Механизм десенситизации клеток-мишеней при хроническом воздействии наркотиков

Долговременные молекулярно- клеточные адаптационные механизмы

кдействию наркотиков

•Транскрипционные механизмы молекулярно- клеточной адаптации

•Посттранскрипционные механизмы молекулярно-клеточной адаптации

•Влияние наркотических веществ на процессы регуляции синаптических структур

Транскрипционные механизмы молекулярно- клеточной адаптации

•К транскрипционным факторам, играющим ключевую роль в механизмах формирования наркотической зависимости, в настоящее время принято относить белки семейств CREB, Fos и Jun

•Активность этих факторов быстро увеличивается в прилежащем ядре, а также в других отделах мезолимбической системы в ответ на введение опиатов и никотина.

•Хроническое воздействие этих веществ подавляет образование этих белков и вместо них происходит накопление Fos-подобных биохимически модифицированных белков, одним из которых является белок ΔFosB.

•Вместе с белками семейства Jun, ΔFosB способен образовывать димеры, проявляющие свойства факторов транскрипции, называемых "активаторными белками-1" (AP-1).

•Белки ΔFosB обладают более высоким периодом полужизни, по сравнению с немодифицированными белками семейства Fos, в результате чего они могут накапливаться в нейронах, и их действие оказывается более продолжительным. Установлено, что модифицированный белок ΔFosB играет одну из ключевых ролей в развитии наркотической и алкогольной зависимостей.

Транскрипционные механизмы молекулярно-клеточной адаптации

Посттранскрипционные механизмы молекулярно-клеточной адаптации

•Изменение в интенсивности трансляции отдельных мРНК;

•Изменение в интенсивности процессов протеолиза, происходящих как в процессе созревания многих вновь синтезированных белков, так и в процессе утилизации белков, отработавших свои функции;

•Изменения в работе систем адресной доставки белков к месту их функционирования;

•Регуляция чувствительности рецепторов посредством фосфорилирования с их последующей интернализацией.

Влияние наркотических веществ на синаптические структуры

•Хроническое воздействие наркотических веществ вызывает изменения в структуре самих нейронов:

•- воздействие опиатов приводит к уменьшению размеров тел дофаминергических нейронов тегментальной зоны, а также к уменьшению диаметра их аксонов и дендритов;

•- хроническое воздействие кокаина и амфетамина усиливает ветвление дендритов дофаминовых нейронов и увеличивает количество шиповидных отростков на них в области прилежащего ядра и медиальной префронтальной зоны;

•Перестройки дендритной структуры связывают с увеличением активности циклин-зависимой киназы 5 (CDK-5) в нейронах мезолимбической системы. CDK-5 активируется при участии белка р35, и активный фермент принимает участие в регуляции процессов роста и выживания нервных клеток.

•В регуляции активности CDK-5 принимает участие также ΔFosB. Последний активирует промотор гена CDK5, связываясь с единственным, находящимся в нем AP-1-связывающим центром.

Биохимические основы алкоголизма

•Алкоголизм, или алкогольная зависимость, характеризуется непреодолимой потребностью употреблять определенное количество алкоголя почти ежедневно;

•Повышенной толерантностью к спиртному на ранних стадиях и сниженной - на поздних;

•Обязательным наличием абстинентного синдрома при отказе от алкоголя;

•Различают три стадии алкоголизма:

•начальная стадия алкоголизма;

•хронический алкоголизм;

•острая форма алкогольной интоксикации;

Факторы, влияющие на склонность к формированию алокогольной зависимости

•Генетические и социальные факторы;

•Наличие в геноме аллели гена альдегиддегидрогеназы, отвечающей за синтез изофермента с пониженной активностью, - снижает вероятность развития алкоголизма;

•Некоторые полиморфизмы гена, ответственного за синтез нейропептида Y и µ-рецептора опиоидов связаны со склонностью к злоупотреблению алкоголем и героином;

•Подавление активности генов, ответственных за синтез цитохрома Р450 ведет к разобщению метаболизма ксенобиотиков, снижая тем самым риск развития алкогольной и наркотической зависимости, а также тяги к табакокурению;

•полиморфизм гена гидролазы амидов жирных кислот, инактивирующей каннабиноиды, ассоциирован с повышенным влечением к употреблению наркотиков;

•А1-аллель гена, кодирующего TaqIAD2-дофаминовый рецептор связана с развитием тяжелого алкоголизма

Хронический прием больших доз алкоголя оказывает пагубное влияние на:

•Основные функции печени (обмен углеводов, липидов, белков, детоксикационную функцию);

•Работу нейромедиаторных систем (дофаминергическую, серотонинергическую, ГАМК-ергическую);

•Вызывает развитие толерантности к алкоголю и формирование алкогольной зависимости;

•Иммунную систему;

•Систему нейрогуморальной регуляции;

•Сердечно-сосудистую систему;

•Модифицирует действие многих лекарственных препаратов;

Метаболизм экзогенного этанола

•Всасывание этанола начинается в ротовой полости и пищеводе;

•Примерно 20% этанола всасывается в желудке и 80% - в двенадцатиперстной кишке;

•Преимущественно этанол и его метаболиты концентрируются в ткани головного мозга;

•Метаболизм этанола осуществляется на 90% в печени и включает три механизма:

•1) Окисление под действием алкогольдегидрогеназы (АДГ);

•2) Микросомальное окисление при участии системы МЭОС;

•3) Окисление с помощью каталазы, тканевых оксидаз и пероксидаз;