40 Доказательная медицина: понятие о надлежащей клинической практике (gcp), фазы клинических исследований, форма информированного согласия

Доказательная медицина (ДМ) – это такой подход к медицинской помощи, который обеспечивает сбор, интерпретацию и применение на практике надежных доказательств, полученных в специальных исследованиях, учитывающих наблюдения клиницистов и предпочтения пациентов.” Каждое медицинское решение должно быть основано на доказанном (т.е. должно быть научно обосновано).

Надлежащая клиническая практика (Good Clinical Practice; GCP) представляет собой международный этический и научный стандарт планирования и проведения исследований с участием человека в качестве субъекта, а также документального оформления и представления результатов таких исследований.

Соблюдение указанного стандарта служит для общества гарантией того, что права, безопасность и благополучие субъектов исследования защищены, согласуются с принципами, заложенными Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации (ВМА), и что данные клинического исследования достоверны.

Целью настоящего национального стандарта (далее - настоящий стандарт) является установление единых со странами Европейского Союза, Соединёнными Штатами Америки и Японией правил, что должно способствовать взаимному признанию данных клинических исследований уполномоченными органами названных стран.

4.8.10 Как в ходе разъяснительной беседы, так и в письменной форме информированного согласия, а также любых других письменных материалах, предоставляемых субъектам, должно быть разъяснено следующее:

а) Исследование носит экспериментальный характер.

б) Цель исследования.

в) Варианты лечения в процессе исследования и вероятность случайного распределения в одну из групп лечения.

г) Процедуры исследования, включая все инвазивные процедуры.

д) Обязанности субъекта.

е) Те аспекты исследования, которые носят экспериментальный характер.

ж) Ожидаемый риск или неудобства для субъекта, а также, в соответствующих случаях, для эмбриона, плода или грудного ребёнка.

з) Ожидаемые выгода и/или польза. Если пользы с медицинской точки зрения не предполагается, то субъект должен быть поставлен об этом в известность.

и) Иные, помимо предусмотренных в исследовании, процедуры или методы лечения, которые могут быть доступны субъекту, а также их значимые потенциальные выгода и/или польза, а также риск.

к) Компенсация и/или лечение, доступные субъекту в случае причинения вреда его здоровью в результате участия в исследовании.

л) Планируемые выплаты субъекту за его участие в исследовании, если таковые предусмотрены.

м) Планируемые расходы субъекта, если таковые ожидаются, связанные с его участием в исследовании.

н) Участие субъекта в исследовании является добровольным, и он может отказаться от участия или выйти из исследования в любой момент без каких-либо санкций для себя или потери положенных выгод.

о) Мониторы, аудиторы, ЭСО/НЭК и уполномоченные органы в той мере, в какой это допускается законодательством, будут иметь прямой доступ к оригинальным медицинским записям субъекта для проверки процедур и/или данных клинического исследования, не нарушая при этом конфиденциальности данных субъекта, и что субъект или его законный представитель, подписывая письменную форму информированного согласия, даёт разрешение на такой доступ.

п) Записи, идентифицирующие субъекта, будут сохранены в тайне и могут быть раскрыты только в той мере, в какой это допускается законодательством. При публикации результатов исследования конфиденциальность данных субъекта будет сохранена.

р) Субъект или его законный представитель будет своевременно ознакомлен с новой информацией, способной повлиять на желание субъекта продолжать участие в исследовании.

с) Лица, к которым можно обратиться для получения дополнительной информации об исследовании и правах субъектов исследования, а также в случае причинения вреда здоровью субъекта в результате его участия в исследовании.

т) Возможные обстоятельства и/или причины, по которым участие субъекта в исследовании может быть прекращено.

у) Предполагаемая длительность участия субъекта в исследовании.

ф) Приблизительное количество субъектов, которое предполагается включить в исследование.

+ ИНФОРМИРОВАННОЕ СОГЛАСИЕ

Информированное согласие является одним из важнейших элементов системы, гарантирующей этичность медицинских экспериментов и соблюдение прав субъектов исследования.

Информированное согласие - процесс добровольного подтверждения пациентом его согласия участвовать в том или ином исследовании после того, как он был ознакомлен со всеми аспектами исследования. Информированное согласие должно быть документировано с помощью письменной подписанной и датированной формы информированного согласия.

Потенциальные испытуемые должны быть информированы о целях и методах исследования, лекарственном средстве и курсе лечения, об имеющихся альтернативных курсах лечения, потенциальной пользе и риске, а также о возможных осложнениях и неудобствах, которые может принести участие в исследовании.

