18. Развитие и характеристика антигенпредставляющих клеток, их локализация в организме.

Антигенпредставляющие (презентирующие) клетки (АПК) - захватывают антигены, перерабатывают их и представляют соответствующие антигенные детерминанты другим иммунокомпетентным клеткам.

1. Купферовские клетки. Это макрофаги печени, в которые превращаются вышедшие из капилляров моноциты. Средняя продолжительность жизни 21 день. Никуда из печени не мигрируют, и в печени практически не меняют свою первоначально полученную локализацию, из-за чего их часто называют оседлыми макрофагами. Главная задача клеток Купфера: полное уничтожение антигенов, попадающих в кровоток из кишечника, и барьерная функция печени в основном реализуется за счет них. Они способны разрушать и представлять Т-хелперам чужеродные антигены.

2. Перитонеальные макрофаги развиваются из моноцитов, выходящих из капилляров в стенках кишечника. Условно говоря, они охотятся на антигены, активно передвигаясь, и после поглощения антигена направляются в пейеровы бляшки, где взаимодействуют с находящимися там Т-клетками. Благодаря перитонеальным макрофагам вероятность незаметного для организма проникновения антигенов через значительную по площади поверхность кишечника сведена к нулю.

3. Еще большую по площади поверхность, являющуюся границей между внешней и внутренней средой имеют респираторый тракт и легкие. Здесь функционирует еще одна группа подвижных антигенпредставляющих клеток – альвеолярные макрофаги.

4. Одним из представителей кожных макрофагов являются клетки Лангерганса. Наличие длинных ветвящихся отростков – их относят к группе дендритных клеток. Местом первичной локализации является эпидермис, куда проникают их прародители – моноциты. Живут они в эпидермисе около 3 недель, начинают перемещение из эпидермиса в дерму. По мере перемещения в дерме такая клетка меняется, приобретает несвойственную изначально клеткам Лангерганса способность активировать Т-хелперы и в таком состоянии проникает в лимфатический капилляр. С этого момента она становится вуалевой клеткой афферентной лимфы, а после попадания с током лимфы в корковый слой лимфоузла разновидностью макрофагов лимфоузла – интердигитальной клеткой. Именно в таком состоянии она и представляет захваченный в эпидермисе антиген Т-хелперам, локализованным как раз в этом слое лимфатического узла.

19. Процессинг антигена, его значение в развитии иммунного ответа.

Процессинг антигена заключается в его расщеплении на пептидные фрагменты. Подавляющее большинство эпитопов, распознаваемых Т-клетками, представляет собой фрагменты пептидной цепи, часто недоступные для иммунного распознавания в составе молекул интактного белка. Перед связыванием с молекулами МНС белковые антигены расщепляются на пептиды. Процессинг антигенов, в результате которого образуются пептиды, способные связаться с молекулами МНС, происходит во внутриклеточных органеллах антигенпрезентируюших клеток.

Начальные этапы взаимодействия макрофага с антигенами практически не отличаются от обычного фагоцитоза, но после образования фагосомы происходит не уничтожение поглощенного антигена, а ферментативное разделение его на небольшие фрагменты.

Для этого с образовавшейся фагосомой объединяются специфические лизосомы, содержащие гидролитические ферменты, преимущественно так называемые кислые протеазы.

В это же время в клетке, в определенных участках эндоплазматической сети, происходит формирование белков главного комплекса гистосовместимости класса II (МНС II).

Эти белки образуются в клетке постоянно и предназначены для выведения на наружную поверхность цитоплазматической мембраны. По этим молекулам клетки иммунной системы конкретного организма узнают друг друга при контактных (мембрана к мембране) взаимодействиях, поэтому на антигенпредставляющих клетках они присутствуют в значительных количествах.

Белки МНС II состоят из двух полипептидных цепей (α и β), каждая из которых имеет небольшой цитоплазматический участок, трансмембранный домен и внеклеточный регион, представленный двумя доменами по 90 а/к-ых остатков каждый. Цепи закрепляются на мембране таким образом, чтобы между их внеклеточными областями формировалась так называемая щель для связывания антигенного пептида. При отсутствии фрагментов чужеродных пептидов эта щель заполняется специальным белком.

Этапы:

1. Получение информации об АГ.

2. Макрофаги захватывают и фагоцитируют микроорганизм.

3. Полное разрушение чужеродного микроорганизма, но остаются неповрежденные антигенные детерминанты.

