Эметин (Emetine)

Алкалоид ипекакуаны. Выделяют из растения или получают синтетическим путем.

Из-за выраженного раздражающего действия на слизистые вводят только парентеральным путем, внутримышечно или под кожу. Из мест введения всасывается, распределяется по органам и тканям и оказывает действие на амеб, паразитирующих вне кишечника и в стенке кишечника. На амеб в просвете ЖКТ не действует.

Применяется в качестве резервного средства при тяжелой амебной дизентерии, вызванной паразитированием амеб в стенке толстого кишечника, или при амебном абсцессе печени при неэффективности или противопоказании к назначению метронидазола.

Рекомендуют назначать в дозах 1 мг/кг в день на протяжении 3‒5 дней.

Максимальная суточная доза составляет 65 мг.

ПР: Болезненность и напряжение мышц в месте введения, асептический абсцесс , Тошнота и рвота центрального генеза , Нарушения со стороны сердца (тахикардия, аритмия), Парестезии Ф.в.: 1% р‒р в амп. по 1 мл (в виде гидрохлорида).

Метронидазол (Metronidazol, син. Flagyl)

Относится к производным нитроимидазола:

Является пролекарством. Это означает, что он приобретает необходимые свойства в результате метаболизма. Такая метаболическая активация возможна в анаэробных микроорганизмах. Образующиеся внутри анаэробных бактерий и чувствительных простейших, активные метаболиты оказывают повреждающее действие на ДНК, белки, мембраны, что приводит к гибели микробов.

Действует на амеб, паразитирующих как в тканях, так и в просвете кишечника. Хотя в последнем случае уступает по эффективности дилоксаниду или йодохинолу.

Применение: Используется при амебных абсцессах печени и внекишечном амебиазе иной локализации. Обычно применяется в сочетании с амебицидами, действующими в просвете. Назначают внутрь. Рекомендуемые дозы 0,75 3 раза в день в течение 10 дней. В тяжелых случаях можно вводить внутривенно, пока не станет возможным пероральное введение. Другими показаниями к назначению метронидазола являются трихомониаз, лямблиоз, инфекции, вызванные анаэробными бактериями.

ПР: ЖКТ(тошнота, рвота, металический вкус во рту, диарея, панкреатит),ЦНС (головная боль, головокружение, бессонница, атаксия, судороги) , со стороны крови (лейкопения) Дисульфирамоподобное действие , Тератогенное действие.

Ф.в.: табл. по 0,25 и 0,5, 0,5% р‒р для инфузий в амп. по 10 мл и флак. по 20 и 100 мл.

Для лечения амебиаза используются также антибиотики тетрациклины.

Характеристика препаратов, используемых в терапии трихомонадоза, лямблиоза, балантидиаза, лейшманиоза, токсоплазмоза.

Против лямблиоза

Метронидазол —антипротозойный и бактерицидный эффекты. Нарушает репликацию ДНК и синтез белка в клетке возбудителя, ингибирует тканевое дыхание. Показания: трихомониаз, лямблиоз, балантидиаз, амебная дизентерия и внекишечный амебиаз, анаэробная инфекции ЦНС, дыхательных путей,ЖКТ, язвенная болезнь (активны в отношении хеликобактерий). При приеме внутрь хорошо всасывается, хорошо проходит через тканевые барьеры, метаболизируется в печени, выводится с мочой (80%). Тинидазол- применяется только внутрь, назначается в 2 раза реже

Побочные явления: диспептические расстройства, стоматит, головная боль, депрессия, бессонница, нарушение координации движений, судорожные приступы и периферическая нейропатия, цистит, кандидоз и аллергические реакции. Противопоказания: М. и Т. :при гиперчувствительности, беременности (I триместр), лактации и органических заболеваниях ЦНС.

Против трихомонад

Трихомонацид - трихомонацидное действие, взаимодействует с молекулой ДНК, нарушая ее репликациию и транскрипцию. Принимают внутрь,биодоступность -100%. Mах в крови - через 1— 3 ч, после введения — через 4 ч. До 20% связывается с белками. Хорошо проникает в органы и ткани, в спинномозговую жидкость. t1/2 6—8 ч. Метаболизируется в печени. Экскретируется почками. Показан при трихомониазе у мужчин и женщин. ПЭ: головная боль, головокружение, тошнота, рвота; при местном применении — раздражение слизистых оболочек. Ф.в.: табл. по 0,05, суппозитории вагинальные по 0,05

Против лейшманиоза

Отечественный препарат солюсурьмин— комплексное соединение пятивалентной сурьмы с глюконовой кислотой, близок по структуре к натрия стибоглюконату и содержит 21–23% сурьмы. Препарат используют для лечения кожного и висцерального лейшманиоза. Солюсурьмин противопоказан при сопутствующих острых инфекционных заболеваниях, значительной дитрофии и интоксикации. В случае назначения препарата при висцеральном лейшманиозе по жизненным показаниям противопоказания не учитывают

Натрия стибоглюконат (Sodium stibogluconate, син. Pentostam) Ф.в.: 10%, 20% р‒ры в амп. по 10 мл. Используют как при висцеральном лейшманиозе, так и при изолированном поражении кожи. Назначают внутримышечно или внутривенно медленно 1 раз в день: при висцеральном лейшманиозе в дозе 20 мг/кг на протяжении 20 дней, при кожном лейшманиозе – доза и продолжительность лечения вдвое меньше. ПР: желудочно-кишечные расстройства, лихорадка, сыпь, нарушение функций печени, почек, сердца,анемия.

Против токсоплазмоза

Средством выбора для лечения токсоплазмоза является пириметамин в сочетании с сульфаниламидами.

Противоэктопаразитарные средства

Перметрин (Permetrin)

МД: нарушает функции натриевых каналов мембран нервных клеток, блокирует синаптическую передачу и угнетает нервную систему насекомых, что приводит к инсектицидному действию. Проявляет активность в отношении вшей, блох, клещей, в том числе чесоточного, и других эктопаразитов семейства членистоногих. Угнетает развитие и вызывает гибель половозрелых особей, а также их личинок и гнид. Используют для лечения головного и лобкового педикулеза, а также чесотки (инфекции чесоточными клещами Sarcoptes scabiei). Применяют местно в виде аппликаций. После накожной аппликации абсорбируется не более 2% вещества. После попадания в системный кровоток перметрин подвергается метаболизму с образованием неактивных метаболитов, которые выводятся с мочой.

ПР: зуд, ощущение жжения, онемения в месте аппликации, аллергические реакции (сыпь, крапивница).

Противопоказания: при беременности, при аллергических реакциях к пиретроидам, хризантемам

Ф.в.: 1% шампунь во флак. по 100 мл, 1% крем во флак по 60 мл, 0,5% раствор во флак. по 60 мл, 5% раствор-концентрат для приготовления эмульсии в амп. по 2 и 6 мл, 0,7% аэрозоль.

При амебиазе и лямблиозе применяются метронидазол и тинидазол, аминохинол и эметина гидрохлорид. Аминохинол ингибирует синтез белка у простейших, применяется для лечения лямблиоза, кожного лейшманиоза, токсоплазмоза

15. Противовоспалительные средства. Классификация нестероидных противовоспалительных средств по химической структуре. Противовоспалительные средства стероидной структуры. Механизмы антифлогистического действия препаратов обоих групп. Основные фармакологические эффекты важнейших препаратов. Побочные эффекты и профилактика, показания и противопоказания к применению.

В зависимости от химического строения и особенностей механизма действия противовоспалительные средства подразделяют на следующие группы:

• стероидные противовоспалительные ЛС - глюкокортикоиды;

• НПВС;

• базисные, медленно действующие противовоспалительные средства.

Глюкокортикостероиды – это синтетические препараты (аналоги эндогенных гормонов, продуцируемых корой надпочечников), которые оказывают противовоспалительное, десенсибилизирующее, иммунодепрессивное, противошоковое и антитоксическое действия.

В эту группу входят препараты: Алклометазон (Афлодерм). Бетаметазон (Акридерм, Белодерм, Белосалик, Белогент, Дипросалик, Дипроспан, Гаразон, Насобек, Тридерм, Флуцикорт, Целестон, Целестодерм – В). Гидрокортизон (Гидрокортизон, Кортеф, Латикорт, Оксикорт). Дексаметазон (Амбене, Декса-Гентамицин, Максидекс, Макситрол, Полидекса, Тобрадекс). Метилпреднизолон (Адвантан, Метипред, Солу-Медрол). Преднизолон (Ауробин, Дермозолон).