Основываясь на полученной и понимаемой информации, потенциальный испытуемый дает добровольное согласие на участие в исследовании. Согласие пациента не может быть получено путем какого-либо принуждения. Испытуемый должен знать, что в любое время он имеет право выйти из исследования и выход из исследования не окажет влияния на его дальнейшее медицинское обслуживание.

Основные принципы информированного согласия

Испытуемый информирован:

o целях исследования

о методах исследования

о лекарственных средствах и режиме лечения

об имеющемся альтернативном лечении

о потенциальной пользе и риске, а также возможном дискомфорте

Испытуемый понимает, что:

согласие дается добровольно

согласие не может быть получено по принуждению

он может выйти из исследования в любое время

выход из исследования не повлияет на его дальнейшее медицинское обслуживание. Клинические исследования лекарственных средств – длительный процесс. Исследование может продолжаться в течение нескольких лет. В зависимости от этапа исследования оно подразделяется на фазы. Различают 4 основные фазы клинического исследования:

Фаза I

Фаза I – первые испытания лекарственного средства на людях, обычно на здоровых добровольцах (не менее 10). Эти исследования часто называют клиническими фармакологическими испытаниями, так как они спланированы таким образом, чтобы установить переносимость, безопасность, наличие терапевтического действия, фармакокинетические и фармакодинамические характеристики, а иногда и первоначальные показатели эффективности при испытаниях на людях.

Фаза II

Во II Фазе оцениваются эффективность и безопасность препарата у пациентов с конкретным заболеванием. Обычно это плацебо-контролируемые исследования. Иногда II Фазу клинических исследований разделяют на фазы IIа и IIb. Целями II Фазы являются оценка краткосрочной безопасности лекарственного средства (IIа), а также доказательство клинической эффективности лекарственного средства и определение терапевтического уровня дозирования при испытании на группе пациентов (IIb).

Фаза III

В III Фазе клинических исследований лекарственное средство испытывается на больших группах пациентов (тысячи испытуемых) различного возраста, с различной сопутствующей патологией, исследование проводится в многочисленных научно-исследовательских центрах различных стран. Исследования III Фазы часто бывают рандомизированными контролируемыми исследованиями. В этих исследованиях изучаются все аспекты лечения, включая оценку показателя риск/польза. На основании результатов III Фазы клинических исследований принимается решение о регистрации или отказе в регистрации лекарственного препарата. III Фаза клинического исследования также может подразделяться на фазы IIIa и IIIb.

Фаза IV

IV Фаза клинических исследований проводится уже после того, как лекарственный препарат получил одобрение. Эти исследования часто называют постмаркетинговыми (пострегистрационными) исследованиями. Целью данных исследований является выявление отличий нового лекарственного препарата от других препаратов в данной фармгруппе, сравнение его эффективности по отношению к аналогам, уже реализуемым на рынке и демонстрация пользы нового препарата с точки зрения экономики здравоохранения, а также выявление и определение ранее неизвестных или неправильно определенных побочных эффектов лекарственного средства и факторов риска. В результате безопасность и эффективность лекарства могут периодически пересматриваться в соответствии с новыми клиническими данными по его применению.

ЭКСТРАСИСТОЛИЯ. ФИБРИЛЛЯЦИЯ ПРЕДСЕРДИЙ.

Экстрасистолия – это вариант нарушения сердечного ритма, характеризующийся внеочередными сокращениями всего сердца или его отдельных частей (экстрасистолами). Проявляется ощущением сильного сердечного толчка, чувством замирания сердца, тревоги, нехватки воздуха. Диагностируется по результатам ЭКГ, холтеровского мониторинга, нагрузочных кардиотестов. Лечение включает устранение первопричины, медикаментозную коррекцию сердечного ритма; при некоторых формах экстрасистолии показана радиочастотная аблация аритмогенных зон.

ЭТИОЛОГИЯ

Функциональная экстрасистолия, развивающаяся у практически здоровых людей без видимых причин, считается идиопатической. К функциональным экстрасистолиям относятся:

нарушения ритма нейрогенного (психогенного) происхождения, связанные с пищевыми (употребление крепкого чая и кофе), химическими факторами, стрессами, приемом алкоголя, курением, употреблением наркотиков и др.;

экстрасистолия у пациентов с вегетативной дистонией, неврозами, остеохондрозом шейного отдела позвоночника и т. д.;

аритмия у здоровых, хорошо тренированных спортсменов;

экстрасистолия в период менструации у женщин.

