Инфекционные болезни_финал (1)

форма вирусного гепатита В часто протекает без выраженных клинических симптомов. Нередко она выявляется случайно и устанавливается на основании результатов лабораторных исследований (повышение АЛТ, маркеры HBV) и УЗИ печени.

Определяющим фактором в проявлении клинических симптомов хронического вирусного гепатита В является репликативная активность возбудителя.

Вестественном течении ХГВ выделяют несколько стадий развития инфекционного процесса: иммунной толерантности, иммунного клиренса, иммунного контроля (резидуальная фаза или «неактивного носительства»). Частота этих стадий и их длительность зависят от того в каком возрасте происходит инфицирование пациента. Считается, что все стадии естественного развития ХГВ могут наблюдаться у пациентов, если инфицирование происходит перинатально или в раннем детстве, когда иммунная система еще не совершенна и не может способствовать элиминации вируса.

Начальная иммунотолерантная стадия характеризуется наличием HBsAg, HBeAg, высоким уровнем ДНК HBV (более 200 000 МЕ/мл). Само значение понятия толерантность (от лат. tolerantia — терпение) означает, что ждать каких-либо выраженных биохимических и морфологических отклонений в состоянии инфицированных пациентов не следует. Пока нет иммунной зрелости (возраст достижения иммунной зрелости между 15

и40 годами) HBV не распознается как чужеродный агент. Для этой стадии характерно отсутствие или минимальное поражение печени, активность АЛТ/АСТ в норме или незначительно повышена, при морфологическом исследовании определяется минимальная активность печеночного процесса и отсутствие фиброза. Длительность этой стадии при перинатальном инфицировании может продолжаться 10–30 лет. При инфицировании в зрелом возрасте она либо отсутствует, либо составляет около 2–4 недель.

Следующая стадия иммунологического клиренса (иммунологической активности) развивается у лиц при перинатальном инфицировании в результате созревания иммунной системы, а при инфицировании в зрелом возрасте процесс, в большинстве случаев, непосредственно начинается с этой стадии. В этой стадии иммунная система старается освободить организм от инфицированных гепатоцитов. В печени развивается воспалительный процесс, который характеризуется повышением уровня активности в сыворотке крови АЛТ, появлением антител к антигенам вируса гепатита В, снижением концентрации вирусной ДНК. Концентрация ДНК в сыворотке крови в этот период, у ряда пациентов, может колебаться в широких пределах, но всегда остается выше порога определения. Учитывая наличие у пациента в крови HBeAg, эта стадия классифицируется как хронический HBeAg-позитивный гепатит.

Втечение года примерно у 8–12% пациентов в стадии иммунного клиренса наблюдается спонтанная сероконверсия HBeAg при сохранении HBsAg. После появления спонтанной сероковерсии HBeAg инфекционный процесс может развиваться двумя путями. Первый неблагоприятный вариант это развитие хронического HBeAg-негативного гепатита В, для которого характерно сохранение HBsAg, повышенного уровня вирусной активности

иаминотрансфераз. Воспалительный процесс в печени имеет волнообразный характер и сопровождается гибелью гепатоцитов, регенерацией и фиброзом, увеличивающим риск развития гепатоцеллюлярной карциномы. Второй, более благоприятный вариант — это переход в стадию иммунологического контроля или неактивного носительства HBV.

Стадия неактивного носительства ВГВ характеризуется наличием HBsAg, HBeAgнегативностью и анти-НВе-позитивностью, уровень ДНК HBV низкий или неопределяемый (менее 2000 МЕ/мл), активность АЛТ постоянно нормальная, воспалительный процесс в печени минимальный (ИГА менее 4 баллов по шкале Кноделя). Так как из всех антигенов вируса в этой стадии в сыворотке крови определяется лишь HBsAg, ее еще называют «неактивное носительство HBsAg».

Эта стадия инфекционного процесса представляет собой наиболее частую и распространенную форму хронической HBV-инфекции. Как правило, течение этой стадии относительно благоприятное, прогрессирования поражения печени в большинстве случаев не наблюдается, хотя риск развития гепатоцеллюлярной карциномы сохраняется.

171

Под воздействием различных факторов, способствующих ухудшению иммунного статуса пациента (химиотерапия опухолей, лечение аутоиммунных заболеваний и злоупотребление алкоголем) может произойти реактивация вируса. Помимо реактивации, фактором повышающим риск развития гепатоцеллюлярной карциномы является наличие вялотекущего хронического воспаления. Вялотекущее хроническое воспаление наблюдается даже при нормальных (менее 45 МЕ/л) показателях активности АЛТ. Оно развивается вследствие неэффективных попыток иммунной системы избавиться от инфицированных клеток печени, что ведет к повторным повреждениям печени и фиброзу. Спонтанный клиренс и сероконверсия HBsAg в стадии «неактивного носительства HBsAg» наблюдается крайне редко.