МД ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ связан со стимуляцией экспрессии гена, ответственного за образование липокортина-1, который снижает активность фосфолипазы A2. При этом нарушается образование простагландинов Е2 и 12 , лейкотриенов и ФАТ. Кроме того, глюкокортикоиды уменьшают образование гена, ответственного за синтез ЦОГ-2. Глюкокортикоиды угнетают экспрессию молекул адгезии, затрудняют проникновение моноцитов и нейтрофилов в очаг воспаления, а также снижают способность макрофагов и нейтрофилов выделять лизосомальные ферменты и токсические кислородные радикалы. Глюкокортикоиды препятствуют дегрануляции тучных клеток, выделению гистамина и других медиаторов воспаления. Глюкокортикоиды обладают также иммуносупрессивными свойствами. Поэтому их особенно часто применяют при аутоиммунных заболеваниях, которые сопровождаются воспалением (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, экземы и др.). Фармакодинамические эффекты глюкокортикостероидов

1. Противовоспалительное действие ГКС проявляется в виде антиэкссудативных и антипролиферативных эффектов.

2. Иммунодепрессивное действие

3. Противоаллергическое действие

4. Влияние на обменные процессы

влияние на все виды обмена веществ.

1. Влияние на углеводный обмен выражается в повышении уровня глюкозы в крови, что может привести к гипергликемии.

2. Влияние на белковый обмен выражается в уменьшении синтеза белка, снижении мышечной массы и к слабости мускулатуры – миастении.

3. Влияние на жировой обмен выражается в замедлении обмена липидов, в задержке промежуточных продуктов жирового обмена, в перераспределении жировых отложений и в ожирении в целом.

4. Влияние на минеральный обмен выражается в задержке жидкости в организме, задержке ионов натрия и связанных с ними молекул воды (отеки), в вымывании кальция из костей, что выражается остеопорозом.

КЛАССИФИКАЦИЯ

I. ЕСТЕСТВЕННЫЕ – Кортизол, Кортизон (Гидрокортизон), Кортизон ацетат – угнетают активность АКТГ до 24-36 часов.

II. ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКИЕ

1. Препараты короткого действия – Преднизолон, Преднизон, Метилпреднизолон (Урбазон, Метипред) – угнетают активность АГТГ до 24-36 часов.

2. Препараты средней продолжительности действия – Триамцинолон (Полькортолон) – угнетает АКТГ до 48 часов.

3. Препараты длительного действия – Бетаметазон, дексаметазон – угнетают АКТГ свыше 48 часов

ФК. При приеме внутрь ГКС всасываются преимущественно в тонкой кишке. Всасывание происходит в проксимальном (75%) и дистальном (25%) отделах тонкой кишки.

Применение:

• Для системного действия используют преднизолон, дексаметазон, триамцинолон.

• При бронхиальной астме ингаляционно применяют препараты глюкокортикоидов, которые относительно мало всасываются в легких и в основном оказывают местное противовоспалительное действие — беклометазон, будезонид, флутиказон, флунизо-лид.

• При экземах используют в мазях глюкокортикоиды, которые плохо всасываются через кожу — флуоцинолон, флуметазон (мази «Синалар», «Локакортен» и др.).

ПЭ. ульцерогенное действие, остеопо-роз, снижение сопротивляемости к инфекциям путем их воздействия на генетический аппарат клетки. + Повышение сахара в крови, вплоть до стероидного диабета.

1. Угнетение синтеза белка приводит к мышечной слабости (миастения), мышечным болям, задержке роста.

2. Изъязвление слизистой желудка.

3. Повышение АД вплоть до развития ГБ, т.к. стероиды сокращают сосуды и задерживают жидкость в организме.

4. Остеопороз, т.к. выводят кальций из костей.

5. Вызывают ожирение, т.к. нарушают жировой обмен; вызывают раннее развитие атеросклероза, т.к. повышают количество холестерина.

6. Возбуждают ЦНС и психику, что проявляется стойкой бессонницей.

7. “Синдром отмены”.В связи с этим, лечение должно заканчиваться постепенным уменьшением дозы. Тяжесть синдрома отмены зависит от степени сохранности функции коры надпочечников. В легких случаях синдром отмены проявляется повышением температуры тела, миалгией, артралгией, недомоганием. В тяжелых случаях, особенно при сильном стрессе, может развиться аддисонический криз (сопровождающийся рвотой, коллапсом,судорогами).

8. При длительном применении глюкокортикоидов следует учитывать вероятное угнетение функции коры надпочечников (не исключена атрофия) с подавлением биосинтеза гормонов. Введение кортикотропина одновременно с глюкокортикоидами предотвращает атрофию надпочечников.

Профилактика

Для предупреждения нежелательных эффектов, связанных с применением глюкокортикоидов, следует, особенно при длительном лечении, тщательно наблюдать за динамикой роста и развития у детей, периодически проводить офтальмологическое обследование (для выявления глаукомы, катаракты и др.), регулярно контролировать функцию гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы, содержание глюкозы в крови и моче (особенно у больных сахарным диабетом), проводить контроль АД, ЭКГ, электролитного состава крови, контроль за состоянием ЖКТ, костно-мышечной системы, контроль за развитием инфекционных осложнений и др.

Большинство осложнений при лечении глюкокортикоидами поддаются лечению и проходят после отмены ЛС. К необратимым побочным эффектам глюкокортикоидов относят задержку роста у детей (возникает при лечении глюкокортикоидами в течение более 1,5 лет), субкапсулярную катаракту (развивается при наличии семейной предрасположенности), стероидный диабет

Показания к применению СПВС:

1. Как противовоспалительные средства СПВС применяют при заболеваниях соединительной ткани, а именно при коллагенозах (ревматизм, системная красная волчанка, болезнь Бехтерева), при остеохондрозе и его осложнениях, при специфических и неспецифических процессах в суставах, при подагре, при тяжелых заболеваниях почек, при тяжелых формах гепатита, при воспалительных процессах глаз.

2. Как противоаллергическое и противовоспалительное средство применяется для лечения БА, в дерматологии при экземах.

3. Как противоаллергические средства применяют при анафилактическом шоке, при аутоиммунных состояниях.

4. С целью снижения проницаемости сосудистых стенок применяют при отеке мозга, легких, при токсических формах пневмонии.

5. При заболевании крови (лейкозы) в гематологии.

6. В онкологии для комплексного лечения некоторых видов опухоли.

Противопоказания (относительные):

ГБ, Сахарный диабет,ЯБЖ, Беременность, Остеопороз, Эпилепсия, Раневой процесс, синдром Иценко-Кушинга, остром эндокардите, психозе, нефрите, ,при сифилисе, активных формах туберкулеза (при отсутствии специфического лечения),

• Применение системных глюкокортикоидов у детей возможно только по абсолютным показаниям (возможна задержка роста).

• Препараты, содержащие глюкокортикоиды (мази, капли), не должны применяться при вирусных заболеваниях глаз и кожи, т.к. в связи с угнетением процессов регенерации возможно образование распространенных язв (в глазной практике вплоть до прободения роговицы).

• При грибковых и паразитарных поражениях кожи также не следует применять мази, содержащие глюкокортикоиды, если в них не добавлены противогрибковые или противопаразитарные средства.

НПВС

Классификация НПВС по активности и химической структуре

НПВС с выраженной противовоспалительной активностью
Кислоты
Салицилаты	А) Ацетилированные: - Ацетилсалициловая Кислота (Аск) - (Аспирин); - Лизинмоноацетилсалицилат (Аспизол, Ласпал); Б) Неацетилированные: - Салицилат Натрия; - Холинсалицилат (Сахол); - Салициламид; - Долобид (Дифлунизал); - Дисалцид;
Пиразолидины	- Азапропазон (Реймокс); - Клофезон; - Фенилбутазон (Бутадион); - Оксифенилбутазон.
Производные индолуксусной кислоты	- Индометацин (Метиндол); - Сулиндак (Клинорил); - Этодалак (Лодин);
Производные фенилуксусной кислоты	- Диклофенак Натрия (Ортофен, Вольтарен); - Диклофенак Калия (Вольтарен – Рапид); - Фентиазак (Донорест); - Лоназалак Кальция (Ирритен).
Оксикамы	-Пироксикам -Теноксикам -Лорноксикам -Мелоксикам
Производные пропионовой кислоты	- Ибупрофен (Бруфен, Нурофен, Солпафлекс); - Напроксен (Напросин); - Натриевая Соль Напроксена (Апранакс); - Кетопрофен (Кнавон, Профенид, Орувель); - Флурбипрофен (Флугалин); - Фенопрофен (Фенопрон); - Фенбуфен (Ледерлен); - Тиапрофеновая Кислота (Сургам).
Некислотные производные
Алканоны	-Набуметон
Производные сульфонамида	-Нимесулид -Целекоксиб -Рофекоксиб
НПВС со слабой противовоспалительной активностью
Производные антраниловой кислоты	- Мефенамовая Кислота (Помстал); - Меклофенамовая Кислота (Мекломет); - Нифлумовая Кислота (Доналгин, Нифлурил); - Морнифлумат (Нифлурил); - Этофенамат; - Толфенамовая Кислота (Клотам).
Пиразолоны	- Метамизол (Анальгин); - Аминофеназон (Амидопирин); - Пропифеназон.
Производные парааминофенола	- Фенацетин; - Парацетамол.
Производные гетероарилуксусной кислоты	- Кеторолак; - Толметин (Толектин).

