Обзор фармакопей

Внешний вид и растворимость

РФ

Белый или почти белый кристаллический порошок. Проявляет полиморфизм. Легко растворим в ацетоне и метаноле, практически нерастворим в воде.

ЕС

Аналогично фармакопее РФ

США

Нет данных

Великобритания

Аналогично фармакопее РФ

Китай

Белый или не совсем белый кристаллический порошок; без запаха. Легко растворим в метиловом спирте, этиловом спирте или пропаноле и почти нерастворим в воде; слабо растворим в 0,1 моль/л растворе соляной кислоты.

Республика Беларусь

Аналогично фармакопее РФ

Казахстан

Аналогично фармакопее РФ

Индонезия

Белый или почти белый порошок. Легко растворим в ацетоне, хлороформе и толуоле; нерастворим в воде.

Бразилия

Белый или почти белый кристаллический порошок. Проявляет полиморфизм. Нерастворим в воде, легко растворим в метиловом спирте.

Индия

Белый или почти белый кристаллический порошок.

Идентификация

РФ

Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см^–1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца лоратадина.

Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и стандартный образец по отдельности растворяют в минимальных объёмах ацетона, выпаривают досуха и записывают спектры сухих остатков.

ЕС

Аналогично фармакопее РФ

США

A: Инфракрасный спектр субстанции по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца лоратадина. Пробоподготовка - исследуемое вещество (10–20 мг) мелко измельчают и диспергируют в капле разрыхлителя (используют минеральное масло). Спектры в области от 3800 до 650 см^–1.

B: Время удержания основного пика на хроматограмме анализируемого препарата должно соответствовать времени удержания на хроматограмме стандартного препарата, полученному в ходе анализа.

Великобритания

Аналогично фармакопее РФ

Китай

(1) Примерно 10 мг вещества растворяют в 2 мл разбавленной соляной кислоты, при добавлении 2-3 капель калия иодовисмутата образуется оранжево-желтый осадок.

(2) Поглощение раствора примерно 10 мкг/мл в этаноле имеет максимум при 247 нм и минимум при 230 нм (УФ-видимая спектрофотометрия).

(3) Спектр инфракрасного поглощения соответствует

эталонному спектру (представлен в фармакопее).

Республика Беларусь

Аналогично фармакопее РФ, представлен ИК-спектр эталона.

Казахстан

Аналогично фармакопее РФ

Индонезия

Аналогично фармакопее США

Бразилия

Аналогично фармакопее США

Индия

Инфракрасный спектр субстанции по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца лоратадина.

Испытания

РФ, ЕС, Великобритания, Казахстан, Республика Беларусь, Индия

Прозрачность раствора. Раствор 1 г субстанции в 20 мл метанола должен быть прозрачным.

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном BY₅.

Родственные примеси

1. Примесь H - этил(4-оксопиперидин-1-карбоксилат) CAS: 29976-53-2.

Не более 0,1 %. Определение проводят методом газовой хроматографии.

Раствор внутреннего стандарта. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 25 мг изоамилбензоата, растворяют в метиленхлориде и доводят до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора метиленхлоридом до метки.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 25 мг субстанции, растворяют в метиленхлориде, прибавляют 1,0 мл раствор стандартного образца примеси Н, 1,0 мл раствора внутреннего стандарта и доводят объём раствора метиленхлоридом до метки.

Раствор стандартного образца примеси Н. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 25 мг ФСО примеси Н, растворяют в метиленхлориде и доводят объём до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора метиленхлоридом до метки.

Стандартный раствор. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 1,0 мл раствор стандартного образца примеси Н, прибавляют 1,0 мл раствора внутреннего стандарта и доводят объём раствора метиленхлоридом до метки.

Хроматографические условия

Температурная программа:

	Время, мин	Температура, °C
Колонка	0–1	80
	1–23	80 → 300
	23–33	300
Инжектор		260
Детектор		300

Хроматографируют стандартный и испытуемый растворы. Относительное время удерживания соединений: Лоратадин – 1 (около 32 мин); примесь Н – около 0,33; изоамилбензоат – около 0,37.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме стандартного раствора: разрешение (R_S) между пиками примеси Н и изоамилбензоата должно быть не менее 2,0; отношение сигнал/шум (S/N) для пика примеси Н должно быть не менее 10.