Экстрасистолия органического характера возникает в случае поражения миокарда при:

ИБС, кардиосклерозе, инфаркте миокарда,

перикардитах, миокардитах,

кардиомиопатиях,

хронической недостаточности кровообращения, легочном сердце,

пороках сердца,

саркоидозе, амилоидозе, гемохроматозе,

кардиологических операциях,

у некоторых спортсменов причиной экстрасистолии может служить дистрофия миокарда, вызванная физическим перенапряжением (так называемое, «сердце спортсмена»).

Патогенез

Возникновение экстрасистолии объясняется появлением эктопических очагов повышенной активности, локализующихся вне синусового узла (в предсердиях, атриовентрикулярном узле или желудочках). Возникающие в них внеочередные импульсы распространяются по сердечной мышце, вызывая преждевременные сокращения сердца в фазу диастолы. Эктопические комплексы могут образовываться в любом отделе проводящей системы.

Объем экстрасистолического выброса крови ниже нормального, поэтому частые (более 6-8 в минуту) экстрасистолы могут приводить к заметному снижению минутного объема кровообращения. Чем раньше развивается экстрасистола, тем меньший объем крови сопровождает экстрасистолический выброс. Это, в первую очередь, отражается на коронарном кровотоке и может существенно осложнить течение имеющейся сердечной патологии.

Различные виды экстрасистолий имеют неодинаковую клиническую значимость и прогностические характеристики. Наиболее опасными являются желудочковые экстрасистолии, развивающиеся на фоне органического поражения сердца.

Классификация.

По этиологическому фактору различают экстрасистолии функционального, органического и токсического генеза. По месту формирования эктопических очагов возбуждения выделяют:

желудочковые (62,6 %),

предсердно-желудочковые (из атриовентрикулярного соединения - 2 %),

предсердные экстрасистолии (25 %) и различные варианты их сочетания (10,2%).

в исключительно редких случаях внеочередные импульсы исходят из физиологического водителя ритма – синусно-предсердного узла (0,2% случаев).

Иногда наблюдается функционирование очага эктопического ритма независимо от основного (синусового), при этом отмечается одновременно два ритма – экстрасистолический и синусовый. Данный феномен носит название парасистолии. Экстрасистолы, следующие по две подряд, называются парными, более двух – групповыми (или залповыми). Различают:

бигеминию - ритм с чередование нормальной систолы и экстрасистолы,

тригеминию – чередование двух нормальных систол с экстрасистолой,

квадригимению - следование экстрасистолы после каждого третьего нормального сокращения.

Регулярно повторяющиеся бигеминия, тригеминия и квадригимения называются аллоритмией. По времени возникновения внеочередного импульса в диастоле выделяют раннюю экстрасистолию, регистрирующуюся на ЭКГ одновременно с зубцом Т или не позднее 0,05 секунд после окончания предшествующего цикла; среднюю – спустя 0,45—0,50 с после зубца Т; позднюю экстрасистолию, развивающуюся перед следующим зубцом Р обычного сокращения.

По частоте возникновения экстрасистол различают редкие (реже 5 в минуту), средние (6-15 в минуту), и частые (чаще 15 в минуту) экстрасистолии. По количеству эктопических очагов возбуждения встречаются экстрасистолии монотопные (с одним очагом) и политопные (с несколькими очагами возбуждения).

Инструментальная диагностика

Диагноз экстрасистолии подтверждается после проведения ЭКГ в стандартных отведениях и суточного мониторирования ЭКГ. Нередко с помощью этих методов экстрасистолия диагностируется при отсутствии жалоб пациентов. Электрокардиографическими проявлениями экстрасистолии служат:

преждевременное возникновение зубца Р или комплекса QRST; свидетельствующих об укорочении предэкстрасистолического интервала сцепления: при предсердных экстрасистолиях расстояния между зубцом Р основного ритма и зубцом Р экстрасистолы; при желудочковой и атриовентрикулярной экстрасистолиях – между комплексом QRS основного ритма и комплексом QRS экстрасистолы;

значительная деформация, расширение и высокая амплитуда экстрасистолического QRS-комплекса при желудочковой экстрасистолии;

отсутствие зубца Р перед желудочковой экстрасистолой;

следование полной компенсаторной паузы после желудочковой экстрасистолы.

ЭКГ-мониторирование по Холтеру является длительной (на протяжении 24-48 часов) регистрацией ЭКГ с помощью портативного устройства, закрепленного на теле пациента. Регистрация ЭКГ-показателей сопровождается ведением дневника активности пациента, где он отмечает все свои ощущения и действия. Холтеровское ЭКГ-мониторирование проводится всем больным с кардиопатологией, независимо от наличия жалоб, указывающих на экстрасистолию и ее выявления при стандартной ЭКГ.