КЛАССИФИКАЦИЯ НПВС (по продолжительности действия)

1. Короткого действия (Т1/2 = 2-8 часов):

- ибупрофен; - кетопрофен;

- индометацин; - фенопрофен;

- вольтарен; - фенаматы.

- толметин;

2. Средней продолжительности действия (Т1/2 =10-20 часов):

- напроксен;

- сулиндак;

- дифлунизал.

3. Длительного действия (Т1/2 = 24 и более часов):

- оксикамы;

- фенилбутазон.

ФАРМАКОДИНАМИКА

МД

• угнетение синтеза циклооксигеназы (ЦОГ) и липооксигеназы (ЛОГ) — ключевых ферментов метаболизма арахидоновой кислоты. ЦОГ и ЛОГ катализируют дальнейшее превращение арахидоновой кислоты. К продуктам их метаболизма относятся циклические эндоперекиси, простагландины (ПГ), тромбоксан (ТХА₂), лейкотриены (ЛТ) и др. ПГ вырабатываются многими клетками и относятся к числу важнейших паракринных и аутокринных медиаторов.

• Противовоспалительное действие может быть связано с торможением перекисного окисления липидов, стабилизацией мембран лизосом (оба этих механизма предупреждают повреждение клеточных структур), уменьшением образования АТФ (снижается энергообеспечение воспалительной реакции), торможением агрегации нейтрофилов (нарушается высвобождение из них медиаторов воспаления), торможением продукции ревматоидного фактора у больных ревматоидным артритом. Анальгезирующий эффект в определенной степени связан с нарушением проведения болевых импульсов в спинном мозге (метамизол).

ОСНОВНЫЕ ЭФФЕКТЫ

• Противовоспалительный эффект. Наиболее мощные препараты – индометацин, диклофенак, фенилбутазон – действуют также на фазу пролиферации (уменьшая синтез коллагена и связанное с этим склерозирование тканей), но слабее, чем на экссудативную фазу. По противовоспалительной активности все НПВС уступают глюкокортикоидам.

• Анальгезирующий эффект. В большей степени проявляется при болях слабой и средней интенсивности, которые локализуются в мышцах, суставах, сухожилиях, нервных стволах, а также при головной или зубной боли. Преимуществом НПВС перед наркотическими анальгетиками является то, что они не угнетают дыхательный центр, не вызывают эйфорию и лекарственную зависимость, а при коликах имеет значение еще и то, что они не обладают спазмогенным действием.

• Жаропонижающий эффект. НПВС действуют только при лихорадке.

• Антиагрегационный эффект.

• Иммуносупрессивный эффект. Выражен умеренно, проявляется при длительном применении и имеет "вторичный" характер: снижая проницаемость капилляров, НПВС затрудняют контакт иммунокомпетентных клеток с антигеном и контакт антител с субстратом.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Все НПВС хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте. Практически полностью связываются с альбуминами плазмы, вытесняя при этом некоторые другие лекарственные средства, а у новорожденных – билирубин, что может привести к развитию билирубиновой энцефалопатии. Наиболее опасны в этом отношении салицилаты и фенилбутазон. Большинство НПВС хорошо проникают в синовиальную жидкость суставов. Метаболизируются НПВС в печени, выделяются через почки.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

1. Ревматические заболевания: ревматизм (ревматическая лихорадка), ревматоидный артрит, подагрический и псориатический артриты, анкилозирующий спондилит (болезнь Бехтерева), синдром Рейтера.

2. Неревматические заболевания опорно-двигательного аппарата: остеоартроз, миозит, тендовагинит, травма (бытовая, спортивная). Нередко при этих состояниях эффективно применение местных лекарственных форм НПВС (мази, кремы, гели).

3. Неврологические заболевания: невралгия, радикулит, ишиас, люмбаго.

4. Почечная, печеночная колика.

5. Болевой синдром различной этиологии, в том числе, головная и зубная боль, послеоперационные боли.

6. Лихорадка (как правило, при температуре тела выше 38,5°С).

7. Профилактика артериальных тромбозов.

8. Дисменорея. НПВС применяют при первичной дисменорее для купирования болевого синдрома, связанного с повышением тонуса матки вследствие гиперпродукции ПГ-F_2a. Помимо анальгезирующего действия НПВС уменьшают объем кровопотери. Особенно при применении напроксена и его натриевой соли, диклофенака, ибупрофена, кетопрофена. НПВС назначают при первом появлении болей 3-дневным курсом или накануне месячных. Нежелательные реакции, учитывая кратковременный прием, отмечаются редко.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ

ЖКТ: НПВС-гастропатия. Среди всех НПВС наиболее выраженным гастротоксическим действием обладают ацетилсалициловая кислота, индометацин, пироксикам, кетопрофен, этодолак. Больным, имеющим в анамнезе заболевания ЖКТ, использовать эти препараты строго противопоказано.

Методы улучшения переносимости НПВС.

• комбинирование их приема с ингибиторами протонной помпы, Н₂-гистаминоблокаторами или гастропротекторами; мизопростол

• изменение тактики дозирования НПВС (снижение дозы),

• применение кишечно-растворимых лекарственных форм препаратов или пролекарств (например, сулиндака),

• переход на парентеральное, ректальное или местное введение НПВС.

Почки. Нефротоксичность.

Наибольшей нефротоксичностью среди НПВС обладают парацетамол, индометацин, фенилбутазон, ибупрофен, фенопрофен, пироксикам. Эти препараты не рекомендуется назначать больным с нарушениями функции почек: хронической почечной недостаточностью, нефротическим синдромом и др. В этих случаях может быть рекомендовано применение препаратов с умеренной нефротоксичностью, например, сулиндака, мелоксикама, нимесулида.

Гепатотоксичность. Могут отмечаться изменения активности трансаминаз и других ферментов. В тяжелых случаях – желтуха, гепатит.

Гепатотоксическое действие наиболее часто отмечается на фоне приема диклофенака, нимесулида, фенилбутазона, сулиндака, парацетамола, индометацина, что ограничивает применение этих лекарств у больных, имеющих в анамнезе заболевания печени. Для этих больных рационально использование коксибов, мелоксикама, кетопрофена.

Гематотоксичность: проявляется апластической анемией, тромбоцитопенией, агранулоцитозом, метгемоглобинемией (парацетамол). Наиболее выраженное угнетающее действие на систему кроветворения имеют парацетамол, индометацин, ацетилсалициловая кислота, метамизол натрия, фенопрофен.

Коагулопатии: проявляется в виде желудочно-кишечных кровотечений (большинство НПВС тормозят агрегацию тромбоцитов и оказывают умеренный антикоагулянтный эффект за счет торможения образования протромбина в печени).

Аллергические реакции гиперчувствительности: сыпи, крапивница, эритема, отек Квинке, анафилактический шок, синдромы Лайелла и Стивенса-Джонсона, аллергический интерстициальный нефрит, которые наиболее часто возникают при применении ацетилсалициловой кислоты, индометацина, фенилбутазона, клофезона. Высокому риску развития реакций гиперчувствительности к НПВС подвергаются пациенты с клинической триадой, включающей вазомоторный ринит, полипоз носа и бронхиальную астму;

Бронхоспазм: «аспириновая» астма (или синдром Видаля) развивается чаще всего при приеме ацетилсалициловой кислоты и ее производных. Причинами бронхоспазма может быть преимущественное образование лейкотриенов и тромбоксана А₂ из арахидоновой кислоты, а также торможение синтеза ПГ-Е₂-эндогенных бронходилататоров.

Ототоксичность вызывают салицилаты.

Пролонгация беременности и замедление родов. Данный эффект связан с тем, что простагландины (ПГ-Е₂ и ПГ-F_2a) стимулируют миометрий (преимущественно неселективные НПВС за счет влияния на ЦОГ-1).

Тератогенность, в частности, преждевременное закрытие артериального протока у плода. Все НПВС не рекомендуется принимать при беременности, наибольшим тератогенным действием обладают индометацин, салицилаты, аминофеназон.

Ретинопатии и кератопатии — в результате отложения индометацина в сетчатке и роговице.

Возможны мутагенность и канцерогенность. НПВС проникают через плаценту и могут вызывать развитие врожденных патологических изменений у плода.

