12. Противовирусные средства. Классификация препаратов по механизму действия и фармакотерапевтическому применению. Характеристика отдельных препаратов, побочные эффекты.

Классификация противовирусных средств по влиянию на различные этапы репродукции вирусов

1 .Ингибиторы адсорбции и проникновения вируса в клетку:

—гамма-глобулин;

—моноклональные антитела против респираторного синцитиального вируса: павилизумаб (синагис );

—ингибиторы слияния вирусной оболочки с клеточной мембраной: энфувиртид (против ВИЧ); —ингибиторы рецепции вирусов: маравирок (против ВИЧ).

2. Ингибиторы депротеинизации вируса:

—блокаторы белка M2-протонового канала: амантадин, римантадин (против вируса гриппа А).

3. Ингибиторы Репликации вирусного генома (ингибиторы синтеза ДНК, ингибиторы ДНК-полимеразы): —аномальные нуклеозиды и нуклеотиды с антигерпесвирусной активностью: ацикловир; валацикловир; пенцикловир; фамцикловир; идоксуридин, трифлуридин (для местного действия); ганцикловир; валганцикловир; цидофовир;

—ненуклеозидные антигерпесвирусные средства: фоскарнет;

—нуклеотидные и нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ: азидотимидин ; ламивудин; диданозин; зальцитабин ; тенофовир;

—ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ: эфавиренз; невирапин; делавирдин; —ингибиторы вирусной интегразы: ралтегравир.

4. Ингибиторы созревания вируса:

—ингибиторы протеазы ВИЧ: саквинавир; ритонавир; индинавир; нелфинавир; лопинавир.

5. Ингибиторы высвобождения вируса из клетки:

—ингибиторы нейраминидазы: осельтамивир; занамивир (против вирусов гриппа А и В).

6. Противовирусные средства с различными механизмами действия:

—рибавирин;

—интерферон-альфа 2а;

—интерферон-альфа 2b.

ДНК-содержащие вирусы:

1. Герпесвирус

Ацикловир, противовирусный препарат, особенно эффективный в отношении вирусов простого герпеса, опоясывающего герпеса и ветряной оспы. МД– в инфицированных вирусом клетках, содержащих вирусную тимидинкиназу, происходит фосфорилирование и превращение ацикловира в ацикловира монофосфат, затем он преобразуется в дифосфат и потом - в трифосфат. Ацикловира трифосфат, встраиваясь в синтезируемую вирусом дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК), блокирует размножение вируса. Противопоказания: гиперчувствительность к ацикловиру или какому-либо другому компоненту препарата. Побочные действия: аллергические реакции, точечная поверхностная кератопатия (не требует прекращения лечения и исчезает без последствий); конъюнктивит; блефарит.

2. Поксвирус

Метисазон оказывает антигерпетическую активность и применяется для лечения генитального герпеса и Herpes zoster, обладает профилактической активностью в отношении вируса натуральной оспы, подавляя репродукцию вирусов оспенной группы. Противопоказания: выраженные поражения печени и почек, хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, злокачественные новообразования. Побочные действия: в некоторых случаях тошнота, рвота, головокружение, уменьшают дозу.

РНК-содержащие вирусы

1. Ретровирус

фарм. характеристика противовирусных препаратов, применяемых при ВИЧ-инфекции

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ: Zidovudinum, Didanosinum, Lamivudinum, Abacavirum, Phosphazidum

Механизм: После проникновения в клетку метаболизируется клеточными ферментами до активного метаболита, который ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ, увеличивает количество CD4-клеток.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ: Nevirapinum, Efavirenzum

Механизм: Непосредственно соединяются с обратной транскриптазой и блокирует активность РНК-зависимой и ДНК-зависимой полимеразы, вызывая разрушение каталитического участка фермента, увеличивает количество CD4-клеток.

Ингибиторы ВИЧ-протеаз: Indinavirum, Nelfinavirum, Saquinavirum, Atazanavirum

Механизм: Ингибируют вирусную протеазу за счет связывания со специфическими рецепторами, что препятствует образованию вирусных полипротеинов и приводит к формированию неактивных вирусных частиц.