Первыми симптомами заболевания могут быть жалобы больных на быструю утомляемость, ухудшение общего самочувствия, слабость, головную боль, снижение работоспособности, чувство усталости. У части больных первыми проявлениями заболевания являются ухудшение аппетита, непереносимость жирной пищи, ощущение горечи во рту, чувство тяжести в эпигастральной области, тошнота. Часто единственным признаком хронического гепатита является гепатомегалия.

Показателями прогрессирования хронического гепатита являются характеристика и частота обострений, которые могут быть вызваны различными факторами (сопутствующими заболеваниями, нарушением диеты). Обострение хронического гепатита может быть как с выраженными клиническими признаками, так и без них — «биохимическое обострение». Признаком «биохимического обострения» является повышение активности АЛТ при отсутствии клинических признаков.

Диагностика и дифференциальная диагностика. Опорными диагностическими признаками гепатита В являются:

—эпидемиологические — какие либо медицинские или немедицинские манипуляции за 45–180 дней до заболевания, сексуальный анамнез (половая ориентация, количество половых партнеров, использование барьерных методов контрацепции);

—клинические — для клинически манифестного острого гепатита В характерно постепенное начало, длительный преджелтушный период по смешанному или артралгическому варианту, отсутствие улучшения самочувствия после появления желтухи;

—гематологические и биохимические показатели специфического значения не име-

ют. Повышение показателей тимоловой пробы при гепатите В наступает медленно. Этиологическая верификация основывается на определении маркеров гепатита В ме-

тодом ИФА в сыворотке крови.

HBsAg свидетельствует об инфицировании человека HBV. Он обнаруживается в сыворотке крови спустя 4–6 недель после заражения и сохраняется в крови вплоть до периода реконвалесценции. Циркуляция HBsAg в крови более 6 месяцев указывает на возможную хронизацию заболевания.

Антитела к поверхностному антигену (анти-HBs) начинают обнаруживаться в крови спустя 3–4 месяца после исчезновения HBsAg. Анти-HBs рассматривают как критерий развития постинфекционного защитного иммунитета и выздоровления после острого гепатита В.

Антитела HBc IgM появляются при остром гепатите В еще до желтухи или в первые дни разгара болезни. Они циркулируют в крови до 3–5 месяцев. Анти-HBc IgM являются маркером активного размножения вируса и указывают на остроту процесса. Циркуляция этих антител в крови более 6 месяцев характерна для развития хронического гепатита. Анти-HBc IgG обычно обнаруживаются несколько позже и указывают на окончание репликации вируса. Они могут сохраняться продолжительное время.

HBeAg (антиген инфекционности) свидетельствует о высокой репликативной активности вируса. В крови этот антиген определяется чуть позже HBsAg. Циркуляция в крови HBеAg более 6 месяцев указывает на развитие хронического вирусного гепатита В. Антитела к HBeAg антигену (анти-НВе) появляются сразу после его исчезновения.

ДНК HBV при острой форме заболевания определяется в сыворотке крови методом ПЦР. Появляется одновременно с HBsAg. Длительная циркуляция в крови ДНК HBV более 6 месяцев, и ее высокое содержание свидетельствуют об угрозе хронизации заболевания.

172

При подозрении на хронический гепатит также проводится обследование на маркеры HBV, при этом в сыворотке крови наиболее часто выявляются HBsAg, анти-HBc суммарные, ДНК HBV. Признаками, указывающими на возможность наличия хронического гепатита по данным УЗИ органов брюшной полости, являются: изменение эхогенности паренхимы печени, сужение печеночных вен, уплотнение и утолщение их стенок, признаки сопутствующего холецистита и панкреатита, расширение воротной и селезеночной вен, спленомегалия, увеличение абдоминальных лимфатических узлов в воротах печени и селезенки. Одним из важнейших критериев подтверждения диагноза хронического вирусного гепатита является наличие фиброза печени. В амбулаторно-поликлинических условиях для выявления наличия фиброза применяется метод эластографии печени с использованием аппарата Фиброскан. При выполнении ФГДС можно выявить признаки варикозного расширения вен пищевода.

Дифференциальная диагностика острой формы гепатита В проводится с теми же заболеваниями, что и при гепатите А.

Лечение. Госпитализация пациентов с острой формой гепатита является обязательной (СП 3.1.1.2341-08) ввиду непредсказуемости течения заболевания. Показанием к госпитализации пациентов с хроническим вирусным гепатитом является наличие клиникобиохимического обострения или декомпенсация на стадии цирроза печени.

Патогенетическая терапия одинаковая с патогенетической терапией среднетяжелых и тяжелых форм гепатита А.

Этиотропная противовирусная терапия гепатита В показана пациентам с активной репликацией вируса гепатита В, повышенным уровнем АЛТ и наличием фиброза стадии F2-F4 вне зависимости от наличия или отсутствия НВеАg.