ССС артериальная гипертензия, инфаркт миокарда, стенокардия, нарушения сердечного ритма, тромбоэмболические явления, застойная сердечная недостаточность, цереброваскулярные кровотечения

Неврологические и психические – индометацин, фенилбутазон могут вызывать головную боль, головокружение, расстройства внимания, тремор рук, депрессию и даже психозы, поэтому их не рекомендуется назначать людям, профессия которых требует повышенного внимания и быстрых реакций. При применении ибупрофена, сулиндака, особенно у больных красной волчанкой, возможно развитие асептического менингита. Отмечается, что длительное применение НПВС может привести к нарушениям памяти.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

НПВС противопоказаны при эрозивно-язвенных поражениях желудочно-кишечного тракта, особенно в стадии обострения, выраженных нарушениях функции печени и почек, цитопениях, индивидуальной непереносимости, беременности. При необходимости, наиболее безопасными (но не перед родами!) являются небольшие дозы аспирина.

Индометацин и фенилбутазон не следует назначать амбулаторно лицам, профессии которых требуют повышенного внимания.

ДЛЯ СПРАВКИ ВЛИЯНИЕ НПВС НА ЭФФЕКТ ДРУГИХ ПРЕПАРАТОВ.

Фармакокинетическое взаимодействие

Непрямые антикоагулянты + Все НПВС, особенно аспирин → Вытеснение из связи с белками плазмы, усиление антикоагулянтного эффекта → Избегать НПВС, если возможно, или проводить строгий контроль.

Пероральные гипогликемические препараты (производные сульфонилмочевины) + Фенилбутазон, Оксифенбутазон → Торможение метаболизма в печени, усиление гипогликемического эффекта. Избегать НПВС, если возможно, или строго контролировать уровень глюкозы в крови.

Пероральные гипогликемические препараты + Все НПВС, особенно аспирин → Вытеснение из связи белками плазмы, усиление гипогликемического эффекта.

Дигоксин + Все НПВС → Торможение почечной экскреции дигоксина при нарушении функции почек (особенно у детей младшего возраста и пожилых), повышение его концентрации в крови, увеличение токсичности. При нормальной функции почек взаимодействие менее вероятно. Избегать НПВС, если возможно, или строго контролировать клиренс креатининаи концентрацию дигоксина в крови.

Антибиотики, аминогликозиды + Все НПВС→Торможение почечной экскреции аминогликозидов, повышение их концентрации в крови Строгий контроль концентрации аминогликозидов в крови.

Метотрексат (высокие "неревматологические" дозы) + Все НПВС → Торможение почечной экскреции метотрексата, повышение его концентрации в крови и токсичности (взаимодействие с "ревматологической" дозой метотрексата не отмечается) Одновременное назначение противопоказано. Допустимо использование НПВС в промежутках химиотерапии.

Препараты лития + Все НПВС (в меньшей степени – аспирин, сулиндак) → Торможение почечной экскреции лития, повышение его концентрации в крови и токсичности Использовать аспирин или сулиндак, если необходимо назначение НПВС. Строгий контроль концентрации лития в крови.

Препараты лития + Фенитоин, Фенилбутазон, Оксифенбутазон → Торможение метаболизма, повышение концентрации в крови и токсичности. Избегать этих НПВС, если возможно, или строго контролировать концентрацию фенитоина в крови.

Фармакодинамическое взаимодействие

Антигипертензивные препараты – Бета-блокаторы, Диуретики, Ингибиторы АПФ + Все НПВС - В наибольшей степени – индометацин, фенилбутазон. В наименьшей – сулиндак → Ослабление гипотензивного действия за счёт торможения синтеза ПГ в почках (задержка натрия и воды) и сосудах (вазоконстрикция). Использовать сулиндак и, по-возможности, избегать других НПВС при гипертензии. Строгий контроль артериального давления. Может потребоваться усиление антигипертензивной терапии.

Диуретики + Все НПВС – В наибольшей степени – индометацин, фенилбутазон. В наименьшей – сулиндак → Ослабление диуретического и натрийуретического действия, ухудшение состояния при сердечной недостаточности. Избегать НПВС (кроме сулиндака) при сердечной недостаточности, строго контролировать состояние пациента.

Непрямые антикоагулянты + Все НПВС → Увеличение риска желудочно-кишечных кровотечений вследствие повреждения слизистой и торможения агрегации тромбоцитов.

Комбинации повышенного риска!

Диуретики + Все НПВС (в меньшей степени – сулиндак) → Повышенный риск развития почечной недостаточности - комбинация противопоказана.

Триамтерен+Индометацин → Высокий риск развития острой почечной недостаточности - комбинация противопоказана.

Все калийсберегающие диуретики + Все НПВС → Высокий риск развития гиперкалиемии - избегать таких комбинаций или строго контролировать уровень калия в плазме.

ХАРАКТЕРИСТИКА НЕКОТОРЫХ ПРЕПАРАТОВ

Ибупрофен

Побочные: тошнота, анорексия, метеоризм, запор, изжога, диарея, головокружение, головная боль, возбуждение, бессонница, аллергические реакции в виде кожной сыпи, нарушение зрения,эрозивно-язвенных поражений ЖКТ, кровотечения из ЖКТ, бронхоспазм.

Показания: ревматоидный артрит; остеоартроз; анкилозирующий спондилит; подагра; невралгии; миалгии; проктит ; заболевания ЛОР-органов; головная боль; зубная боль .

Противопоказания: эрозивно-язвенные поражения ЖКТ; нарушения кроветворения; язвенный колит; заболевания зрительного нерва; нарушения функции почек и печени; детский возраст до 6 лет;

Кислота ацетилсалициловая

Показания: ревматическая лихорадка, ревматоидный артрит, перикардит, головная боль, мигрень, зубная боль, невралгия, миалгия; профилактика развития инфаркта миокарда при ИБС, профилактика ишемического инсульта ,профилактика.

Побочные: тромбоцитопения, анемия, лейкопения, диспепсия,изжога, тошнота и рвота, тяжелые кровотечения в ЖКТ, снижение аппетита, бронхоспазм, отек гортани и крапивница,нарушение функции печени и/или почек,головокружение, головная боль, шум в ушах, снижение остроты слуха, нарушение зрения.

Противопоказания: Гиперчувствительность, сердечная недостаточность, заболевания ЖКТ, желудочно-кишечное кровотечение, острая почечная или печеночная недостаточность, дефицит витамина К, тромбоцитопения, беременность , грудное вскармливание, детский и подростковый возраст до 15 лет

Целекоксиб

Показания: Ревматоидный артрит, остеоартроз, анкилозирующий спондилоартрит, псориатический артрит.

Побочные: обострение аллергических заболеваний, периферические отеки; диарея, метеоризм, диспепсия; головокружение, бессонница; кашель, бронхит, кожная сыпь, зуд.

Противопоказания: Гиперчувствительность, «аспириновая» триада (сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты и других НПВС), пептическая язва, колит, хроническая сердечная недостаточность, ИБС тяжелая печеночная/почечная недостаточность, период лактации,беременность

16. Противоаллергические средства. Классификация противоаллергических средств по механизму действия. Фармакологические эффекты основных препаратов, сравнительная характеристика блокаторов Н1-гистаминорецепторов. Препараты терапии аллергических реакций немедленного и замедленного типов. Побочные эффекты отдельных препаратов.

по применению все аллергические средства можно подразделить на:

1. Средства, применяемые в спокойный период аллергии (для профилактики)

2. Средства для купирования аллергической реакции

• применяемые при аллергии немедленного типа (ГНТ)

• применяемые при аллергии замедленного типа (ГЗТ)

3. Средства, применяемые в спокойный период аллергии и для купирования аллергической реакции.

По механизму действия:

• антигистаминные препараты, блокирующие гистаминовые Н₁-рецепторы;

1 поколение

Короткого действия: Димедрол, Фенкарол, Супрастин, Дипразин

Средней длительности: Тавегил

Длительного действия: Диазолин

II поколение:

Астемизол, Терфенадин, Цетиризин, Лоратадин, Эбастин

III поколение:

Фексафенадин

• Стабилизаторы мембран тучных клеток:;

—кромоглициевая кислота (интал); недокромил натрия (тайлед ); кетотифен.

● Ингибиторы лейкотриенов:

—блокаторы ЦисЛТ1-рецепторов: монтелукаст; зафирлукаст;

—ингибиторы липооксигеназы: зилеутон.

●Анти-IgE моноклональные антитела: —омализумаб.

• глюкокортикоиды;

• симптоматические средства.