Показания (общие): Лечение ВИЧ-инфекции.

Противопоказания: Тяжелая печеночная недостаточность, беременность, период лактации, детский и подростковый возраст до 18 лет, повышенная чувствительность к препарату.

Зидовудин действует на вирусную ДНК-полимеразу (обратную транскриптазу), нарушая синтез вирусной ДНК и снижая репликацию вирусов. Применение: ранние и поздние стадии ВИЧ-инфекции, профилактика трансплацентарного ВИЧ-инфицирования плода. Противопоказания: гиперчувствительность, выраженная нейтропения, гипохромная анемия. Миопатия, гепатомегалия с жировой дистрофией. Побочные действия: миелосупрессия (анемия, нейтропения, лейкопения), анорексия, рвота, боль в животе, диспепсия, повышение температуры тела, головная боль, бессонница, слабость, парестезия, миалгия, сыпь.

2. Ортомиксовирус

Ремантадин блокирует проникновение вируса гриппа в клетку (профилактическое действие), кроме того угнетает выход вирусных частиц из клетки, что проявляется снижением общего количества вирусных частиц в организме, антитоксическое действие, которое также помогает в борьбе организма с вирусом, эффективен в отношение различных штаммов вируса гриппа типа А, вируса Herpes simplex и вируса клещевого энцефалита. Противопоказания: гиперчувствительность, беременность и лактация, детский возраст до 7 лет. Из побочных эффектов может отмечаться сонливость, бессонница, головокружение, тошнота, вплоть до рвоты, сухость во рту, боли в животе.

3. Парамиксовирусы

Рибавирин ингибирует репликацию новых вирионов, что обеспечивает снижение вирусной нагрузки, селективно ингибирует синтез вирусной РНК, не подавляя синтез РНК в нормально функционирующих клетках. Показания к применению: лечение хронического вирусного гепатита С (в составе комбинированной терапии с препаратами интерферона). Препарат рекомендован к применению как у ранее не лечившихся пациентов, так и у больных при обострении после курса интерферона альфа 2b (пегинтерферона альфа 2b), а также у пациентов не восприимчивых к монотерапии препаратами интерферона. Противопоказания: гиперчувствительность, беременность, период лактации, инфаркт миокарда, почечная недостаточность, тяжелая анемия, печеночная недостаточность, декомпенсированный цирроз печени, аутоиммунные заболевания, детский и юношеский возраст. Побочные действия вещества: головная боль, головокружение, общая слабость, недомогание, инсомния, астения, депрессия, снижение или повышение АД, тахикардия, сердцебиение, остановка сердца, гемолитическая анемия, одышка, кашель, фарингит, бронхит, средний отит, сухость слизистой оболочки полости рта, снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея, артралгия, миалгия, простатит, аллергические реакции.

Др противовирусные средства

Интерферон.

противовирусное средство, продуцируемое клетками.

В зависимости от содержания аминокислот различают альфа2а- и альфа2b-интерфероны. Оба представляют собой рекомбинантную форму человеческого альфа2-интерферона.

Механизм: Противовирусное действие препарата основано главным образом на повышении резистентности клеток организма, еще не инфицированных вирусом. Связываясь со специфическими рецепторами на поверхности клетки, интерферон изменяет свойства мембраны клетки, стимулирует специфические ферменты, воздействует на РНК вируса и предотвращает его репликацию. Также он стимулирует активность макрофагов и NK-клеток, которые, в свою очередь, участвуют в иммунном ответе организма.

Являясь белками, интерфероны разрушаются в ЖКТ и вводятся в организм только парентерально: подкожно или внутримышечно. При этом их биодоступность составляет около 80%. В организме подвергаются быстрой инактивации в почках, в меньшей степени в печени. Период полувыведения для рекомбинантных интерферонов составляет 2‒4 часа, для пегилированных ‒ 40 часов

Показания: Профилактика и лечение гриппа и других ОРВИ. Альфа-интерфероны не обладают специфичностью и подавляют репликацию различных вирусов. Однако основное клиническое значение имеет их активность в отношении вирусов гепатита B, C и D.