4. Антигенная детерминанты выносится на поверхность макрофага. Осуществляется 2-мя типами молекул, которые синтезируются в макрофаге:

– Если АД принадлежит микроорганизму, который был разрушен в результате фагоцитоза, то эту детерминанту выносят на поверхность белки МНС II.

– Если мелкие АД, где не образуется фаголизосома, попадают в макрофаг (вирусы), то выносят на поверхность белки-шапероны, образуют вокруг них капсулу (протеосома, МНС I).

5. После «выноса» на поверхность АД, нужно найти определённую Т-клетку, у которой рецептор будет комплементарен молекуле чужеродного АГ.

20.Т-ЛИМФОЦИТЫ, ИХ РАЗВИТИЕ И ЛОКАЛИЗАЦИЯ(21)

Т-лимфоциты – это вырабатываемые лейкоциты в костном мозге, направляемые в тимус (вилочковую железу), которые позже изменяются под воздействием гормонов и клеток. Погибают данные субстанции в селезёнке, делятся на Т и В-лимфоциты.

Виды и значение Т-лимфоцитов – уничтожают чужеродные антигены и под влиянием их подразделяются на виды:

Т-киллеры– расщепляют и ликвидируют ткани, поражённые вирусом, бактерией или опухолью, тем самым уничтожая поврежденные клетки собственного организма.

Т-хелперы– усиливают ответ иммунитета на вторжение чужеродных веществ и активируют Т-киллеров.

Т-супрессоры – контролируют интенсивность ответа иммунной системы и не дают уничтожать здоровые клетки организма.

Амплификаторы или эффекторы – клетки, способные предоставлять поддержку в размножении Т-лимфоцитов, поддерживая связь.

Клетки памяти – они возникают, уничтожив очередную угрозу, образуя дубликаты, которые запоминают информацию об угрозе.

Функции Т-лимфоцитов:

1. Обнаружение антигенов (вирусов, бактерий вредоносных микроорганизмов), анализ клеток собственного организма на повреждения, мутации, заражения.

2.Информирование иммунной системы о сбое или вторжении.

3. Уничтожение их, выработка антител предотвращая последующее заражение.

4.Помощь в выводе мёртвых клеток.

5. Сохранение информации о побежденном микробе, гене с целью последующего распознавания и ликвидации ещё быстрее при последующем заражении.

Стволовая клетка в процессе миграции в тимус (вилочковую железу) дифференцируется под влиянием окружения этой железы в Т-лимфоцит. Организму необходим этот процесс, чтобы осуществить распознавание, разрушить чужеродный антиген. Т-лимфоцит разрушает патогенную клетку

На начальном этапе дифференцировки данные распознающие рецепторы уже полностью работоспособны.

При продолжительном воздействии гормонов и тимуса Т-лимфоцит развивается все больше, и из предшественника клетки образуются незрелыми предшественниками обычного лимфоцита. Наступает этап, когда окончательно дозревает из-за контакта с мозговым веществом тимуса, при этом происходит максимальное усиление защитной функции иммунитета. Покидая вилочковую железу, прошедшие развитие зрелые Т-лимфоциты расселяются в вышеупомянутые Т-зоны органов.

Этапы дифференцировки:

1.Миграция из такой поверхности, как костный мозг в поверхность тимуса.

2.Формируются незрелые предшественники, происходит перераспределение генов TCR с последующим формированием рецепторов.

3.Положительная и отрицательная селекция.

4.Формирование Т-киллеров и Т-хелперов.

5.Миграция зрелых клеток из тимуса.

21.Т-ХЕЛПЕРЫ И ИХ РОЛЬ В РАЗВИТИИ ИММУННОГО ОТВЕТА НА ТИМУСЗАВИСИМЫЕ АНТИГЕНЫ.

Т-хелперы – разновидность Т-лимфоцитов. Экспрессируют CD4, участвующий в распознавании продуктов главного комплекса гистосовместимости (МНС) 2 класса.

Функции: выработка цитокинов и стимуляция эффекторных В-лимфоцитов путем контактных взаимодействий и действия цитокинов, а так же цитокинических Т-лимфоцитов в результате действия ИЛ-2 (интерлейкин).

Из 2-ух разновидностей Т-хелперы подтипа 1-клетки ответственны за стимуляцию Т-клеточного иммунного ответа, Т-хелперы подтипа 2-клетки – гуморального иммунного ответа. Различия между ними обусловлены разными наборами продуцируемых ими цитокинов.