Содержание примеси H в субстанции в процентах (Х) вычисляют по формуле:

2. Другие примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ.

Буферный раствор. Растворяют 6,8 г калия дигидрофосфата в 500 мл воды и доводят рН фосфорной кислотой концентрированной до 2,80, количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводя объём раствора водой до метки.

Подвижная фаза (ПФ). Метанол—буферный раствор—ацетонитрил 300:350:400.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 25 мг субстанции, растворяют в ПФ и доводят объём раствора ПФ до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём ПФ до 50 мл. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят ПФ до метки.

Раствор стандартного образца примеси F. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 5 мг ФСО примеси F, растворяют в ПФ и доводят объём раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём ПФ до метки.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 5 мг ФСО лоратадина для проверки пригодности хроматографической системы, содержащего примеси А и Е, растворяют в ПФ, прибавляют 0,5 мл раствора стандартного образца примеси F и доводят объём ПФ до метки.

Примесь A: этил{4-[(11RS)-11-гидрокси-8-хлор-6,11-дигидро-5H-бензо[5,6]циклогепта[1,2‑b]пиридин-11-ил]пиперидин-1-карбоксилат} [133284-74-9].

Примесь B: 8-хлор-5,6-дигидро-11H-бензо[5,6]циклогепта[1,2‑b]пи­ридин-11-он [31251-41-9].

Примесь C: этил[4-(4,8-дихлор-5,6-дигидро-11H-бензо[5,6]циклогеп­та[1,2‑b]пиридин-11-илиден)пиперидин-1-карбоксилат] [165739-83-3].

Примесь D: 11-(пиперидин-4-илиден)-8-хлор-6,11-дигидро-5H-бензо[5,6]циклогепта[1,2‑b]пиридин [100643-71-8].

Примесь E: этил{4-[(11RS)-8-хлор-6,11-дигидро-5H-бензо[5,6]циклогеп­та[1,2‑b]пиридин-11-ил]-3,6-дигидропиперидин-1(2H)-карбоксилат} [170727-59-0].

Примесь F: этил{4-[(11RS)-11-фтор-8-хлор-6,11-дигидро-5H-бензо[5,6]циклогепта[1,2‑b]пиридин-11-ил]пиперидин-1-карбоксилат} [125743-80-8].

Условия хроматографирования

Хроматографируют р-р для проверки пригодности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый р-р. Относительное время удерживания соединений: Лоратадин – 1 (около 12 мин); примесь D – около 0,2; примесь B – около 0,4; примесь F – около 0,9; примесь E – около 1,1; примесь А – около 2,4; примесь C – около 2,7.

Идентификация примесей. Для идентификации пика примесей A и E используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму раствора для проверки пригодности хроматографической системы и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу лоратадина для проверки пригодности хроматографической системы.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы отношение максимум/минимум (p/v) между пиками лоратадина и примеси Е должно быть не менее 2,5.

Поправочные коэффициенты. Для расчёта содержания примесей площади пиков следующих примесей умножают на соответствующие поправочные коэффициенты: примесь А – 1,7; примесь Е – 1,9; примесь F – 1,6.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика примеси F не должна более чем в 2 раза превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2 %);

- площадь пика каждой из примесей A, B, C, D и E не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать пятикратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5 %).

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05 %).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5 %. (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Сульфаты. Не более 0,015 % (ОФС «Сульфаты», метод 2). Озоляют 1,33 г субстанции при 800±25 °С и остаток растворяют в 20 мл воды. При необходимости фильтруют до получения прозрачного раствора.

Сульфатная зола. Не более 0,1 %. Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

США, Индонезия, Бразилия

Потеря в массе при высушивании, сульфатная зола - аналогично фармакопее РФ

Тяжелые металлы, метод II (231): 0,001%.

Родственные примеси

На основе синтетического пути выполняется тест 1 или тест 2. Тест 2 рекомендуется выполнять, если 4,8-дихлор-6,11-дигидро-5Н-бензо[5,6]циклогепта[1,2-b]пиридин-11-он является потенциально родственной примесью.

Тест 1

Подвижная фаза, раствор для разведения, стандартный исходный раствор и испытуемый раствор готовят аналогично разделу «количественное определение».

