Различные наркотические вещества реализуют свои эффекты через многочисленные рецепторы с использованием большого количества сигнальных механизмов

•Опиоиды – ингибируют аденилатциклазу и, соответственно, снижают уровень цАМФ и активность сАМФ-зависимой протеинкиназы А (ПКА/PKA);

•Каннабиноиды связываются с каннабиноидными рецепторами (Gi);

•Галлюциногены, такие как ЛСД, кетамин, скополамин и атропин, являются частичными агонистами серотониновых рецепторов (Gq);

•Амфетамины и кокаин активируют различные типы дофаминергических, адренергических и серотонинергических рецепторов и повышают уровень дофамина, норадреналина и серотонина в синапсах;

Молекулярные механизмы наркомании

•Различные наркотические вещества различаются по химической структуре и первоначальному действию. Тем не менее, развивающаяся при этом зависимость имеет много важных общих черт. Это объясняется тем, что несмотря на специфичность отдельных механизмов действия тех или иных препаратов, действие каждого наркотика сводится в конечном итоге к общим эффектам. Центральная роль в формировании наркотической

зависимости принадлежит мезолимбической дофаминовой системе.

Активация этой системы под действием наркотика включает ускоренное проведение импульса по дофаминовым нейронам в вентральной тегментальной зоне (англ. ventral tegmental area), принадлежащей к черной субстанции. Это приводит к усиленному высвобождению дофамина в область прилежащего ядра (nucleus accumbens, N. Acc), а также в другие области лимбической системы.

•Некоторые наркотики, такие как каннабиноиды и фенциклидин, действуют непосредственно на N. Acc. Тем не менее, итоговое воздействие на нейроны полосатого тела и прилежащего ядра оказывается однотипным. Это объясняется тем, что опиоидные, каннабиноидные и некоторые прочие дофаминергические рецепторы сопряжены с Gi-белками, экспрессируемыми нейронами прилежащего ядра.

Мезолимбическая система среднего мозга, как и ее мишени, являются эволюционно древними образованиями, ответственными за реакции организма на естественные стимулы. Наркотики воздействуют на данные механизмы с гораздо большей силой, а повторная стимуляция этих нейронов приводит к изменению в них механизмов усиления сигнала. Это приводит к формированию следующих патологических функциональных состояний:

•толерантность, отвечающая за необходимость повышения дозы наркотика в процессе развития наркотической зависимости.

•зависимость, отвечающая за угнетенное состояние и высокую вероятность рецидива на ранних этапах отмены.

•сенситизация, ответственная за повышенный риск рецидива после значительного периода воздержания от приема наркотика.

Самым значительным этапом в молекулярном механизме развития наркотической зависимости является воздействие на уровень цАМФ. Однократное применение наркотиков, в частности опиоидного ряда, подавляет синтез цАМФ в нейронах многих отделов головного мозга. Однако, хроническое воздействие опиатов приводит к компенсаторной активации синтеза цАМФ.

Компенсаторная активация синтеза цАМФ имеет место в следующих структурах:

•голубое пятно (синтез цАМФ усиливается в главных адренергических нейронах);

•тегментальная зона черной субстанции;

•околоводопроводное серое вещество;

•прилежащее и мендалевидное ядра;

•дорзальные ганглии спинного мозга;

•мышечно-кишечное нервное сплетение

Активация синтеза цАМФ происходит в ГАМК-ергических нейронах мезолимбической системы, которые иннервируют дофамин- и серотонинергические нейроны этой области. Когда воздействие опиатов прекращается и происходит формирование синдрома отмены, повышенный уровень цАМФ становится ответственным за развитие угнетенного состояния, связанного с усилением активности ГАМК-эргических нейронов.

Наиболее детально механизм действия наркотических веществ исследован в нейронах голубого пятна, - самого большого норадренергического пятна головного мозга:

•В норме, эти нейроны регулируют когнитивные функции, включая функцию внимания;

•Увеличение концентрации цАМФ в нейронах этой зоны, приводит к увеличению их возбуждения посредством увеличения проницаемости мембраны, что приводит к поведенческим реакциям, свойственным абстинентному синдрому;

•Однократный прием опиатов приводит к активации опиоидных рецепторов, ассоциированных с белками Gi и G0, что приводит к ингибированию двух изоформ аденилатциклазы - I и VIII;

•Подавление синтеза цАМФ приводит к снижению активности ПКА и, следовательно, к подавлению фосфорилирования белков, образующих K+-ионные каналы;

•Это приводит к увеличению проницаемости мембраны для K+ и, в конечном счете, к подавлению активности нейронов голубого пятна.

•С другой стороны, снижение активности ПКА приводит к понижению уровня фосфорилирования факторов транскрипции, в том числе CREB (англ. - cAMP-response element binding protein), регулирующий экспрессию многих генов, включая ген, кодирующий аденилатциклазу VIII;

•Изменение экспрессии CREB в ответ на хронический прием наркотиков регулируется по принципу отрицательной обратной связи. Снижение уровня цАМФ, вызываемое однократным приемом опиатов приводит

кподавлению активности ПКА и уровня фосфорилирования CREB. Это приводит к активации экспрессии гена CREB через регуляторный CRE-участок, имеющийся в данном гене. Повышение продукции CREB активирует аденилатциклазу VIII и вызывает накопление цАМФ.

•Повторный прием опиатов приводит к активации экспрессии обеих изоформ аденилатциклазы и, следовательно,

кактивации синтеза цАМФ и активности ПКА.

•Фосфорилирование Na+-зависимых ионных каналов приводит к увеличению проницаемости мембраны нейрона для Na+ и, соответственно, к ее деполяризации и началу процессов возбуждения в нейронах голубого пятна.

Сигнальный механизм действия опиатов в нейронах голубого пятна

•Увеличение образования цАМФ при повторном приеме наркотика происходит также в прилежащем ядре. Прилежащее ядро, являясь составной частью мезолимбической системы, играет важную роль в формировании мотивационных состояний и принимает участие в образовании наркотической

зависимости. D1-дофаминовые рецепторы действуют через активацию Gs-белков и активируют синтез цАМФ. Стимуляция этого механизма в N. Acc. определяет функциональную гиперчувствительность

D1-дофаминовых рецепторов в результате хронического воздействия наркотиков. В основе формирования такой гиперчувствительности лежит фосфорилирование Na+-ионного канала ПКА.

•Увеличение концентрации цАМФ и уровня фосфорилирования CREB приводит к активации синтеза опиоидного пептида динорфина, который экспрессируется в нейронах полосатого тела и прилежащего ядра и связывается с κ-опиоидными рецепторами, локализованными на пресинаптических дофаминсодержащих нервных окончаниях, локализованных в тегментальной области, прилежащей к черной субстанции. В результате происходит подавление высвобождения дофамина, что приводит к развитию угнетенного состояния.

Механизм формирования наркотической зависимости

•Хроническое поступление в организм наркотиков приводит к адаптации клеточных рецепторных механизмов, десенситизации клеток-мишеней и, как следствие к формированию устойчивости к действию препарата и необходимости увеличения его дозы;

•G-белок-рецепторные протеинкиназы (ГРК) фосфорилируют рецептор, связанный с лигандом;

•Фосфорилирование лиганд-рецепторного комплекса является сигналом для связывания с ним белков "аррестинов", вызывающих интернализацию рецепторов;

•α- и βγ-субъединицы G-белков, а также белок фосдуцин и RGS-белки способны модулировать работу ионных каналов;