Побочные реакции:

• Ранние (возникающие на первой неделе лечения): гриппоподобный синдром (лихорадка, боли в мышцах, глазных яблоках)

• Поздние, развивающиеся на 2‒6 неделе :

Со стороны крови: анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз

ЦНС: сонливость, заторможенность, депрессия, суицидальное поведение,судороги

ПНС: парестезии, зуд, тремор,

ССС: нарушения сердечного ритма, артериальная гипотензия, кардиомиопатия

ДС: кашель, одышка, пневмония, апноэ, отек легких

ЖКТ: потеря аппетита, тошнота, рвота, изменение вкуса, диарея

Печень: повышение активности печеночных трансаминаз,гипербилирубинемия выпадение волос, кожная сыпь.

Эндокринная система: аутоиммунный тиреоидит

ИФ-альфа-2а — высокоочищенный рекомбинантный белок, идентичный человеческому лейкоцитарному интерферону альфа-2а.

Препараты ИФ-альфа-2а

Роферон-А в виде раствора для подкожного и внутримышечного введения применяют при лечении гепатитов В и С, хронического миелолейкоза, саркомы Капоши, злокачественной миеломы и других онкологических заболеваний. Ф.в.: порошок для инъекций в амп. по 3 млн МЕ, 4,5 млн МЕ, 6 млн МЕ, 10 млн МЕ.

Офтальмоферон — глазные капли, в состав которых входят ИФальфа-2а и дифенгидрамин. Препарат обладает помимо противовирусного противовоспалительным и местноанестезирующим действиями. Применяют при аденовирусных и герпетических конъюнктивитах, кератитах и увеитах.

ИФ-альфа-2b — высокоочищенный рекомбинантный белок, отличается от интерферона альфа-2а присутствием аргинина в положении 23.

Препараты ИФ-альфа-2b

Альтевир , Интрон-А применяют внутривенно и подкожно (интрон-А ), внутримышечно и подкожно (альтевир ) при тех же вирусных инфекциях и онкологических заболеваниях, что и ИФальфа-2а. Ф.в.: р-р для инъекций во флак. 10 млн. МЕ/1 мл, 18 млн МЕ/3 мл и 25 млн. МЕ/2,5 мл.

Препараты пэгилированных ИФ-альфа-2а и 2b

пэгинтерферон альфа-2а (пегасис Ф.в.: р-р для инъекций 135 мкг/0,5 мл и 180 мкг/0,5 мл в шприц-тюбиках ) и пэгинтерферон альфа-2b (пегинтрон Ф.в.: порошок для инъекций во флак. по 50 мкг, 80 мкг и 100 мкг ) применяют для лечения гепатитов В и С, в том числе при резистентности вирусов к обычным препаратам интерферонов. Вводят подкожно 1 раз в неделю. Для повышения эффективности лечения назначают вместе с рибавирином

13. Противопротозойные средства. Классификация противомалярийных средств по спектру действия. Механизмы действия и фармакологические эффекты отдельных препаратов, показания к применению, побочные эффекты. Препараты для индивидуальной профилактики малярии. Препараты других групп, используемые в терапии малярии.

Кл-я по спектру действия

1. Гематошизотропные: (на эритоцитарные шизонты), (пр хинина)

Chingaminum, Galochinum, Chloridinum, Acrichinum

такое же действие у сульфаниламидов и сульфонов (комплексная терап)

полусинт тетрацикл - Doxycyсlini hydrochloridum

2. гистошизотропные средства(действ в тк)

• Действие на преэритроцитарные формы – Chloridinum (+гематошиз)

• на параэритроцитарные Формы – (проф рецидивов) Primachinum

3. гамонтотропные средства – Primachinum,(+гамонтоцидн), Chloridinum (статич эффект).

Химиопрофилактику малярии(приём противомалярийных средств) необходимо начать за неделю до выезда в малярийную местность и затем следует проводить её постоянно, в течение всего времени пребывания в местах возможного заражения малярией и в течение месяца после возвращения из-за рубежа. Лицам, перенесшим заболевание ЗАПРЕЩАЕТСЯ быть донором.