Стандартный раствор. Переносят пипеткой 5,0 мл стандартного исходного раствора в мерную колбу емкостью 100 мл, разбавляют раствором для разведения до метки и перемешивают. Разбавляют количественно и, при необходимости, поэтапно с помощью раствора для разведения для получения раствора с концентрацией 0,8 мкг/мл.

Хроматографическая система:

Жидкостный хроматограф оснащен детектором с длиной волны 254 нм и колонкой размером 4,6 х 15 см, содержащей 5 мкм упаковку L7. Температура колонки поддерживается в диапазоне от 25° до 35°. Скорость потока составляет около 1 мл/мин.

Хроматографируют испытуемый раствор и регистрируют площади пиков: относительное время удерживания составляет около 0,79 для 4-(8-хлор-11-фтор)-6,11-дигидро-5Н-бензо[5,6]циклогепта[1,2-b]пиридин-11-ил)-1-пиперидинкарбоксилата этилового и 1,0 для лоратадина.

Хроматографируют стандартный р-р и записывают площадь основного пика. Отн. стандартное отклонение для повторных инъекций составляет не более 4,0%.

Методика: отдельно вводят равные объемы (около 50 мкл) испытуемого раствора и стандартного раствора в хроматограф, записывают хроматограммы и измеряют площади всех пиков в испытуемом растворе и площадь основного пика в хроматограмме

Рассчитывают процентное содержание каждой примеси в взятой порции Лоратадина по формуле:

10 000(C/F)(r_i/r_s)/W

, где C - концентрация USP в мг/мл USP Лоратадина RS в стандартном растворе; F – относительный коэффициент отклика для каждой примеси, если он известен (F равен 0,25 для 4-(8-хлор-11-фтор-6,11-дигидро-5Н-бензо[5,6]циклогепта[1,2-b]пиридин-11-ил)-1-пиперидинкарбоксилат этила); r_i - площадь пика для каждой примеси в испытуемом растворе; r_s – площадь пика лоратадина в стандартном растворе; и W – величина количество лоратадина в мг, взятое для приготовления испытуемого раствора: не более 0,2% от 4-(8-хлор-11-фтор-6,11-дигидро-5Н-бензо[5,6]циклогепта[1,2-b]пиридин-11-ил)-1-пиперидинкарбоксилата обнаружено; не более 0,1% любой другой индивидуальной примеси обнаружено и обнаружено не более 0,3% общего количества примесей.

Тест 2

Раствор А. Растворяют 0,96 г натриевой соли 1-пентансульфоновой кислоты в 900 мл воды, доводят раствором фосфорной кислоты (1 к 10) до рН 3,00 ± 0,05, разбавляют водой до 1 л, отфильтровывают и дегазируют. Раствор В. Ацетонитрил.

Подвижная фаза. Различные смеси раствора А и раствора В в соответствии с указаниями для хроматографической системы.

Стандартный раствор. Точные навески USP Лоратадина RS, USP соединения, родственного лоратадину A RS, и USP соединения, родственного лоратадину B RS, растворяют в метаноле и количественно, при необходимости поэтапно, разбавляют метанолом для получения раствора, содержащего около 0,1 мг каждого соединения на мл. Переливают 1,0 мл этого раствора в мерную колбу емкостью 10 мл, добавляют 2 мл раствора А, разбавляют метанолом до метки и перемешивают до получения раствора с известной концентрацией примерно 0,01 мг каждого из них на мл.

Испытуемый раствор. 100 мг Лоратадина переносят в мерную колбу емкостью 10 мл и растворяют в 2 мл метанола. Добавляют 2 мл раствора А, затем разбавляют метанолом до метки и перемешивают.

Хроматографическая система.

Жидкостный хроматограф оснащен детектором с длиной волны 254 нм и колонкой размером 4,6 × 25 см, содержащей 5 мкм упаковку L1. Скорость потока составляет около 1,2 мл в минуту. Хроматограф запрограммирован следующим образом:

Время (мин)	Раствор А (%)	Раствор Б (%)	Режим элюирования
0	75	25	изократический
0-20	75→50	25→50	линейный градиент
20-30	50→40	50→60	линейный градиент
30-35	40→30	60→70	линейный градиент
35-45	30	70	изократический
45-50	30→75	70→25	ступенчатый градиент

Хроматографируют стандартный раствор и регистрируют повторные пики в соответствии с методикой. Относительное время удерживания и коэффициенты реакции приведены в таблице ниже:

Разрешение, R, между соединением А, связанным с лоратадином, и соединением В, связанным с лоратадином, составляет не менее 1,5; а относительное стандартное отклонение отклика лоратадина при повторных инъекциях составляет не более 10%.

