотических клеток обнаружено огромное количество разных фосфолипидов, причём они распределены неравномерно по разным клеточным мембранам. Эта неравномерность относится к распределению как полярных «головок», так и ацильных остатков. Каждый глицерофосфолипид, например фосфатидилхолин, представлен несколькими десятками фосфатидилхолинов, отличающихся друг от друга строением жирно-кислотных остатков. На долю глицерофосфолипидов (полярная группа — инозитол) приходится лишь 2-8% всех фосфолипидов, содержащихся в клеточной мембране эукариотов. Специфические фосфолипиды внутренней мембраны митохондрий — кардиолипины (ди-фосфатидилглицеролы), построенные на основе глицерола и двух остатков фосфатид-ной кислоты. Они синтезируются ферментами внутренней мембраны митохондрий и составляют около 22% от всех фосфолипидов мембраны. В плазматических мембранах клеток в значительных количествах содержатся сфингомие-лины. Сфингомиелины построены на основе церамида — ацилированного аминоспирта сфингозина. Полярная группа состоит из остатка фосфорной кислоты и холина, этаноламина или серина. Сфингомиелины — главные липиды миелиновой оболочки нервных волокон. Гликолипиды. В гликолипидах гидрофобная часть представлена церамидом. Гидрофильная группа — углеводный остаток, присоединённый гликозидной связью к гидроксильной группе у первого углеродного атома церамида. В зависимости от длины и строения углеводной части различают цереброзиды, содержащие моно- или олигосахаридный остаток, и ганглиозиды, к ОН-фуппе которых присоединён сложный, разветвлённый олигосахарид, содержащий N-ацетилнейраминовую кислоту (NANA). Полярные «головки» гликосфинголипидов находятся на наружной поверхности плазматических мембран. В значительных количествах гли-колипиды содержатся в мембранах клеток мозга, эритроцитов, эпителиальных клеток. Ганглиози-ды эритроцитов разных индивидуумов различаются строением олигосахаридных цепей, проявляющих антигенные свойства. Холестерол. Холестерол присутствует во всех мембранах животных клеток. Его молекула состоит из жёсткого гидрофобного ядра и гибкой углеводородной цепи, единственная гидроксильная группа является «полярной головкой». Наличие холестерола в мембранах уменьшает подвижность жирных кислот, снижает латеральную диффузию липидов и белков, и поэтому может влиять на функции мембранных белков. В составе мембран растений холестерола нет, а присутствуют растительные стероиды — ситостерол и стигмастерол. К основным функциям мембран можно отнести: Барьерную – проницаемость мембраны для разных типов молекул неодинакова. Чтобы миновать оболочку клетки, молекула должна иметь определенный размер, химические свойства и электрический заряд. отделение клетки от окружающей среды и формирование внутриклеточных компартментов (отсеков); Транспортную – сквозь мембрану проходит пассивный, активный, регулируемый и избирательный обмен. Пассивный обмен подходит для жирорастворимых веществ и газов, состоящих из очень маленьких молекул. Такие вещества проникают внутрь и выходят из клетки без затрат энергии, свободно, методом диффузии. Активная транспортная

функция клеточной мембраны задействуется тогда, когда в клетку или из нее нужно провести необходимые, но трудно транспортируемые вещества. А избирательная транспортная функция связана с интегральными белками, которые пронизывают мембрану и служат каналом для входа и выхода строго определенных типов молекул; контроль и регулирование транспорта огромного разнообразия веществ через мембраны; Матричную – клеточная мембрана определяет и фиксирует расположение органоидов относительно друг друга (ядра, митохондрий, хлоропластов) и регулирует взаимодействие между ними; Механическую – обеспечивает ограничение одной клетки от другой, и, в то же время,— правильное соединение клеток в однородную ткань и устойчивость органов к деформации; Защитную – как у растений, так и у животных, клеточная мембрана служит основой для построения защитного каркаса Энергетическую — процессы фотосинтеза и клеточного дыхания были бы невозможны без участия белков клеточной мембраны, ведь именно с помощью белковых каналов клетки обмениваются энергией; участие в обеспечении межклеточных взаимодействий, передаче внутрь клетки сигналов; преобразование энергии пищевых органических веществ в энергию химических связей молекул АТФ. Рецепторную— белки, встроенные в клеточную мембрану, могут обладать ещё одной важной функцией. Они служат рецепторами, благодаря которым клетка получает сигнал от гормонов и нейромедиаторов. А это, в свою очередь, необходимо для проведения нервных импульсов и нормального течения гормональных процессов; Ферментативную — ещё одна важная функция, присущая некоторым белкам клеточных мембран. Например, в эпителии кишечника с помощью таких белков синтезируются пищеварительные ферменты; Биопотенциальную – концентрация ионов калия внутри клетки значительно выше, чем снаружи, а концентрация ионов натрия, наоборот, снаружи больше, чем внутри. Этим и объясняется разность потенциалов: внутри клетки заряд отрицательный, в снаружи положительный, что способствует движению веществ внутрь клетки и наружу при любом из трех типов обмена – фагоцитозе, пиноцитозе и экзоцитозе;