Для противовирусной терапии ХГВ используются две группы препаратов: интерфероны и аналоги нуклеозидов. Интерфероны обладают двойным (иммуномодулирующий и антивирусный) механизмом действия. Препаратом выбора при назначении интерферонов является пегилированный интерферон-альфа (ПИФН α-2а 180 мкг, ПИФН α-2b 1,5 мкг/кг массы тела). Препарат назначается 1 раз в неделю подкожно (внутримышечно) на протяжении 48 недель.

В отличие от интерферонов нуклеоз(т)иды обладают только антивирусным эффектом. Снижение вирусной репликации при их назначении наступает быстро, но после отмены препаратов вирусная активность часто возобновляется. Противовирусная терапия ХГВ проводится следующими нуклеоз(т)идными аналогами: энтекавир, тенофовир, телбивудин, ламивудин (все препараты зарегистрированы в РФ). Данные препараты используются также при неэффективности интерферонотерапии и при развитии нежелательных явлений, требующих ее отмены. Энтекавир назначается в дозе 0,5 мг, тенофовир — 300 мг, телбивудин — 600 мг, ламивудин — 100 мг перорально однократно каждый день в фиксированные часы суток. Препаратами выбора являются энтекавир и тенофовир. Курс противовирусной терапии нуклеоз(т)идами длительный. Его продолжительность определяется наступлением стойкого эффекта, либо развитием резистентности к препаратам и составляет более 2 лет. Эффективность противовирусной терапии гепатита В низкая. Лечение острой формы гепатита В не рекомендуется.

Критерии выписки, диспансерное наблюдение. Выписка после острого гепатита проводится по тем же клиническим показаниям, что и при гепатите А. Возвращение к производственной деятельности и учебным занятиям не ранее, чем через 1 месяц после выписки, если клинико-биохимические показатели являются удовлетворительными независимо от наличия HBsAg и маркеров активной вирусной репликации. Сроки освобождения от тяжелой физической работы и спортивных занятий 6–12 месяцев. Диспансерное наблюдение осуществляется в течение года. Медицинские обследования проводятся каждые 3 месяца. При хронизации заболевания диспансерное наблюдение пожизненное. Плановый осмотр при этом проводится 1 раз в 6 месяцев.

Профилактика. Первичная неспецифическая профилактика предусматривает соблюдение стандартных эпидемиологических правил по предотвращению передачи вируса

173

(использование одноразового медицинского инструментария, индивидуальных предметов личной гигиены у носителей вируса, контактная контрацепция и др.).

Специфическая профилактика гепатита В проводится в соответствии с Приказом от 31 января 2011 г. № 51 «Национальный календарь профилактических прививок». Согласно данному приказу, все здоровые новорожденные прививаются по схеме 0–1–6 месяцев.

Первая вакцинация осуществляется в первые 12 часов жизни. Здоровые взрослые прививаются также по схеме 0–1–6. Защитным титром считают титр антител (анти-HBs) не менее 10 МЕ/л. Вакцинацию проводят с помощью рекомбинантных дрожжевых вакцин. Все рекомбинантные дрожжевые вакцины являются взаимозаменяемыми.

В России зарегистрированы следующие вакцины, используемые для профилактики вирусного гепатита В: Энджерикс В, Эувакс В, HB-Vax-II («Эйч-Би-Вакс-2»), Эбер-Биовак, Шанвак В, Комбиотех (Россия). Вакцинация проводится в соответствии с инструкцией по применению вакцины. Детям, рожденным от матерей, инфицированных вирусом гепатита В, вакцинация осуществляется по схеме 0–1–2–12 месяцев. По этой же схеме проводится вакцинация по экстренным показаниям (порезы, уколы во время оказания помощи пациенту, так как любой пациент расценивается как возможный источник инфекции) и эпидемиологическим показаниям (риск профессионального инфицирования; семьи, где есть больной ХГВ; дети с 3 лет, проживающие в закрытых детских учреждениях; дети и взрослые, регулярно получающие кровь и ее препараты, а также находящиеся на гемодиалезе и др.). Защитным уровнем считается уровень антител в крови 10 МЕ и более.

Обследование на HBV перед вакцинацией не проводят. Ревакцинация в национальном календаре прививок не предусмотрена, но производители вакцин рекомендуют проводить ее однократно через 5–7 лет после вакцинации. Ревакцинация обязательно должна проводиться больным, находящимся на гемодиализе при снижении у них защитного титра анти-HBs. Иммунопрофилактика по экстренным показаниям проводится лицам, контактировавшим с возбудителем, эффективность ее повышается при одновременном введении вакцины и специфического иммуноглобулина гепатита В.

2.2.4. Вирусный гепатит D

Определение. Гепатит D (гепатит дельта, гепатит В с дельта-агентом) — вирусный гепатит с парентеральным механизмом заражения, вызываемый дефектным вирусом, репликация которого возможна только при наличии в организме HBsAg вируса гепатита В. Протекает в виде двух клинических форм (коинфекции или суперинфекции) и характеризуется более тяжелым течением, чем другие вирусные гепатиты.