Методика - вводят объем (около 20 мкл) испытуемого раствора в хроматограф, записывают хроматограмму и регистрируют пики.

Рассчитывают процентное содержание каждого компонента в пробе лоратадина по формуле:(100/F)(C_s/C_T)(r_i/r_s), в которой C_s представляет собой концентрацию USP Лорадатина RS (мг/мл) в стандартном растворе; C_T – концентрация (мг/мл) испытуемого раствора; F – относительный коэффициент отклика (F = 1,0 для неизвестных примесей); r_i - площадь пика для отдельной примеси в испытуемом растворе; и r_s - это площадь пика на лоратадин в стандартном растворе: не более 0,1% от общего количества лоратадина обнаружено соединение А; обнаружено не более 0,1% связанного с лоратадином соединения В; обнаружено менее 0,1% для каждой отдельной неизвестной примеси; и обнаружено не более 0,3% от общего количества примесей.

Китай

Родственные примеси.

Определяют методом ВЭЖХ. Используя колонку, заполненную силикагелем, связанным с октадецилсиланом, и смесь фосфатного буфера (2,28 г дикалийгидрофосфата растворяют в 800 мл воды, доводят pH до 6,0 фосфорной кислотой, затем разбавляют водой до 1000) и метанола (20 : 80) в качестве подвижной фазы. Длина волны детектирования составляет 247 нм, а число теоретических тарелок колонки - не менее 2000, рассчитанное по пику лоратадина.

Испытуемый раствор. Растворяют навеску лоратадина в подвижной фазе, чтобы получить раствор с концентрацией 0,2 мг/мл. Раствор сравнения. Переносят 1 мл испытуемого раствора в мерную колбу вместимостью 100 мл, разбавляют подвижной фазой до метки.

Вводят в колонку соответственно по 20 мкл испытуемого раствора и раствора сравнения и записывают хроматограмму в течение 2,5-кратного времени удерживания основного пика. Площадь любого пика, кроме основного пика, не превышает 0,5 площади основного пика на хроматограмме, полученной с раствором сравнения (0,5%). Сумма площадей всех пиков, кроме основного, не превышает площади основного пика на хроматограмме, полученной с раствором сравнения (1,0%).

Остаточные растворители

Испытуемый раствор. Растворяют точную навеску лоратадина в растворе внутреннего стандарта (0,1 мг/мл раствор метанола в N,N-диметилформамиде) для получения концентрации 0,1 мг/мл.

Раствор сравнения. Растворяют точно взвешенное количество н-гексана, ацетона, тетрагидрофурана, изопропанола, дихлорметана, ацетонитрила, хлороформа и толуола в растворе внутреннего стандарта, чтобы получить раствор, содержащий 0,029 мг н-гексана, 0,5 мг ацетона, 0,072 мг тетрагидрофурана. , 0,5 мг изопропанола, 0,06 мг дихлорметана, 0,041 мг ацетонитрила, 0,006 мг хлороформа и 0,089 мг толуола на мл в качестве раствора сравнения.

Выполняют метод для остаточного растворителя (0861, метод 3), используя капиллярную колонку, наполненную полиэтиленгликолем, в качестве неподвижной фазы. Поддерживают первоначальную температуру 40°С в течение 10 минут, затем повышают температуру до 200°С со скоростью 20°С в минуту, поддерживают в течение 3 минут. Температура введения составляет 220 °С, а детектирования — 240 °С. Скорость

потока азота составляет 3 мл в минуту, а скорость разделения 10:1. Вводят в колонку 1 мкл раствора сравнения, при этом коэффициенты разрешения между пиками каждого компонента и внутреннего стандарта соответствуют соответствующим требованиям. Вводят в колонку отдельно по 1 мкл испытуемого раствора и раствора сравнения и записывают хроматограмму. Рассчитывают площади пиков.

Цианид. (0806, метод 1) Соответствует предельным испытаниям на цианид при

использовании 1,0 г.

Потери при высушивании (0831). При высушивании до постоянного веса при температуре 105 ℃ теряет не более 0,5% своей массы.