Н1-антигистаминные

МД: Являются конкурентными антагонистами с гистамином за Н₁-рецепторы, которые располагаются в гладкой мускулатуре бронхов, матки, сосудов, в тучных клетках, ЦНС --> предотвращают эффекты гистамин (возбуждение ЦНС, бронхоспазм, зуд и гиперемия кожи, отёк слизистых оболочек, снижение артериального давления, повышение выработки соляной кислоты

Фарм. хар-ка По степени антигистаминной активности препараты можно расположить в следующем порядке: прометазин > клемастин > дифенгидрамин , хлоропирамин , лоратадин .

Препараты вводят внутрь, п/к, в/в, в/м. Антигистаминные средства первого поколения легко проникают через ГЭБ, в то время как более новые препараты значительно менее липофильны и, кроме того, являются субстратами для Р-гликопротеина (специального трансмембранного транспортного белка, расположенного в эндотелии ГЭБ, осуществляющего «выкачивание» в кровь липофильных ксенобиотиков), что значительно затрудняет их проникновение в ЦНС. Метаболизм препаратов происходит в печени, при этом второе поколение метаболизируется ферментами CYP3A4, что важно при применении с другими ЛС или продуктами питания, угнетающими эту группу семейства Р450 (кетоконазол, эритромицин, грейпфрутовый сок). Кроме того, некоторые препараты второго поколения (лоратадин) превращаются в печени в активные метаболиты (например, дезлоратадин), что увеличивает продолжительность их действия. Так, продолжительность действия препаратов первого поколения составляет лишь около 4–6 ч, а второго — 12–24 ч хорошо всасывается из ЖКТ, их действие начинается в среднем через 30 мин, максимальная выраженность эффекта развивается через 1-2 ч, длительность действия 4-12 ч

Эффекты:

Для I поколения:

Противоаллергический (предотвращение эффектов гистамина)

Седативный, снотворный (кроме диазолдина)

Противорвотный (купируют рвоту центрального происхождения)

М-холиноблокирующий (ксеростомия, атония кишечника и мочевого пузыря, тахикардия, повышение внутриглазного давления)

Местноанестезирующий (димедрол)

Гипотензивный (блокирование α-адренорецепторов)

Потенциирующий (усиливают эффекты снотворных, анальгетических, гипотензивных средств)

Для II и III поколений:

Противоаллергический

Слабый седативный

Гистаминоблокаторы устраняют или уменьшают следующие виды действия гистамина:

- повышение тонуса гладкой мускулатуры бронхов, кишечника, матки

- понижение АД

- увеличение проницаемости капилляров с развитием отека

- гиперемия, зуд

Фарм. эф-ы основных препаратов:

- Димедрол, дипразин и супрастин угнетают ЦНС возникают седативные и снотворные эффекты

- Дипразин увеличивает действие средств для наркоза, наркотических анальгетиков и анестетиков, уменьшает температуру тела

- Тавегил, фенкарол, терфенадин и лоратадин оказывают незначительное седативное действие

- Димедрол оказывает ганглиоблокирующее действие могут уменьшать АД

- Дипразин блокирует α-АР

- Дипразин, димедрол и супрастин обладают умеренным спазмолитическим действием

- Супрастин, дипразин оказывают М-холиноблокирующее действие

Преимущества Н₁-блокаторов 2 поколения:

- высокая специфичность и средство к Н₁-рецепторам

- быстрое начало действия

- продолжительность действия до 24 ч

- не проходит через ГЭБ в терапевтических дозах

- отсутствие абсорбции с приемом пищи

- отсутствие привыкания

Показания: Анафилактический шок, Профилактика аллергии, Инфильтрационная анестезия (димедрол), Тошнота и рвота центрального происхождения, Бессонница, В комбинации с анальгетиками (димедрол + анальгин), Полинозы, Атопическая бронхиальная астма, Аллергический ринит, Аллергический коньюктивит, Атопический дерматит, Зудящий дерматоз, раньше при токсикозе беременных (из-за тератоген-го д-я сейчас не прим)

ПЭ: Для I поколения:Сонливость, седация, Мидриаз, Повышение внутриглазного давления, Гипотония, Тахикардия, Атония кишечника и мочевого пузыря, Аллергические реакции

Для II поколения:

Сонливость в начале лечения, Удлинение интервала qT (аритмии типа пируэт)

при аллергии немедленного типа (ГНТ)

1. Средства, препятствующие освобождению гистамина и других БАВ из тучных клеток и базофилов:

а) Вещества, увеличивающие содержание цАМФ

• Стимуляторы аденилатциклазы (β-АР) АДРЕНОМИМЕТИКИ:

Механизм действия: патогенетический, симптоматический

• Адреналин – при анафилактическом шоке, для купирования острого приступа бронхиальной астмы.

• Изадрин – бронхиальная астма

• Β₂-адреномиметики: Короткого действия: салбутамол, алупент, фенотерол – применяются для ингаляций для купирования приступов бронхиальной астмы. Пролонгированного действия (10-12 ч.): формотерол, салметерол – применяются для профилактики приступов бронхиальной астмы (ночных)

• Блокаторы фосфодиэстеразы: Аминофиллин, теофиллин

- Патогенетическая терапия: блокируют А₁-рецепторы на тучных клетках освобождение ФАТ из легочных макрофагов и устраняют бронхоспазм, вызываемый аденозином

- Симптоматическая терапия

б) вещества, уменьшающие содержание цГМФ

цГМФ действует противоположно цАМФ надо уменьшить его содержание

• Атропин – в качестве противоаллергического средства не используется

• Ипратропия бромид (атровент), тровентол – применяются для купирования

в) стабилизаторы клеточных мембран

• Кетотифен (задитен), кромолин-натрий (интал)

Кетотифен –препятствует поступлению ионов кальция в тучные клетки и уменьшает освобождение гистамина, лейкотриенов, ФАТ и других медиатров аллергии. Увеличивает число Т-супрессоров и активность β-АР. Подавляет реакцию на уже освободившиеся гистамин и ФАТ.

Применяется у детей от 6 месяцев до 3-х лет в виде сиропа, у детей старше 3 лет в виде сиропа или таблеток для профилактики приступов бронхиальной астмы, при сезонных ринитах, экземе, пищевой аллергии. При бронхиальной астме стойкий эффект наступает через 10-12 недель ежедневного приема. ПЭ седативный эффект, сухость во рту, головокружение, тошноту и увеличение массы тела.

Кромолин-натрий (кромоглициевая кислота)– Предупреждает попадание ионов кальция в тучные клетки, так как препятствует раскрытию кальциевых каналов. Ограничивает освобождение медиаторов ГНТ, но не устраняет спазм гладкой мускулатуры.

Применяется у детей старше 2 лет в виде порошковых ингаляций, у детей от 5 лет в виде аэрозольных ингаляторов только для профилактики бронхоспазма.

г) Глюкокортикостероиды: Преднизолон, беклометазон, будесонид

1. Тормозят фосфолипазу А₂ и предотвращают образование простагландинов, лейкотриенов, ТХА₂, ФАТ. Эффект развивается через 4-24 часа, поэтому ГК не могут предупредить раннюю реакцию на антиген, но предотвращают инфильтрацию поврежденных тканей клетками воспаления и предупреждают возникновение задержанной анафилактической реакции на антиген.

2. Тормозят процессы экссудации и устраняют набухание слизистых оболочек, что является главной причиной обструкции дыхательных путей у детей раннего возраста.

3. ГК угнетают пролиферацию В-лимфоцитов, уменьшают продукцию антител, стабилизируют мембраны, подавляют высвобождение БАВ из тучных клеток, устраняют проявления немедленных аллергических реакций (бронхоспазм, артериальная гипотензия) и применяются при ГНТ.

4. ГК угнетают продукцию ИЛ-1 и ИЛ-2, угнетают пролиферацию и дифференцировку Т-лимфоцитов, угнетают продукцию БАВ (цитокинов), снижают активность цитотоксических лимфоцитов, оказывают противовоспалительное действие. Применяются при ГЗТ (контактный дерматит, реакция отторжения трансплантата).

Таким образом, ГК эффективны при любой форме и локализации аллергического поражения.

2. Антагонисты медиаторов аллергии

а) Средства, блокирующие Н₁-гистаминорецепторы: см выше

б) Антагонисты других медиаторов аллергии:

- антисеротониновые средства: ципрогентадин, фенспирид

- антитромбоксановые: сулотробан

- антилейкотриеновые препараты – блокируют лейкотриеновые рецепторы: монтелукаст (жевательные таблетки с 6 лет), зафирлукаст (12 лет)

- озагрел – уменьшает синтез ТХА₂, расширяет бронхи

- антагонисты ФАТ: алпразолам, триазолам, дилтиазем.