Дифференцировка Т-хелперов на субпопуляции контролируется цитокинами. Между ними существуют отношения взаимного антагониста. Хелперы подтипа 1 и 2 ответственны за иммунную защиту от разных патогенов и обуславливают иммуноповреждение при различных заболеваниях.

Схемы трёх кооперативного клеточного взаимодействия (макрофагов, Т- и B-лимфоцитов) в ходе развития иммунного ответа на тимусзависимые антигены.

1) Восприятие и переработка заключенной в антигене информации клетками макрофагальной системы;

2) Передача этой информации клеткам лимфоцитарной системы, а именно Т-лимфоцитам-помощникам (Т-хелперам);

3) Активация воспринявших информацию Т-хелперов и их пролиферация;

4) Передача информации об антигене третьей группе иммунокомпетентных клеток:

– либо специализированным макрофагам (клеточный тип иммунного ответа, реализуемый Т-хелперами подтипа 1)

– либо В-лимфоцитам (тип иммунного ответа, приводящий к продукции специфических антител и реализующийся за счет Т-хелперов подтипа 2);

5) Активация воспринявших информацию клеток третьей группы и:

– либо уничтожение активированными макрофагами измененных воздействием антигена собственных клеток (иммунный ответ клеточного типа)

– либо образование активированными В-лимфоцитами множества специфически взаимодействующих с вызвавшим иммунный ответ антигеном антител (иммунный ответ антителопродуцирующего типа).

22. В-ЛИМФОЦИТЫ, ИХ РАЗВИТИЕ И ЛОКАЛИЗАЦИЯ.

B-лимфоциты – функциональный тип лимфоцитов, играющих важную роль в обеспечении гуморального иммунитета. При контакте с антигеном или стимуляции со стороны T-клеток некоторые B-лимфоциты трансформируются в плазматические клетки, способные к продукции антител. Другие активированные B-лимфоциты превращаются в B-клетки памяти.

Как и все клетки крови В-лимфоциты берут свое начало от стволовых кроветворных клеток (СКК) красного костного мозга. Их непосредственным предшественником является возникающая при делении СКК стволовая лимфоцитарная клетка (СЛК), которая потенциально способна развиться либо в Т-, либо в В-клетку.

Часть СЛК через короткое время переходит в кровоток, далее перемещается в другие органы (в тимус), где из них будут развиваться Т-лимфоциты. Остающиеся же в красном костном мозге СЛК проходят несколько этапов развития, превращающих их в зрелые В-лимфоциты.

Главным отличием В-лимфоцитов от других клеток является присутствие на их поверхности специфических рецепторов, представляющих собой молекулы иммуноглобулина, и именно в формировании этих поверхностных структур заключается главная суть созревания.

Вступившая на путь превращения в В-лимфоцит СЛК считается про-В-клеткой.

Клетка получает рецепторный комплекс для распознавания антигена. На этой стадии развития клетки покидают красный костный мозг и по кровеносной системе перемещаются во вторичные лимфоидные органы, где окончательно дозревают.

Этот последний этап созревания заключается в формировании всех характерных для этой группы клеток поверхностных структур.

На наружной поверхности мембраны зрелых В-лимфоцитов идентифицировано более трех десятков белковых молекул, причем для части из них экспериментально доказана их роль в осуществлении эффективного контакта с другими клетками иммунной системы, в частности Т-хелперами, в ходе развития иммунных ответов.

Считается, что только прошедшие через лимфоузлы или селезенку В-лимфоциты могут максимально эффективно активироваться Т-хелперами и давать начало клонам антителопродуцирующих клеток.

Описанный только что путь развития проходят около 80% всех имеющихся в организме В-клеток. Они составляют субпопуляцию В2 или так называемую мажорную (главную) фракцию В-лимфоцитов. Остальные же 20 % (субпопуляция В1 или минорная фракция) возникают и созревают в так называемых серозных полостях (например, сальнике брюшины), куда их предшественники перемещаются из красного костного мозга на ранних стадиях онтогенеза организма.

Эти предшественники фактически являются особым вариантом СЛК, которые, оказавшись в серозных полостях, сохранили способность к постоянному делению по следующей схеме: в результате деления возникает одна такая же СЛК и одна способная к дальнейшему развитию и созреванию в В1-лимфоцит. Именно поэтому такую субпопуляцию называют самоподдерживающейся, т. е. не связанной в дальнейшем онтогенезе организма с красным костным мозгом.