————— 24. Строение, синтез и биологическое значение холестерола. Холестерол относится к группе соединений, имеющих в своей основе циклопентан-пергидрофенантреновое кольцо, и является ненасыщенным спиртом. Источники Синтез холестерола в организме составляет примерно 0,5-0,8 г/сут, при этом половина образуется в печени, около 15% в кишечнике, оставшаяся часть в любых клетках, не утративших ядро. Таким образом, все клетки организма способны синтезировать холестерол. Биосинтез холестерина, как и всех изопреноидов, начинается с ацетил-КоА Углеродный скелет C27-стерина строится из C2-звеньев в длинной и сложной последовательности реакций. Биосинтез холестерина можно разделить на четыре этапа. На первом этапе (1) из трёх молекул ацетил-КоА образуется мевалонат (C6). На втором этапе (2) мевалонат превращается в «активный изопрен», изопентенилдифосфат. На третьем этапе (3) шесть молекул изопрена полимеризуются с образованием сквалена (C30). Наконец, сквален циклизуется с отщеплением трёх атомов углерода и превращается в холестерин (4). На схеме представлены только наиболее важные промежуточные продукты биосинтеза. 1. Образование мевалоната. Превращение ацетил-КоА в ацетоацетил-КоА и затем в 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА (3-ГМГ-КоА) соответствует пути биосинтеза кетоновых тел, однако этот процесс происходит не в митохондриях, а в эндоплазматическом ретикулуме (ЭР). 3-ГМГ-КоА восстанавливается с отщеплением кофермента A с участием 3-ГМГ-КоА-редуктазы, ключевого фермента биосинтеза холестерина. На этом важном этапе путём репрессии биосинтеза фермента (эффекторы: гидроксистерины), а также за счёт взаимопревращения молекулы фермента (эффекторы: гормоны) осуществляется регуляция биосинтеза холестерина. Например, фосфорилированная редуктаза представляет собой неактивную форму фермента: инсулин и тироксин стимулируют фермент, глюкагон тормозит; холестерин, поступающий с пищей, также подавляет 3-ГМГ-КоА-редуктазу. 2. Образование изопентенилдифосфата. Мевалонат за счёт декарбоксилирования с потреблением АТФ превращается в изопентенилдифосфат, который и является тем структурным элементом, из которого строятся все изопреноиды. 3. Образование сквалена. Изопентенилдифосфат подвергается изомеризации с образованием диметилаллилдифосфата. Обе C5-молекулы конденсируются в геранилдифосфат и в результате присоединения следующей молекулы изопентенилдифосфата образуют фарнезилдифосфат. При димеризации последнего по типу «голова к голове» образуется сквален. Фарнезилдифосфат является также исходным соединением для синтеза других полиизопреноидов, таких, как долихол и убихинон. 4. Образование холестерина. Сквален, линейный изопреноид, циклизуется с потреблением кислорода в ланостерин, C30-стерин, от которого на последующих стадиях, катализируемых цитохромом P450, отщепляются три метильные группы, вследствие чего образуется конечный продукт — холестерин. Описанный путь биосинтеза локализован в гладком ЭР. Синтез идёт за счёт энергии, освобождающейся при расщеплении производных кофермента А и энергетически богатых фосфатов. Восстановителем при образовании мевалоната и сквалена, а также на последних стадиях биосинтеза холестерина является НАДФН + Н+. Для этого пути характерно то, что промежуточные метаболиты можно подразделить на три группы: производные кофермента A, дифосфаты и высоко липофильные соединения (от сквалена до холестерина), связанные с переносчиками стеринов. 1. Структурная – входит в состав мембран, обуславливая их вязкость и жесткость. 2. Связывание и транспорт полиненасыщенных жирных кислот между органами и тканями в составе липопротеинов низкой и высокой плотности. Примерно 1/4 часть всего холестерола в организме этерифицирована олеиновой кислотой и полиненасыщенными жирными кислотами. В плазме крови соотношение эфиров холестерола к свободному холестеролу составляет 2:1. 3. Является предшественником желчных кислот, стероидных гормонов (кортизола, альдостерона, половых гормонов) и витамина D.