3. Средства, устраняющие общие проявления аллергии

А) Глюкокортикостероиды

Б) Вещества, увеличивающие содержание цАМФ

В) Вещества, уменьшающие содержание цГМФ

4. Средства, уменьшающие повреждение тканей Глюкокортикостероиды

при аллергии замедленного типа (ГЗТ)

• Иммунодепресанты: Глюкокортикостероиды, Противоопухолевые цитостатики, Адреноблокаторы

• Средства, уменьшающие повреждение тканей: СПВС, НПВС

Пример: Димедрол, супрастин, дипразин, пипольфен,диазолин, тавегил, хифенадин фенкарол. Они конкурируют с гистамином за рецепторы на клеточных мембранах, существенно не влияя на его освобождение.Возбуждение гистамином H1- рецепторов приводит к расширению сосудов, спазму гладких мышц и другим проявлениям аллергии.

17. Препараты, влияющие на иммуногенез. Классификация иммуностимуляторов по химической структуре. Механизмы иммуностимулирующего эффекта и показания к применению отдельных препаратов. Иммунодепрессанты разных групп, механизмы этого эффекта, показания к применению отдельных препаратов. Характеристика иммуномодуляторов.

Иммунотропные ЛС - препараты, лечебный эффект которых связан с преимущественным (или селективным) воздействием на иммунную систему человека. Различают три основные группы иммунотропных лекарственных препаратов: иммуномодуляторы, иммуностимуляторы и иммунодепрессанты.

Иммуномодуляторы - ЛС, в терапевтических дозах восстанавливающие функции иммунной системы (эффективную иммунную защиту). Следовательно, иммунологический эффект иммуномодуляторов зависит от исходного состояния иммунитета больного: они снижают повышенные и повышают сниженные показатели иммунитета.

Иммуностимуляторы - ЛС, преимущественно усиливающие иммунитет, доводя пониженные показатели до нормальных значений.

Иммунодепрессанты - ЛС, подавляющие иммунный ответ. В данной главе рассмотрены только те ЛС, которые обладают способностью восстанавливать иммунитет (иммуномодуляторы и иммуностимуляторы), приведены их классификации, механизмы фармакологического действия и принципы клинического применения

Классификация иммуностимуляторов: ИЗ АЛЯУТДИНА

● Колониестимулирующие факторы: молграмостим (лейкомакс ); филграстим (нейпоген ); ленограстим (граноцит ).

● Интерфероны:

—интерферон альфа (альфаферон );

—интерферон альфа-2а (реаферон);

—интерферон альфа-2b (интрон-А );

—интерферон альфа-n1 (вэллферон );

—интерферон бета-1а (ребиф );

—интерферон бета-1b (бетаферон );

—интерферон гамма (ингарон ).

● Интерлейкины: алдеслейкин; беталейкин ;опрелвекин.

● Иммуностимуляторы другие:

—полипептиды эндогенного происхождения и их аналоги: тималин ; иммунофан ;

—синтетические препараты: левамизол; азоксимера бромид (полиоксидоний );

—препараты микробного происхождения и их аналоги: бронхо-мунал ; рибомунил ; продигиозан ; —индукторы интерферона: тилорон; меглюмина акридонацетат (циклоферон );

—прочие иммуностимуляторы: иммунал ; галавит ; эрбисол ; эстифан .

ПО ХИМИЧ-Й СТРУКТУРЕ:

1. Препараты бактериального происхождения:пирогенал;продигиозан;натрия нуклеинат.

2. Препараты животного происхождения:тималин;Т-активин;спленин.

3. Препараты синтетического происхождения: левамизол; пентоксил; метилурацил.

4. Препараты растительного происхождения: адаптогены (настойка женьшеня, экстракт элеутерококка);препараты эхинацеи (иммунал, настойка эхинацеи);кверцетин.

5. Препараты интерферонов:интерферон лейкоцитарный;наферон; интрон.

Филграстим — аналог негликолизированного гранулоцитарного кониестимулирующего фактора (Г-КСФ). Рекомбинантный препарат (полученный методом генной инженерии) получают с помощью внедрения плазмиды человеческого гена в генетический материал E. Coli, которая вследствие этого становится способна продуцировать Г-КСФ. Филграстим — гемопоэтический фактор роста, кроме того, регулирует продукцию и выход функционально активных нейтрофилов из костного мозга в кровь. Препарат применяют при нейтропении после пересадки костного мозга или химиотерапии. Противопоказан беременным, кормящим и при лейкозах.

Тактивин -нормализует количество и функцию Т-лимфоцитов, стимулирует продукцию цитокинов, восстанавливает подавленную функцию Т-киллеров и повышает напряженность клеточного иммунитета. Применяют при иммунодефицитных состояниях (после лучевой и химиотерапии, при хронических гнойных и воспалительных процессах), лимфогранулематозе, лимфолейкозе,

Тималин- регулирует количество и соотношение Т- и В-лимфоцитов, стимулирует клеточный иммунитет,усиливает фагоцитоз. Применяют при: Бронхиальная астма, вирусные и бактериальные инфекции, иммунодефицит.

Интерфероны- активация макрофагов, Т-лимфоцитов и естественных клеток-киллеров. Применяют их при лечении вирусных инфекций (гриппа, гепатита), при опухолевых заболеваниях (при миеломе, лимфоме из В-клеток). Алдеслейкин — рекомбинантный аналог эндогенного ИЛ-2 , обладающий иммунорегуляторными и противоопухолевыми свойствами. Алдеслейкин связывает и активирует рецепторы к ИЛ-2, приводя к повышению дифференцировки и пролиферации Т-лимфоцитов и ИЛ-2- зависимых клеточных популяций. Повышает цитотоксичность лимфоцитов и клеток-киллеров, которые распознают и уничтожают клетки опухоли. Усиливает продукцию ИФН-γ, ФНО, ИЛ-1. Препарат применяют при раке почек

Левамизол- оказывает стимулирующее влияние на макрофаги и Т-лимфоциты- нормализация клеточного иммунитета. Применяют при иммунодефицитах, хронических инфекциях, ревматоидном артрите, опухолях

Бронхомунал — комбинированный иммуномодулирующий препарат бактериального происхождения. Представляет собой лиофилизированный лизат бактерий, наиболее часто вызывающих инфекции дыхательных путей (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus infl uenzae, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella ozaenae, Staphylococcus aureus, Streptococcus viridans, Streptococcus pyogenes, Moraxella catarrhalis). Стимулирует как местный клеточный и гуморальный иммунный ответ в слизистой оболочке дыхательных путей, так и системный иммунный ответ. Препарат стимулирует активность альвеолярных макрофагов, повышает число и активность Т-лимфоцитов, активизирует периферическиемоноциты, повышает концентрацию секреторного IgA на слизистых оболочках дыхательных путей и пищеварительного тракта, стимулирует продукцию защитных адгезивных молекул, снижает концентрацию антител IgE в крови, увеличивает также выработку цитокинов (ИФН-γ, ФНО, ИЛ-2). Применяют при рецидивирующих инфекциях дыхательных путей (хронический бронхит, трахеит, пневмония), отите, рините, синусите, фарингите, ангине и др.

Классификация иммуносупрессоров

● Цитостатики:

—антиметаболиты: азатиоприн; микофенолата мофетил;

—алкилирующие средства: циклофосфамид.

●Глюкокортикоиды: преднизолон; дексаметазон.

● Селективные ингибиторы синтеза и действия цитокинов:

—ингибиторы кальцинейрина: циклоспорин; такролимус;

—сиролимус.

● Препараты моноклональных антител:

—антитела к ФНО-α: этанерцепт; инфликсимаб;

—антитела к рецептору ИЛ-2: даклизумаб; базиликсимаб;

—разные: иммуноглобулин антитимоцитарный (тимоглобулин); муромонаб-CD3 (OKT-3); алемтузумаб.

Цитостатики -угнетают деление лимфоцитов, не обладают избирательным действием, угнетают кроветворение и вызывают лейкопению, тромбоцитопению, анемию: Азатиоприн. Применяется: для предупреждения тканевой несовместимости при пересадке органов; для лечения аутоиммунных заболеваний - ревматоидного артрита, неспецифического язвенного колита, системной красной волчанки

Глюкокортикоиды- угнетают продукцию интерлейкинов и пролиферацию Т-лимфоцитов, оказывают избирательное действие (не влияют на эритро-, тромбо- и лейкопоэз): Преднизолон, дексаметазон. Преднизолон:недостаточность надпочечников, астматический статус, бронхиальная астма, тиреотоксический криз, ревматоидный полиартрит, острый гепатит. В качестве иммуносупрессоров применяются синтетические препараты глюкокортикоидов: преднизолон, метилпреднизолон, триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон.В комплесной терапии-для предупреждения реакции отторжения трансплантата и злокачествен¬ных новообразований.