Этиология. Возбудитель — дефектный РНК-геномный вирус рода Deltavirus, выделяемый только от пациентов, инфицированных вирусным гепатитом В. Вирионы вирусного гепатита D сферической формы. Вирус D не способен к самостоятельной репродукции; синтез вирусных компонентов вирусного гепатита D требует обязательного участия вируса гепатита В, в частности поверхностной оболочки (HBsAg). Дельта вирус встраивается в HBsAg. Вирус гепатита D может успешно продолжать репликацию у людей, у которых содержание поверхностного антигена вируса гепатита В снизилось до неопределяемых уровней. Основной антиген вирусного гепатита D устойчив к нагреванию, действию кислот. Денатурация белка достигается обработкой щелочами и протеазами. Многократное замораживание и оттаивание не влияют на его активность.

Эпидемиология. Источник инфекции — человек больной различными формами гепатита D, особенно хронической. Пути передачи те же, что и при гепатите В, но при сексуальном контакте он передается реже, чем гепатит В. К группам риска относятся все лица, больные вирусным гепатитом В или являющиеся носителями HBsAg. Около 5% носителей HBsAg в мире (приблизительно 15 млн человек) инфицированы вирусным гепатитом D. Особенно восприимчиво население на территориях, гиперэндемичных по вирусному гепатиту В с высоким распространением носительства HBsAg (Средняя Азия, Молдавия и Казахстан).

174

Патогенез и патоморфология. Заражение вирусным гепатитом D происходит только парентеральным путем и лишь при наличии репродуцирующегося HBV. Дельта-вирус встраивается в геном вируса гепатита В, воздействуя на его синтез, усиливая репликацию. Характер заболевания зависит от того произошло ли одновременное заражение двумя вирусами (коинфекция) или только вирусом гепатита D уже инфицированного ранее вирусом гепатита В человека (суперинфекция).

При коинфекции развивается гепатит смешанной этиологии HBV-HDV или острый гепатит В с дельта-антигеном. Репликация дельта вируса начинается только после образования достаточного количества HBsAg. После элиминации HBV репликация HDV прекращается. Такая последовательная репликация двух вирусов обусловливает двухволновое течение острой формы коинфекции.

При суперинфицировании HDV больных хроническим гепатитом В или носителей HBsAg развивается острая дельта-инфекция. При этом происходит интенсивная репликация дельта-вируса, сопровождающаяся некрозом гепатоцитов, что ведет к быстрому прогрессированию тяжелого состояния. Репликация вируса гепатита D происходит в клетках печени. Считается, что дельта-вирус обладает непосредственным цитопатическим действием на клетки печени. Вирусный гепатит D не имеет специфических патоморфологических признаков, отличающих его от вирусного гепатита В, и характеризуется выраженной картиной некроза, которая преобладает над воспалительной реакцией. В гепатоцитах наблюдают массивный некроз и мелкокапельное ожирение. Взаимодействие вируса гепатита В и вируса гепатита D утяжеляет патологический процесс и ведет к развитию острой печеночной недостаточности или хронизации.

Клинические проявления. Острый гепатит чаще всего развивается при HBV/HDVкоинфекции. Клинические проявления сходны с таковыми при ОГВ. Инкубационный период составляет от 1 до 6 месяцев. Преджелтушный период короче в среднем около 5 дней. Отличием от острого гепатита В является более высокая и более длительная лихорадочная реакция, более частое появление полиморфной сыпи, суставных болей, увеличение селезенки. Желтушный период нередко имеет двухволновое течение. Несколько чаще наблюдаются фульминантные формы болезни.

При суперинфекции HDV у носителей HBsAg развивается острый гепатит D. Инкубационный период составляет 3–4 недели. Начало бурное, преджелтушный период не более 4 дней. Характеризуется интоксикацией, диспепсическими расстройствами, часто лихорадкой и болями в правом подреберье, суставными болями, гепатолиенальным синдромом. Темная моча и ахоличный кал появляются на 2–3-й день начального периода. Желтушный период сопровождается ухудшением состояния. Течение болезни волнообразное и прогрессирующее. Выздоровление наблюдается редко.

Хронический гепатит D является основным проявлением болезни при HDV/HBVсуперинфекции и может протекать по различным вариантам — от бессимптомных до манифестных с быстро прогрессирующим течением болезни. Суперинфицирование гепатитом D следует подозревать у пациентов с хроническим гепатитом В, чье состояние резко ухудшается. В начальной стадии клинически манифестных форм преобладают субъективные расстройства. Больные начинают испытывать быструю утомляемость, слабость. Резко снижается трудоспособность, наблюдаются диспепсические нарушения, беспричинное похудание, появляется чувство тяжести в правом подреберье. При объективном осмотре выявляется гепатоспленомегалия. Желтуха непостоянна. Хронический гепатит D характеризуется быстрым развитием цирроза печени.