Остаток при прокаливании (0841) Не более 0,1% при использовании 1,0 г.

Тяжелые металлы (0821, метод 2) Проводят испытание на предел содержания тяжелых металлов, используя остаток, полученный при испытании «остаток при прокаливании»: не более 0,002%.

Количественное определение

РФ

Определение проводят методом титриметрии: растворяют 0,3 г (точная навеска) субстанции в 50 мл уксусной кислоты ледяной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически. Параллельно проводят контрольный опыт. 1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 38,29 мг лоратадина C₂₂H₂₃ClN₂O₂.

ЕС

Аналогично фармакопее РФ

США

Определение проводят хроматографическим методом:

Буфер А: 0,01 М раствор двухосновного фосфата калия - навеску 1,74 г безводного двухосновного фосфата калия вносят в объемную колбу емкостью 1000 мл и доводят водой до метки.

Буфер В: 0,6 М двухосновного фосфата калия - навеску 105 г безводного двухосновного фосфата калия переносят в мерную колбу емкостью 1000 мл и разбавляют водой до метки.

0,05 н раствор соляной кислоты: переливают 500 мл воды в мерную колбу емкостью 1000 мл, добавляют 83 мл соляной кислоты, разбавляют водой до метки и перемешивают. Переливают 50 мл этого раствора в мерную колбу емкостью 1000 мл, разбавляют водой до метки.

Подвижная фаза: буфер А, метанол и ацетонитрил (7:6:6). Доводят до рН 7,2 10%-ным раствором фосфорной кислоты.

Раствор для разведения: переливают 400 мл 0,05 Н соляной кислоты и 80 мл 0,6 М двухосновного фосфата калия в колбу объемом 1000 мл, разбавляют смесью метанола и ацетонитрила (1:1) до необходимого объема и перемешивают.

Стандарт: растворяют точную навеску USP Лоратадина RS в р-ре для разведения, чтобы получить р-р с концентрацией 0,4 мг/мл.

Подготовка к анализу: переносят 40 мг Лоратадина в мерную колбу емкостью 100 мл, растворяют в ней и разбавляют раствором для разведения до необходимого объема и перемешивают.

Хроматографическая система:

Жидкостный хроматограф с детектором с длиной волны 254 нм,

колонкой размером 4,6 ×15 см, содержащей 5 мкм упаковку L7. Cкорость потока составляет около 1 мл в минуту. Температура колонки от 25° до 35°. Проводят хроматографию стандартного образца и записывают показатели площади пика.

Процедура: отдельно вводят равные объемы (около 15 мкл) стандарта и препарата для анализа в хроматограф, записывают хроматограммы и измеряют площади основных пиков.

Рассчитывают количество, в мг C₂₂H₂₃CIN₂O₂ в порции лоратадина, взятой по формуле: 100C(r_u/r_s), где C - концентрация, в мг/мл USP Лоратадина RS в стандарте; r_u и r_s представляют собой значения площади пика, полученные при анализе препарата и стандарта, соответственно.

Великобритания

Аналогично фармакопее РФ

Китай

Определение проводят методом титриметрии: растворяют 0,3 г (точная навеска) субстанции в 40 мл ледяной уксусной кислоты. Добавляют 1 каплю раствора кристаллического фиолетового индикатора и титруют хлорной кислотой (0,1 моль/л) до тех пор, пока раствор не станет синим. Параллельно проводят контрольный опыт. 1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 38,29 мг лоратадина C₂₂H₂₃ClN₂O₂

Республика Беларусь

Аналогично фармакопее РФ

Казахстан

Аналогично фармакопее РФ

Индонезия

Аналогично фармакопее США

Бразилия

A. Аналогично фармакопее РФ

Б. Аналогично фармакопее США

Индия

Аналогично фармакопее РФ

Хранение

РФ

В плотно укупоренной упаковке

ЕС

Нет данных

США

В хорошо закрытых контейнерах от 2° до 30°

Великобритания

Нет данных

Китай

В хорошо закрытых контейнерах, защищённых от света

Республика Беларусь

Нет данных

Казахстан

Нет данных

Индонезия

В хорошо закрытой таре при температуре 20° - 30°

Бразилия

В плотно закрытых емкостях, защищенных от света

Индия

Нет данных