Еще одной генетически обусловленной характеристикой риска развития алкоголизма является низкая восприимчивость к алкоголю. Низкая ответная реакция на алкоголь может развиваться под действием различных механизмов:

•Низкий уровень нейропептида Y: Помимо регуляции пищевого поведения, нейропептид Y способен влиять на настроение и симптомы тревожности. Обычно он выделяется в ответ на алкоголь и регулирует высвобождение дофамина;

•К низкой чувствительности к алкоголю также причастны гены, кодирующие ε-изоформу протеинкиназы С (ПКС). У лиц, страдающих алкогольной зависимостью отмечается повышенный уровень данной изоформы ПКС.

С риском развития алкоголизма связана также система вторичных посредников, участвующих в реализации эффектов этанола на клетку:

•У алкоголиков и их родственников наблюдается низкий уровень продукции цАМФ, который связывают с генетически обусловленной

модификацией Gs-белков, стимулирующих работу аденилатциклазы. Поскольку этанол вызывает кратковременную стимуляцию аденилатциклазной системы, а при абстиненции уровень цАМФ снижается, возникает необходимость в увеличении приема алкоголя.

•Наиболее чувствительны к действию этанола каинатные (агонист каиновая кислота) и NMDA-рецепторы (агонист N-метил-D-аспартат), играющие ключевую роль в обучении и механизмах памяти, а также рецепторы AMPA (агонист аминогидроксиметилизоксазолпропионат)

Влияние этанола на функции нейротрофинов

•Кроме нейромедиаторов, оказывающих быстрые эффекты на клетки- мишени, значительная роль в регуляции мозговых функций принадлежит малым нейропептидам (нейротропинам), выполняющим функции ростовых факторов.

•К основным нейротропным факторам относятся фактор роста нервов (NGF: nerve growth factor), нейротрофный мозговой фактор (BDNF: brain-derived neurotrophic factor), нейротрофин-3 (NT-3: neurotrophin- 3), NT-4 и глиальный нейротрофный фактор (GDNF: glial-derived neurotrophic factor).

•Острое воздействие алкоголя подавляет проведение сигналов от нейротропинов, что может объяснять тератогенные эффекты этанола на развитие мозга плода в эмбриональном периоде. При хроническом воздействии алкоголя могут наблюдаться разнонаправленные реакции со стороны нейротропинов. В частности, отмечено увеличение уровня BDNF в мозге при длительном употреблении алкоголя.

Эффект подкрепления и формирование толерантности к алкоголю и алкогольной зависимости.

•1) Влияние на посттрансляционную модификацию белков: Под

влиянием этанола стимулируется фосфорилирование рецепторов ГАМКА и NMDA, приводящая к изменению их чувствительности;

•2) Воздействие на мембранные липиды: длительное воздействие алкоголя приводит к изменению липидного состава мембран;

•3) Влияние на транслокацию рецепторов и пространственную организацию мембранных структур: Хроническое воздействие этанола приводит к интернализации рецепторов ГАМК, тогда как экспрессия NMDA-рецепторов типа 1 и 2В в нейронах коры головного мозга наоборот увеличивается. Существуют также механизмы, включающие изменения активности белков, отвечающих за организацию кластеров мембранных рецепторов и обеспечение их взаимосвязи с внутриклеточными сигнальными путями и структурами цитоскелета.

•4) Влияние на экспрессию генов и биосинтез белков: этанол специфически стимулирует синтез определенных видов мкРНК.

Влияние этанола на иммунную систему

•В изменении иммунореактивности организма в ответ на алкоголизацию можно выделить 3 этапа:

•1) Первичное действие этанола не приводит к устойчивым последствиям.

•2) Вторая стадия алкоголизма характеризуется развитием иммунодефицитного состояния, на фоне которого могут возникать аллергические реакции немедленного типа к этанолиндуцированным антигенам.

•3) Третья стадия алкоголизма характеризуется развитием физической зависимости от алкоголя, глубокими нарушениями психики и деятельности всех органов и систем, что сопровождается устойчивой депрессией механизмов иммунологической защиты.

Влияние этанола на функции эндокринных желез

•Постоянное употребление алкоголя приводит к панкреатиту и дистрофии поджелудочной железы, что приводит к развитию сахарного диабета.

•Этанол угнетает секрецию антидиуретического гормона (АДГ) и окситоцина.

•Стимулирует секрецию катехоламинов из мозгового слоя надпочечников.

•Вызывает выраженное дозозависимое увеличение высвобождения АКТГ и кортиколиберина в гипофизе и гипоталамусе, соответственно.

•Подавляет синтез и секрецию гонадолиберинов в гипоталамусе и снижает уровень лютеинизирующего гормона (ЛГ) в крови.

•Может напрямую влиять на стероидогенез в яичках либо путем изменения количества субстратов для синтеза тестостерона, либо путем ингибирования ферментов, участвующих в его биосинтезе.

•Оказывает токсическое действие на тиреоидные клетки щитовидной железы, нарушает секрецию тиреолиберина, тиреотропина, приводя к нарушению основного обмена.

Влияние этанола на сердечно-сосудистую систему

•На сегодняшний день принято считать, что небольшие дозы алкоголя оказывают кардиопротекторное действие и снижают риск возникновения инфаркта и инсульта.

•При спорадическом приеме небольших доз этанола отмечается повышение уровня ЛПВП в сыворотке крови, что является защитным фактором от развития атеросклероза.

•Этанол ингибирует фосфолипазу А2, снижая тем самым уровень выработки тромбоксана А2, стимулирующего агрегацию тромбоцитов.

•С другой стороны, имеются сведения, что даже однократный прием этанола в небольших дозах снижает сократимость миокарда.

•Хронический прием алкоголя тесно связан с развитием артериальной гипертензии в результате усиления секреции катехоламинов.

•Длительный прием алкоголя приводит к развитию кардиомиопатии, которая может приводить к развитию аритмии, кардиомегалии и хронической сердечной недостаточности.

•Снижение сократимости миокарда связано с нарушением транспорта Ca2+ в цитоплазму кардиомиоцитов в результате ингибирующего действия этанола на Ca2+-каналы саркоплазматического ретикулума, снижением сродства сократительных белков к Ca2+ и накоплением эфиров высших жирных кислот (ВЖК) в митохондриях.

•Образование этиловых эфиров жирных кислот при избытке этанола характерно для сердца и других органов с низким уровнем метаболизма этанола.