Диагностика и дифференциальная диагностика. Основные маркеры гепатита D:

–IgM анти-HDV — антитела класса М к вирусу гепатита D маркируют репликацию HDV в организме;

–IgG анти-HDV — антитела класса G к вирусу гепатита свидетельствуют о возможной инфицированности HDV или перенесенной инфекции;

–HDAg антиген вируса HDV — маркер наличия HDV в организме;

–HDV-RNA — РНК вируса HDV — маркер наличия и репликации HDV.

175

Острый гепатит при HDV-инфекции подтверждается выявлением в крови анти-HDV IgM, РНК HDV наряду с HBsAg.

Диагноз хронического гепатита D при лабораторном исследовании подтверждается диспротеинемией, гиперферментемией, обнаружением анти-HDV IgG. Репликативную фазу отражают РНК HDV в ПЦР или косвенно — наличие анти-HDV IgM, HDAg. При этом маркеры репликативной активности HBV (HBeAg, анти-HBc IgM, ДНК HBV) либо отсутствуют, либо обнаруживаются в низких титрах. Однако HBsAg выявляется практически у всех больных в разной концентрации.

Дифференциальная диагностика проводится по аналогии с ГА и ГВ.

Лечение. При остром гепатите D применяется такой же комплекс лечебных мероприятий, как при гепатите А и В. У больных с хроническим гепатитом D по показаниям проводится противовирусная терапия. Лечению подлежат пациенты с наличием активной репликации HDV (выявление РНК HDV в крови), повышенным уровнем АЛТ и морфологическим подтверждением хронического гепатита. Основным препаратом является пегилированный интерферон-α (ПИФН α-2а 180 мкг, ПИФН α-2b 1,5 мкг/кг массы тела), который назначается 1 раз в неделю подкожно (внутримышечно) на протяжении 1 года (48 недель).

Прогноз, правила выписки, диспансерное наблюдение. Правила выписки и диспансерного наблюдения такие же, как при ГВ. Исходы острой коинфекции аналогичны таковым при остром гепатите В. При острой суперинфекции вероятность хронизации очень высокая (в связи с наличием предшествующего хронического ГВ), летальность до 20%.

Профилактика. Плановая вакцинация против гепатита В эффективна и в отношении дельта-инфекции.

2.2.5. Вирусный гепатит С

Определение. Гепатит C — антропонозное вирусное заболевание с парентеральным механизмом заражения, часто протекающее с преобладанием безжелтушных форм и склонное к хронизации.

Этиология. Вирус гепатита C (HCV, ВГС) — мелкий сферический вирус, имеющий белково-липидную оболочку, нуклеокапсид и одноцепочечную линейную РНК, относится к семейству Flaviviridae. Геном ВГС включает структурную часть (гипервариабельный регион) 5NCR, содержащую core белок и оболочечные гликопротеины Е1 и Е2, и неструктурную часть 3NCR (NS2 — NS5).

Вирус гепатита С имеет некоторые отличительные особенности:

–высокая генетическая гетерогенность (разнородность);

–выраженные мутационные способности;

–циркуляция у одного больного нескольких мутантных штаммов;

–возможность репликации вне печени;

–изменения тканевого тропизма в зависимости от штамма вируса.

Известно 6 генотипов и более 100 субтипов вируса гепатита С. В мире преобладают генотипы 1а, 1b, 2а, 2с, 3а — 90%. В России — 1b, 2а, 3а, реже — 1а, 2b, 2с; в СанктПетербурге — 3а, 1b, встречаются — 1а, 2а. Генотип 4 — Египет, генотипы 5, 6 — Южная Африка, Юго-Восточная Азия.

Скорость репликации HCV высокая 1011–1012 копий/мл. Период полужизни вируса

вкрови в среднем 3,5 часа, что способствует формированию низкой концентрация его

впериферической крови. Вирус неустойчив к факторам внешней среды, он инактивируется при температуре +60 °С в течение 30 минут, +100 °С — за 2 минуты.

Эпидемиология. Эпидемиология гепатита С по механизму заражения и путям реализации полностью сходна с эпидемиологией гепатита В.

Источником инфекции являются больные с активным гепатитом C и латентные больные — носители вируса. Вирус гепатита С так же, как и гепатита В, обнаруживается во всех биологических жидкостях. Восприимчивость к данной инфекции различных лю-

176

дей неодинакова и в большой степени определяется инфицирующей дозой. Наибольшее значение в инфицировании гепатитом С имеют искусственные пути передачи возбудителя, прежде всего, парентеральные манипуляции в медицинских и немедицинских целях. К первым относятся: переливания крови и ее компонентов, операции, инвазивные диагностические и лечебные манипуляции. Ко вторым: инъекционная наркомания, татуаж, пирсинг. Группу риска представляют больные, имеющие гемотрансфузии в анамнезе, больные гемофилией, пациенты гемодиализных центров, медицинские работники, а также наркоманы, использующие парентеральный путь введения наркотиков, и лица, имеющие сексуальные контакты со многими партнерами. Однако при половых контактах вероятность заражения гепатитом С гораздо меньше, чем гепатитом В, и сводится к минимальным показателям.