Антибиотики с иммуносупрессантной активностью:

Циклоспорин -подавляет продукцию интерлейкина-2, что приводит к угнетению дифференцировки и пролиферации Т-лимфоцитов.Показан для предупреждения аллогенной трансплантации сердца, легких, печени, поджелудочной железы и других органов, при пересадке костного мозга; при аутоиммунных заболеваниях.

Препараты антител:

Тимоглобулин - препарат антител кролика к тимоцитам человека.элиминирует из кровотоа Т-димфоциты птем комплементзависимого лизиса.

Показан для профилактики и лечения реакций отторжения транс-плантата при пересадке почек, сердца, печени, поджелудочной железы; для лече¬ния апластической анемии.

Иммуномодуляторы стимулируют иммунные процессы и активируют иммунокомпетентные клетки (Т- и В-лимфоциты) и дополнительные факторы иммунитета (макрофаги и др.). Усилять общую сопротивляемость организма могут тонизирующихе средства (кофеин, элеутерококк), витамины, дибазол, метилурацила, пентоксила (ускоряют регенерацию, интенсифицируют лейкопоэз), адаптогены. Эти препарат повышают резистентность организма, ускоряют процессы регенерации, применяют в комплексной терапии вялотекущих регенерационных процессов, инфекционных, инфекционно-воспалительных заболеваний. Тималин, Тактивин, Тимоптин, Вилозен-применяют как иммуностимуляторы содержат гормоны вилочковой железы. Из— костного мозга — получен В-активин.

1. Местные анестетики. Классификация по химической структуре. Механизм анестезирующего действия. Применение препаратов для разных видов анестезии. Факторы, пролонгирующие анестезирующий эффект. Сравнительная характеристика препаратов с новокаином. Причины идиосинкразии к новокаину.

Классификация по химической структуре.

а) сложные эфиры (эстеры) ароматических кислот (новокаин, дикаин, анестезин-сложные эфиры ПАБК, кокаин - эфир бензойной кислоты); - неполярные липофильные б) замещенные амиды аминокислот (лидокаин, тримекаин, пиромекаин, мепивакаин, бупивакаин) -полярные

Механизм анестезирующего действия.

-МА обратимо блокируют генерацию и проведение нервных импульсов. -Основная точка приложения - мембрана нервных клеток. -МА обратимо блокируют проведение импульса по мембране аксонов и др. возбудимым мембранам, которые используют Nа каналы как главный генератор потенциалов действия.Ъ Механизм действия местных анестетиков - блокада «быстропроводящих» натриевых каналов ( в фазу возбуждения мембраны) за счет связи с рецепторами внутри каналов. -Активация и инактивация мембранных каналов объясняется конформационными изменениями структуры мембран. Ионы Са ++ регулируют эти процессы за счет взаимодействия с рецепторами. Местные анестетики выступают как конкурентные антагонисты Са++. Заряд мембраны стабилизирован. Волна возбуждения наталкивается на этот участок, затухает, перестает генерировать возбуждение соседних участков мембраны. Нарушается генерация потенциала действия и проведение прекращается. -Местные анестетики являются «стабилизаторами мембраны». Этот эффект характерен и для мембран миокарда, на нем основано противоаритмическое действие местных анестетиков.

Применение препаратов для разных видов анестезии.

1.Для поверхностной анестезии: кокаин , дикаин, лидокаин . 2.Для инфильтрационной анестезии: новокаин, тримекаин, лидокаин 3.Для проводниковой анестез: новокаин ,тримекаин ,лидокаин 4.Для спинномозговой анестезии: тримекаин, лидокаин

Факторы, пролонгирующие анестезирующий эффект.

1.Вазоконстрикторы: адреналин, мезатон, норадреналин, левонорнефрин, вазопрессин, фелипресин. Эффект: снижают токсичность действия анестетика, способствуют его депонированию, пролонгируют действие анестетика, меньшее кол-во препарата применяется, минимальное кровотечение в месте анестезии, снижает аллергизацию. 2.Все местные анестетики являются слабыми основаниями, и чтобы повысить устойчивость растворов, их готовят в форме кислых солей (гидрохлоридов). Активность МА увеличивается с повышением pH среды. Распределение местных анестетиков зависит от тканевой перфузии в органах, богатых кровеносной системой, а также от массы ткани и от коэффициента распределения ткань/кровь (наибольший объем анестетика поглощают мышцы за счет большей массы).

Сравнительная характеристика препаратов с новокаином. 1.Новокаин, длительное время признававшийся эталоном местного анестетика. Для инфильтрационной анестезии рекомендованы 0,25—0,5 % растворы препарата, для проводниковой — 1—2 % растворы. С целью усиления и увеличения продолжительности анестезирующего эффекта к растворам новокаина добавляют 0,1 % раствор адреналина (0,1 мл на 5—10 мл раствора анестетика). При повышенной чувствительности к новокаину отмечаются головокружение, слабость, артериальная гипотензия, коллаптоидное состояние. Разрушение новокаина в организме происходит при воздействии холинэстеразы.

Новокаин обладает достаточной анестезирующей активностью (но уступает другим препаратам), незначительным сосудорасширяющим действием. Малотоксичен. Чаще других МА вызывает аллергические реакции. В организме гидролизуется псевдохолинэстеразой плазмы крови и эстеразами тканей с образованием ПАБК и аминоспирта. Несовместим с сульфаниламидами, т.к. ослабляет их конкуренцию с ПАБК и соответственно снижает противомикробное действие.

Препарат	Токсичность
		терминальная анест.  (кокаин-1)	Инфильтраци-онная анест. (новокаин-1)		проводниковая анест. (новокаин-1)
Новокаин	0, 1	1	1		1
Кокаин	1	3, 5	1, 9		5
Дикаин	10	10—15	10—15		20
Тримекаин	0, 4	3	2, 3—3, 5		1, 3—1, 4
Ксикаин (лидокаин)	0, 5	2—4	2—3		1, 5—2

препараты	терминальная	инфильт	проводник	спиномозг
анестезин	++++
Новокаин		++++	++++	++++
Дикаин	++++
Лидокаин	++++	++++	++++	++++
Ропивакаин
Бупивакаин		++++	++++	++++
Ультракаин			++++

Причины идиосинкразии к новокаину.

Идиосинкразия – это генетически обусловленное, своеобразное реагирование на определенное лекарство при первом приеме. Причиной идиосинкразии является недостаточное количество или низкая активность ферментов. Хотя новокаин несравненно более безопасен, чем кокаин, однако и при анестезии новокаином могут наблюдаться токсические явления. Обычно это бывает связано с повышенной индивидуальной чувствительностью к новокаину (идиосинкразия). Токсическое действие новокаина характеризуется явлениями возбуждения центральной нервной системы, переходящими в параличи, и напоминает токсические эффекты кокаина. При повышенной чувствительности к новокаину указанные явления могут возникнуть и при обычных дозах препарата. Редко встречающаяся идиосинкразия к новокаину обусловливает дерматит, шелушение кожи, крапивницу при попадании его на кожу.

2. Раздражающие средства. Препараты, относящиеся к этой группе средств. Механизмы раздражающего эффекта различных препаратов. Показания к применению этих препаратов.

3. Спирт этиловый. Фармакокинетические особенности (скорость окисления, энергетический потенциал, элиминация). Фармакодинамические эффекты (влияние на кору головного мозга, ЦНС, передачу импульсов, микросомальный аппарат печени, анальгезирующее действие, генетический аппарат). Показания к применению в медицинских целях. Симптомы острого отравления этанолом и меры помощи.

4. Противоэпилептические средства. Фармакотерапевтическая классификация с указанием препаратов. Механизмы противосудорожного действия. Фармакологические эффекты отдельных препаратов (анальгезирующий эффект, влияние на микросомальный аппарат печени и др.). Препараты для купирования эпилептического статуса.

5. Противопаркинсонические средства. Классификация по механизму действия. Возможность использования при паркинсонизме центральных и периферических миорелаксантов (препараты). Побочные эффекты отдельных средств и противопоказания к применению.

6. Антидепрессанты. Классификация препаратов по механизму действия. Возможные механизмы антидепрессивного эффекта препаратов разных групп. Тактика назначения ингибиторов МАО. Побочные эффекты отдельных препаратов.