При заболевании малярией за рубежом необходимо немедленно обратиться к медицинскому работнику, провести лечение, получить выписку из амбулаторной карты или истории болезни с указанием диагноза, сроков заболевания, препаратов применяемых для лечения. По возвращению из тропических и субтропических стран необходимо обратиться в пятидневный срок в поликлинику по месту постоянного жительства для обследования на наличие тропических заболеваний независимо от продолжительности нахождения в очагах малярии и других тропических болезней.

Личная химиопрф. - предупр. Развития малярии у зд. Чел-ка при его пребывании в опасном по заболеваемости р-не.Идеальное ср-во- спорозоитоцидного действия, кроме этого используют гематошизотропные ср-ва. общественной химиопрофилактики- предупреждение передачи малярии от больного ч-ка-гамонтотропные ср-ва

Прогуанил (Proguanyl, син. Bigumal)

МД: Производное бигуанида: Пролекарство. В организме превращается в активный метаболит циклогуанил, который избирательно ингибирует дигидрофолатредуктазу плазмодиев и нарушает таким образом образование ТГФК и далее синтез тимидилата и ДНК в организме паразита. Активен в отношении эритроцитарных форм малярийных плазмодиев всех четырех видов, а также действует на преэритроцитарные (первично тканевые) печеночные формы чувствительных линий P. falciparum, поэтому может оказать профилактическое действие, эффективное даже когда шизонты в крови являются резистентными к этому веществу.

Применение: для химиопрофилактики (предупреждении приступов и излечения) тропической малярии как альтернатива мефлохину (в областях, где хлорохинустойчивые штаммы P. falciparum возможны, но не распространены широко). Назначают по 0,2 ежедневно во время пребывания в эндемичном районе и в течении 4 недель после отъезда. Для лечения острых приступов малярии обычно не используется, так как его действие развивается медленно.

Побочные реакции. При применении в рекомендуемых дозах возможны диспепсические расстройства, кожная сыпь, зуд, редко проявления дефицита фолатов (сродство прогуанила к фолатредуктазе клеток человека очень низкое). Ф.в.: табл. 0,1

Примахин (Primaquin, син. Primaline)

Производное 8-аминохинолина:

МД: связан с образованием в организме чувствительных форм плазмодия метаболитов, обладающих оксидантными свойствами, что вызывает повреждение жизненно важных макромолекул, включая нуклеиновые кислоты и гибель плазмодиев. Активен в отношении параэритроцитарных (вторичных экзоцитарных, тканевых, печеночных, гипнозоитов) форм P.vivax и P.ovale и таким образом может предотвратить рецидив малярии, вызванной этими возбудителями. действие на половые клетки всех четырех видов малярийного плазмодия, в связи с чем его иногда назначают для того чтобы сделать больного незаразным для комара и таким образом предотвратить распространение заболевания

Применение: Назначают с целью профилактики рецидива по 0,015 ежедневно в течении 2 недель после возвращения из эндемичного района, для общественной химиопрофилактики однократно в дозе 0,045.

ПР: диспепсические расстройства, головную боль, реже лекопению, агранулоцитоз, зуд, аритмию. При дефиците глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы – гемолитическую анемию.

Противопоказания: Его не следует вводить в 1 триместре беременности, а также парентерально (может вызвать фатальную гипотензию).

Ф.в.: табл. 0,003, 0,009 и 0,015

Хлорохин (Chloroquine, син. Chingamyn, Resochin)

Синтетическое вещество, производное 4-аминохинолина:

Относится к гематошизотропным средствам. Действует на эритроцитарные формы всех четырех видов плазмодия. Он также умеренно активен в отношении гаметоцитов P. vivax, ovale и malariae.

МД: ??будучи слабым основанием, протонируется и накапливается в кислом содержимом пищеварительных вакуолей малярийного плазмодия и угнетает активность ферментов, в том числе гем-полимеразы, которая принимает участие в полимеризации и инактивации таким образом, токсичного для плазмодиев, гема (феррипротопорфирина IX), образующегося в процессе метаболизма плазмодием гемоглобина. Накопление гема вызывает лизис мембран плазмодиев, что приводит к их гибели.