Патогенез и патоморфология. Главной особенностью патогенеза ГС является то, что основная роль принадлежит биологическим свойствам HCV, а не иммунному ответу, хотя он также имеет значение. Непременным условием развития инфекции является проникновение вируса в гепатоциты, где и происходит его репликация. При ГС не происходит интеграции вируса с геномом печеночных клеток, так как жизненный цикл вируса не имеет промежуточной ДНК, поэтому интегративные формы гепатита С не регистрируются. Развитие гепатита происходит после проникновения HCV в гепатоцит и начала его репликации. В патогенезе поражения органов при ГС имеют значение прямое цитопатическое действие вируса и вызванные им иммунологические реакции. Многие исследователи считают, что HCV-инфекция способна индуцировать аутоиммунные процессы

ворганизме. Это свойство вируса связывают с его возможностью репликации в иммунокомпетентных клетках, что приводит к нарушению их функций (снижение активности Т-лимфоцитов) и развитию аутоиммунных реакций.

Ксвойствам вируса гепатита С, способствующим развитию хронического процесса относят: способность HCV ускользать из-под иммунного надзора вследствие перманентного изменения антигенной структуры и наличия в организме больного одновременно множества его антигенных вариантов; репликации вируса.

В настоящее время возможность внепеченочной локализации вируса в различных органах расценивается как резервуар HCV-инфекции и источник реинфицирования гепатоцитов. При длительном течении заболевания, более 5–7 лет, существенное значение

впатогенезе приобретают иммуноопосредованные и аутоиммунные процессы. Взаимодействие макроорганизма с HCV может протекать с быстрым развитием персистенции вируса из-за слабого контроля иммунной системой виремии или с постепенным развитием хронической инфекции вследствие частичного временного ограничения репликации вируса. Наиболее благоприятный вариант, когда наблюдается успешный контроль инфекции иммунной системой, приводящий к выздоровлению. На исход ОГС влияют генетические факторы, контролирующие активность NK-клеток (быстрая активация NK-клеток).

Факторами, влияющими на прогрессирование гепатита С со стороны макроорганизма, являются возраст инфицирования, избыточная масса тела, наличие стеатоза печени. Доказано, что более быстрое прогрессирование развития цирроза печени наблюдается, если инфицирование произошло в возрасте после 50 лет. Если больной гепатитом С

ввозрасте 20–25 лет злоупотребляет алкоголем, употребляет наркотики — темпы прогрессирования заболевания будут такие же, как при заражении после 50 лет. Ускорению процессов развития цирроза способствуют инфицирование HBV или ВИЧ, избыточная инсоляция, необоснованное использование различных лекарственных препаратов.

Патогномоничных для HCV признаков поражения печени описано мало. На начальных этапах формирующегося хронического гепатита дистрофические и фиброзирующие процессы минимальны. Характерными изменениями в ткани печени являются лимфоид- но-клеточная пролиферация портальных трактов, поражение желчных канальцев, эпителий которых также инфильтрируется лимфоцитами. По мере увеличения длительности течения хронического гепатита начинают преобладать процессы фиброгенеза.

177

Клинические проявления. В клинике выделяют следующие фазы заболевания. Острая фаза:

–бессимптомная;

–манифестная (5–20%). Хроническая фаза:

–латентная;

–реактивации.

Инкубационный период от 2 до 26 недель, в среднем 6–8 недель. Острый ГС, как правило, обычно не диагностируется, так как протекает латентно. Клинически выраженные формы наблюдаются не более чем у 20% больных. Заболевание начинается постепенно. Начальный период характеризуется астеновегетативным и диспепсическим синдромами. Клиническая симптоматика скудная. В желтушном периоде признаки общей интоксикации незначительны. Проявления желтухи минимальные, может быть выявлено слабо выраженное увеличение печени. Клинически манифестный острый гепатит С протекает преимущественно в легкой, реже — в среднетяжелой форме. Острая печеночная недостаточность (энцефалопатия) развивается крайне редко.

Для ОГС характерны такие же изменения биохимических показателей, как при других парентеральных гепатитах. Особенностью является волнообразный характер гиперферментемии, выявляемый почти у половины больных в первые 60 дней от начала желтухи. Как правило, это не сопровождается ухудшением самочувствия. В большинстве случаев уровень билирубина нормализуется к 30-му дню после появления желтухи. В периферической крови не отмечается каких-либо отклонений от нормы.

Хроническая форма заболевания развивается у 80% перенесших ОГС. Очень часто ХГС протекает бессимптомно. Особенностью формирования ХГС является наличие у абсолютного большинства пациентов феномена мнимого выздоровления, который характеризуется нормализацией клинико-биохимических показателей вслед за острым периодом и последующим появлением гиперферментемии в различные сроки от начала болезни. Длительность такого мнимого выздоровления может быть различной — от нескольких недель до нескольких месяцев. При обследовании в этот период пациенты могут быть признаны выздоровевшими.