Классификация по механизму действия: 1.Ингибиторы нейронального захвата моноаминов -Средства неизбирательного действия (преимущественно угнетающие нейрональный захват серотонина и норадреналина) Амитриптилин (Триптизол, Амизол), имипрамин (Имизин, Мелип-рамин), пипофезин (Азафен) -Средства избирательного действия а) ингибиторы нейронального захвата серотонина Флуоксетин (Прозак), пароксетин (Паксил) б)ингибиторы нейронального захвата норадреналина Мапротилин (Людиомил) 2.Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) а) Ингибиторы МАО неизбирательного действия (МАО-А и МАО-В) Ниаламид б) Ингибиторы избирательного действия (МАО-А) Моклобемид (Аурорикс). 3.Антидепрессанты из других групп: тианептин, миртазапин

Возможные механизмы антидепрессивного эффекта препаратов разных групп: 1.Средства неизбирательного действия (неизбирательные ингибиторы нейронального захвата моноаминов) Препараты этой группы неизбирательно ингибируют обратный нейрональный захват моноаминов, преимущественно норадреналина и серотонина. Основные представители этой группы препаратов - трициклические антидепрессанты амитриптилин и имипрамин, обладающие анти- депрессивными, седативными или психостимулирующими свойствами. •  Седативные свойства наиболее выражены у амитриптилина, в то время как имипрамин на фоне угнетенного настроения может оказывать психостимулирующее действие. •  Антидепрессивный эффект препаратов развивается через 2-3 нед постоянного приема, седативный эффект проявляется раньше антидепрессивного. а) Трициклические антидепрессанты  Механизм: конкурентно блокируют транспортную систему пресинаптических окончаний, обеспечивающую обратный нейрональный захват норадреналина, серотонина и дофамина, при этом медиаторы более продолжительное время находятся в синаптической щели, стимулируя постсинаптические рецепторы, через 2-3 нед плотность центральных адренорецепторов понижается. Побочные эффекты: нарушение аккомодации, сухость во рту, тахикардия, констипация, задержка мочеиспускания, снижение АД. Представители: 1.Амитриптилин: антидепрессивное действие + седативный эффект, холиноблокирующая активность, антигистаминные свойства. Блокада пресинаптических М-холинорецепторов адренергических синапсов способна усиливать высвобождение норадреналина из адренергических нервных окончаний, что теоретически может усиливать антидепрессивное действие препарата. Механизм: игнгибирование обратного нейронального захвата моноаминов, преим. норадреналина и серотонина Эффекты:↓тревога, ажитация и собственно депрессивные проявления, + анальгетическая активность. Антидепрессивное действие развивается при систематическом приеме препарата в среднем через 2-3 нед. Показания: эндогенные депрессии, тревожно-депрессивные и невротические состояния , хронические боли. Побочные эффекты амитриптилина: блокада периферических М-холинорецепторов: сухость во рту, расширение зрачка, нарушение аккомодации, задержка мочеиспускания; нарушение сердечного ритма, вследствие блокады а-адренорецепторов, возможна ортостатическая гипотензия, иногда вызывает сонливость, головокружение, аллергические реакции. 2.Имипрамин относится к группе трициклических антидепрессантов 1-го поколения, в отличие от амитриптилина обладает еще и стимулирующими свойствами, седативный компонент, а также холиноблокирующее действие выражены в меньшей степени, чем у амитриптилина. 3.Кломипрамин обладает антидепрессивным, седативным и психостимулирующим действием, преимущественно блокирует обратный нейрональный захват серотонина и периферические а₁-рецепторы и М-холинорецепторы. 4.Пипофезин - отечественный препарат трициклических антидепрессантов, выгодно отличается от указанных выше препара- тов отсутствием М-холиноблокирующей активности, оказывает умеренное антидепрессивное действие, его применяют при депрессиях легкой и средней тяжести.

б)Избирательные ингибиторы нейронального захвата серотонина Механизм: усиление серотонинергической активности в ЦНС, в результате ингибирования обратного захвата серотонина нейронами мозга. Отличия от неизбирательных ингибиторов обратного захвата моноаминов: меньшее (вплоть до полного отсутствия) холиноблокирующие действие, а также незначительное влияние на а-адренорецпторы и гистаминовые рецепторы, что выгодно отличает их от препаратов неизбирательного действия, меньшим количеством побочных эффектов, связанных с блокадой этих структур. Примеры: 1.Пароксетин Механизм: блокирование обратный нейрональный захват серотонина, что приводит к усилению серотонинергических влияний в ЦНС, считается наиболее сильным ингибитором обратного захвата серотонина из всех известных препаратов с подобным механизмом действия. Антидепрессивное действие препарата при его регулярном приеме развивается в среднем через 10-14 дней, в сравнении с трициклическими антидепрессантами оказывает менее выраженное м-холинобло- кирующее действие и незначительный антигистаминный эффект + ↓состояния тревоги, депрессии и расстройства сна, показаниями для применения препарата считают тяжелые депрессивные расстройства. Фармакокинетика: всасывается из ЖКТ, но подвергается интенсивному метаболизму при первом прохождении через печень, что приводит к снижению его биодоступности (пища не влияет на биодоступность препарата), назначают 1 раз в сутки; пик плазменной концентрации достигает через 2-8 ч, равновесная концентрация в плазме крови - через 7-14 дней; распределяется в основном в тканях и только 1% от введенной дозы находится в плазме крови. Побочные эффекты парокстина: тошнота, головная боль, кожный зуд, крайне редко - нарушение аккомодации, расширение зрачка; тахикардия; нарушение сердечного ритма, ортостатическая гипотензия. 2.Флуоксетин Механизм: близок к пароксетину: блокирует обратный нейрональный захват серотонина, мало влияет на нейрональный захват норадреналина (избирательность действия по отношению к нейрональному захвату серотонина ниже, чем у пароксетина). Антидепрессивный эффект при постоянном приеме препарата развивается через 1-3 нед, в отличие от трициклических антидепрес- сантов у флуоксетина практически отсутствует седативный эффект (оказывает некоторое психостимулирующее действие). Обладает незначительной м-холиноблокирующей активностью (меньше, чем у пароксетина), практически отсутствуют а-адреноблокирующие и антигистаминные свойства, в отличие от трициклических антидепрессантов характеризуется низкой токсичностью. Побочные эффекты флуоксетина: нарушение аппетита (анорексигенное действие), тошнота, акатизия (неусидчивость, беспокойство), нервозность, бессонница, головные боли, кожные высыпания. 3.Флувоксамин практически не обладает седативным действием, не влияет на периферические холинергические и адренергические рецепторы. 4.Сертралин наряду с антидепрессивным действием обладает седативным действием, не влияет на периферическую иннервацию. Противопоказание: вместе с неизбирательными ингибиторами МАО, так как это может привести к избыточному повышению концентрации серотонина («серотониновый синдром»), что приводит к спутанности сознания, психомоторным возбуждениям, мышечной ригидности, гипертермии, сердечно-сосудистым коллапсам, интервал между приемом препаратов этой группы и приемом неизбирательных ингибиторов МАО должен составлять не менее 2 нед.

в)Избирательные ингибиторы обратного нейронального захвата норадреналина Примеры: 1.Мапротилин Механизм: близко к трициклическим антидепрессантам, блокирует обратный захват моноаминов, но в отличие от других антидепрессантов этой группы сильнее тормозит обратный захват норадреналина пресинаптическими нервными окончаниями по сравнению с обратным захватом серотонина, что позволяет говорить об избирательном ингибировании обратного нейронального захвата норадреналина. Холиноблокирующая и α-адреноблокирующая активность выражены умеренно, антидепрессивное действие мапротилина сопро- вождается анксиолитическим и умеренным седативным эффектом. Фармакокинетика: медленно всасывается из ЖКТ (9-16 ч), биодоступность составляет 75%; на 88% связывается с белками плазмы крови; метаболизируется в печени, выводится в основном почками (57% в виде метаболитов, 24% - в неизмененном виде); период полувыведения составляет в среднем 43-51 ч. Показания: различные формы депрессий, в том числе сопровождающиеся страхом, раздражительностью. Побочные эффекты: обусловлены как периферическим действием препарата, в том числе связанными с м-холиноблокирующим действием (сухость во рту, запор, задержка мочеиспускания), так и центральным (головная боль, головокружение, парестезии, общая слабость, вялость, сонливость), наиболее частые признаки кожная сыпь, зуд, крапивница. 2.Ребоксетин Механизм: избирательно ингибирует обратный нейрональный захват норадреналина, что приводит к накоплению медиатора в синаптической щели; антидепрессивное действие развивается через 2 нед. Фармакокинетика: Хорошо всасывается из ЖКТ. Побочные эффекты: бессонницу, головокружение, сухость во рту, затруднение мочеиспускания, запоры, тахикардию, импотенцию.

г) Игибиторы нейронального захвата серотонина и норадреналина - Венлафаксин Механизм: одновременно блокирует захват из синаптической щели норадреналина и серотонина, действие вызвано как самим препаратом, так и его метаболитом; Побочные эффекты: сонливость, головокружение, сухость во рту, нарушения эйякуляции.