Применение: для химиопрофилактики и лечения приступов малярии, вызванной P. vivax, ovale и malariae и чувствтельными штаммами P. falciparum.

• С лечебными целями его назначают: внутрь (в виде фосфата) – вначале 1,0, а затем по 0,5 через 6, 24 и 48 часов,а в случае инфекции P. vivax и ovale – еще на 10 и 17 дни; в/в (в тяжелых случаях) – в виде гидрохлорида в дозе 3,5 мг/кг каждые 6 часов.

• Для профилактических целей назначают 1 раз в неделю по 0,5; начиная за 1 неделю до поездки в эндемичный по малярии район, во время пребывания в нем и в течение 4 недель после отъезда.

• Для лиц, которые имели высокую вероятность заражения P. vivax, или ovale дополнительно после возвращения домой в течение не менее 2 недель следует принимать примахин. Это связано с тем, что хлорохин не оказывает влияния на параэритроцитарные формы плазмодия, которые имеют место при инфекции P. vivax и ovale.

ПР:умеренная головная боль, зуд, анорексия, нарушения зрения, сыпь, гемолиз эритроцитов (особенно у пациентов с недостаточностью фермента глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы), нарушения слуха, оглушенность, психоз, судороги, кровотечения, поседение волос, облысение, гипотензию.

Введение в суммарной дозе 100,0 может вызвать необратимую ретинопатию, глухоту и миопатию.

При внутримышечном введении в дозах 10 мг/кг и выше или при быстром внутривенном введении возможно развитие тяжелой гипотензии или остановка сердца.

Противопоказания: при псориазе или порфирии, нежелательно назначать пациентам с изменениями на сетчатке и с осторожностью – лицам с нарушениями функций печени, неврологическими или гематологическими заболеваниями, при алкоголизме.

Ф.в.: табл. 0,25 и 0,5, 5% р‒р в амп. по 5 мл.

Пириметамин — противомалярийное средство с наиболее широким спектром действия, подавляет развитие бесполых эритроцитарных форм всех видов плазмодиев и вызывает повреждение половых форм, что приводит к нарушению развития возбудителей в кишечнике комара. Механизм его действия связан с ингибированием дигидрофолатредуктазы. Пириметамин может применяться для личной профилактики малярии при угрозе заражения, а также для общественной химиопрофилактики с целью предупреждения заражения комара (гаметоцидное действие). Действие пириметамина развивается медленно, поэтому при лечении тяжелых форм тропической малярии применяют хинин, оказывающий при внутривенном введении быстрый гематошизотропный эффект, сопряженный, однако, с высоким риском токсичности

14. Противопротозойные средства. Классификация противоамебных средств по локализации эффекта. Механизмы действия и фармакологическая характеристика отдельных препаратов. Характеристика препаратов, используемых в терапии трихомонадоза, лямблиоза, балантидиаза, лейшманиоза, токсоплазмоза.

.Антиамебные средства действуют на вегетативные формы амеб и не эффективны в отношении цист. Классификация

• Амебициды, действующие в просвете кишечника (дилоксанида фуроат, йодохинол, клиохинол)

• Тканевые амебициды (эметин и дегидроэметин)

• Амебициды смешанного действия (метронидазол)

Дилоксанида фуроат (Diloxanide furoat, син. Furamide)

Производное дихлорацетанилида.

Применяют внутрь. По мере продвижения по кишечнику дилоксанида фуроат расщепляется с высвобождением дилоксанида, который и оказывает амебицидное действие.

Эффективен в отношении амеб, паразитирующих

в просвете толстого кишечника и используется при бессимптомной форме кишечного амебиаза.

Назначают по 0,5 3 раза в день на протяжении 10 дней.

Побочные реакции возникают редко и выраженны умеренно. Проявляются обычно желудочно-кишечными расстройствами.

Ф.в.: табл. по 0,5.