HCV играет определенную роль в возникновении первичного рака печени (ПРП). Вероятность развития ПРП особенно высока при одновременном инфицировании HBV и HCV.

Важное место в клинической картине ХГС занимают внепеченочные проявления, которые наблюдаются более чем у 40% больных. Чаще всего наблюдается криоглобулинемия смешанного типа. Криоглобулины обнаруживают у 42–96% больных, у 10–42% имеются клинические проявления (слабость, артралгии, пурпура, полиневропатия, синдром Рейно, гипертония, поражение почек). Частым проявлением криоглобулинемии является мембранопролиферативный гломерулонефрит. Показана роль HCV в развитии В-клеточных лимфом, идиопатической тромбоцитопении, поражении эндокринных и слюнных желез, органа зрения, кожи, мышц, суставов, нервной системы.

Диагностика и дифференциальная диагностика. Диагноз острого гепатита С основывается на комплексе клинических, биохимических, вирусологических данных, которые имеют четкую связь с парентеральными манипуляциями за 1–4 месяца до развития заболевания. Биохимические и гематологические изменения при ОГС аналогичны таковым при ОГВ. Отличием являются незначительное повышение показателей активности АЛТ и уровня билирубина.

Этиологическая верификация проводится по определению антител к HCV (анти-HCV) с помощью специальных тест-систем. Средний интервал от начала болезни до появления анти-HCV у больных составляет около 15 нед (4–32 нед), а от переливания крови до появления анти-HCV проходит около 22 нед (10–30 нед). Персистенция анти-HCV у перенесших ГС составляет в среднем 4 года. Анти-HCV у больных ХГС выявляются пожизненно. Обнаружение анти-HCV в сыворотке крови человека представляет безусловную диагностическую ценность и позволяет предположить наличие инфекции у пациента.

178

Второй метод — определение РНК HCV в сыворотке крови методом ПЦР. Наличие РНК HCV указывает на активность процесса, но не на форму заболевания (острая или хроническая). РНК вируса в сыворотке крови может определяться на 7–21-й день от момента инфицирования. При ОГС время определения РНК HCV и пик АЛТ совпадают, а анти-HCV начинают определяться лишь через 20–60 дней после максимального повышения активности АЛТ.

При этиологической расшифровке ГС обязательно проводится определение генотипа вируса. Генотипирование осуществляется однократно, так как генотип в процессе развития заболевания не меняется. Особенностью и отличием ХГС от ХГВ является отсутствие корреляции между активностью вирусной репликации и выраженностью морфологических изменений, между уровнем вирусемии и выраженностью повышения показателей АЛТ (однако при появлении РНК HCV в крови частота обнаружения повышения АЛТ достоверно увеличивается). Это положение следует понимать как то, что при высокой вирусной активности могут быть слабые морфологические изменения в печени

инаоборот. Большое значение в определении активности морфологического процесса имеет биопсия печени. При морфологическом исследовании биоптатов печени больных ХГС, более чем в 2/3 случаев диагностируется хронический активный гепатит. В большинстве случаев по данным пункционной биопсии печени активный гепатит обнаруживают даже у пациентов, длительно наблюдающихся как «здоровые носители», у которых определяется РНК HCV при нормальном уровне АЛТ в сыворотке крови.

Дифференциальная диагностика острой формы ГС проводится с теми же заболеваниями, что и при других острых вирусных гепатитах, а также с другими острыми гепатитами. Хроническую форму гепатита С дифференцируют прежде всего с ХГВ.

Лечение. Лечение в остром периоде ГС проводится с учетом тяжести болезни по тем же принципам, что ГА и ОГВ. В настоящее время стандартом лечения хронического вирусного гепатита С, принятым рядом стран (включая Россию), является комбинированная противовирусная терапия (ПВТ) препаратами пегилированного интерферона

ирибавирина. Целью противовирусной терапии является достижение стойкого подавления репликации вируса и ремиссии хронического гепатита. Перспективным является использование противовирусных препаратов прямого действия.

Длительность терапии может составлять от 24 до 72 недель в зависимости от генотипа вируса гепатита С. Критерием эффективности лечения в настоящее время является отсутствие виремии (неопределяемый уровень РНК через 6 месяцев и более после завершения лечения) и стойкая биохимическая ремиссия (нормализация уровня АЛТ в течение длительного времени после ПВТ).

Прогноз. Прогноз при гепатите С, учитывая высокий процент хронизации 85–90%, в целом неблагоприятный. Наблюдение после ОГС осуществляется в течение 12 месяцев (первое через 10 дней после выписки, затем через 3, 6, 9 и 12 месяцев) с контролем трансаминаз. При отсутствии признаков хронизации осуществляется снятие с учета.