Выявить экстрасистолию, не зафиксированную на ЭКГ в покое и при холтеровском мониторировании, позволяют тредмил-тест и велоэргометрия – пробы, определяющие нарушения ритма, которые проявляются только при нагрузке. Диагностика сопутствующей кардиопатологии органического характера проводится при помощи УЗИ сердца, стресс Эхо-КГ, МРТ сердца.

Лечение экстрасистолии

При определении лечебной тактики учитывается форма и локализация экстрасистолии. Единичные экстрасистолы, не вызванные кардиальной патологией, лечения не требуют. Если развитие экстрасистолии обусловлено заболеваниями пищеварительной, эндокринной систем, сердечной мышцы, лечение начинают с основного заболевания.

Устарнение причины. При экстрасистолии нейрогенного происхождения рекомендована консультация невролога. Назначаются успокоительные сборы (пустырник, мелисса, настойка пиона) или седативные препараты (рудотель, диазепам). Экстрасистолия, вызванная лекарственными средствами, требует их отмены.

Медикаментозная терапия. Показаниями для фармакотерапии служат суточное количество экстрасистол > 200, наличие у пациентов субъективных жалоб и кардиальной патологии. Выбор препарата определяется видом экстрасистолии и частотой сердечных сокращений. Назначение и подбор дозировки антиаритмического средства осуществляется под контролем холтеровского ЭКГ-мониторирования. Экстрасистолия хорошо поддается лечению прокаинамидом, лидокаином, хинидином, амиодороном, этилметилгидроксипиридина сукцинатом, соталолом, дилтиаземом и другими препаратами. При урежении или исчезновении экстрасистол, зафиксированном в течение 2-х месяцев, возможно постепенное снижение дозы лекарства и его полная отмена. В других случаях лечение экстрасистолии протекает длительно (несколько месяцев), а при злокачественной желудочковой форме антиаритмики принимаются пожизненно.

Патология проводящей системы сердца

Атриовентрикулярная (АВ-) блокада

Различают АВ-блокады 1-й, 2-й и 3-й степеней. АВ-блокада 1-й степени никак клинически не проявляется, диагноз ставят по ЭКГ (когда интервал PQ на ЭКГ превышает 0,20 секунд). АВ-блокада 1-й степени нередко встречается в норме, например у спортсменов. При ней противопоказаны некоторые препараты, которые могут перевести ее в АВ-блокаду более высоких степеней.

При АВ-блокаде 2-й степени наблюдаются выпадения отдельных сокращений сердца. Различают два типа АВ-блокады 2-й степени, их называют Мобитц I и Мобитц II. Блокада типа Мобитц I носит более доброкачественный характер, имплантация кардиостимулятора при ней почти никогда не показана. АВ-блокада типа Мобитц II указывает на более серьезное поражение проводящей системы сердца, при ней иногда ставят кардиостимулятор из-за риска полной АВ-блокады.

АВ-блокада 3-й степени — это полная АВ-блокада. Импульсы от предсердий к желудочкам не проводятся, желудочки работают за счет того, что АВ-узел генерирует собственные импульсы, частота их, однако, ниже, чем та, которую способен создать синусовый узел, и ритм этот в целом менее надежен. Поэтому полная АВ-блокада, даже бессимптомная, нередко служит показанием для установки кардиостимулятора.

Блокады ножек пучка Гиса

Блокады ножек пучка Гиса тоже диагностируют по ЭКГ. Неполная блокада правой ножки пучка Гиса — вариант нормы. Из всего разнообразия блокад ножек пучка Гиса особого внимания заслуживает только полная блокада левой ножки пучка Гиса. Во-первых, она может указывать на перенесенный передний инфаркт миокарда, во-вторых, она сама по себе приводит к асинхронному (неодновременному) сокращению стенок левого желудочка и может привести к сердечной недостаточности. В последние годы разработан особый вид электрокардиостимуляции, его называют бивентрикулярной (двухжелудочковой) электрокардиостимуляцией (см. ниже).

Синдром слабости синусового узла

Это заболевание проводящей системы сердца обычно встречается у пожилых людей. Оно проявляется обмороками и предобморочными состояниями (нередко во время физической нагрузки), и так называемым синдромом тахи-бради: редкий пульс сменяется частым, когда у пациента возникает мерцательная аритмия. При этом лечить саму мерцательную аритмию (фибрилляцию предсердий) трудно, поскольку большинство антиаритмических препаратов урежают ритм сердца. При синдроме слабости синусового узла показана имплантация электрокардиостимулятора.