Профилактика. Соблюдение санитарно-гигиенических норм. Специфической профилактики не разработано.

2.3. ВИРУСНЫЕ ДИАРЕИ

Определение. Вирусные диареи — группа острых инфекционных заболеваний, проявляющихся симптомами интоксикации, преимущественным поражением верхних отделов желудочно-кишечного тракта (гастроэнтерит, энтерит) и нередко — катаральными явлениями со стороны верхних дыхательных путей.

Подобную симптоматику могут вызывать, по меньшей мере, 9 групп вирусов: ротавирусы, норовирусы, саповирусы, астровирусы, коронавирусы, торовирусы, аденовирусы, энтеровирусы, парэховирусы.

Однако наибольший удельный вес принадлежит инфекциям, обусловленным рота- и норовирусами. По сумме ежегодно вызываемых ими заболеваний они превосходят

179

остальные вирусные диарейные заболевания. В развивающихся странах ротавирусная инфекция нередко является одной из основных причин смерти детей до 2 лет.

Этиология. Ротавирусы — представители семейства Reoviridae относятся к РНКсодержащим вирусам и имеют под электронным микроскопом весьма характерный вид — колеса («rota»). В зависимости от группового антигена ротавирусы человека и животных подразделяются на несколько групп: А, В, С, D, Е, F, G. Большинство ротавирусов, выделенных от человека, относятся к группе А.

Вирус Норфолк (Norwalk), РНК-содержащий, относится к семейству Caliciviridae. Вместе с похожими на него вирусами — Norwalk-like viruses образует род — норовирусы. В настоящее время норовирусы подразделяют на три генотипа, причем первый (GI) и второй (GII) генотипы патогенны для человека. Более патогенен для человека GII.

Саповирусы (Sapoviruses) также относится к семейству Caliciviridae. Среди трех генотипов этого вируса для человека патогенны 1-й и 2-й генотипы.

Астровирусы (Astroviruses) содержат РНК, принадлежат к семейству Astroviridae. В семействе Astroviridae выделяет на два рода: Mamastrovirus и Avastrovirus. Род Mamastrovirus

включает в себя 8 серотипов астровирусов, патогенных для человека. Наибольшее число случаев астровирусных диарей вызвано 1-м серотипом.

Коронавирусы, РНК-содержащие вирусы, образуют род Coronavirus, входящий в семейство Coronaviridae. Среди трех групп коронавирусов доказанной способностью вызывать вспышечные диарейные заболевания у человека обладают серовары 24 и 25 HECoV (human enteric coronavirus).

Род Torovirus, также относящийся к семейству Coronaviridae, включает вирусы, вызывающие диарею у человека и животных.

Аденовирусы содержат ДНК и относятся к семейству Adenoviridae, род Mastadenovirus, острый гастроэнтерит вызывают аденовирусы подгруппы F — серовары 40 и 41.

Из энтеровирусов, принадлежащих к семейству Picornaviridae роду Enterovirus, диарею чаще всего вызывают вирусы Коксаки группы А — серовары 18, 20, 21, 22 и 24 и группы В — серовары 2, 3, 4.

Парэховирусы также относятся к семейству Picornavirida, роду Parechovirus. Описано пять серотипов парэховирусов. Чаще других острый гастроэнтерит вызывает 1-й серотип.

Прочие мелкие круглые вирусы (small round viruses) — Wollan, Ditchling, Cockle — гетерогенная группа небольших вирусов (диаметр около 25–35 нм), не имеющих четких характеристик. Могут являться возбудителями острого гастроэнтерита.

Эпидемиология. Источниками инфекции являются больные с манифестной или бессимптомной формами заболевания. Однако длительного носительства вируса (более 6 нед) обычно не обнаруживается.

Механизм передачи — фекально-оральный, который реализуется пищевым, водным и контактно-бытовым путями. Количество заболевших при водном и пищевом пути реализации инфекции обычно увеличивается, а очаги инфекции существенно расширяются за счет контактно-бытового пути (посредством так называемой эстафетной передачи).

Наибольшей способностью к быстрому распространению с вовлечением большого числа людей обладает норовирусная инфекция. Этому способствует высокое содержание вирионов в фекалиях больного в острой фазе болезни (~108 в 1 г испражнений), низкая инфицирующая доза возбудителя (101–102 вирусных частиц), хорошая устойчивость вирусов во внешней среде. Иногда инфицирование норовирусами может происходить при аспирации мелкодисперсной аэрозоли рвотных масс в верхние дыхательные пути с последующим проглатыванием их вместе со слюной.

При аденовирусной и энтеровирусной инфекциях, кроме фекально-орального механизма, возможен воздушно-капельный путь передачи. Аденовирусы (серовары 40, 41) и энтеровирусы, обладая тропностью к кишечному эпителию, вероятно способны проникать в слизистую оболочку кишечника гематогенно и вызывать ее поражение даже при аспирационном механизме заражения.

180