30. Печеночная энцефалопатия. Определение. Этиология. Патогенез. Клиника. Основные принципы лечения.
31. Гепаторенальный синдром: Определение. Этиология. Патогенез. Клиника. Основные принципы лечения.
ГЕПАТОРЕНАЛЬНЫЙ СИНДРОМ
Гепаторенальный синдром – проявление болезней печени, остро / медленно развивающееся нарушение клубочковой фильтрации функционального генеза на фоне патологии печени; гепаторенальный синдром быстро приводит к фатальному исходу, если не происходит восстановление функций печени.
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ
Гепаторенальный синдром в той или иной степени выраженности обнаруживается у большинства пациентов с циррозом печени и асцитом. ГРС развивается в поздней фазе заболевания, когда у больного имеются выраженные нарушения гемодинамики, артериальная гипотензия, задержка натрия и дилюционнаягипонатриемия. Возможны и ятрогенные причины этого грозного осложнения - неадекватная мочегонная терапия, назначение нестероидных противовоспалительных средств, объемныйпарацентез без ведения альбумина.
Основное значение в развитии ГРС имеет снижение почечного кровотока вследствие вазоконстрикции сосудов почек при вазодилатации сосудов органов брюшной полости. При повышении уровня вазодилататоров (оксид азота, простациклин, глюкагон) и снижении активации К+-каналов снижается сосудистый тонус. Глюкагон, уровень которого повышен при циррозе печени, уменьшает чувствительность мезентериальных артериол к катехоламинам и ангиотензину-II, что вызывает вазодилатацию, системное АД снижается. Компенсаторно увеличивается сердечный выброс. В ответ на системнуювазодилатациюв почках происходит выброс вазоконстрикторов, которые должны оказать системный и органный эффект. На ранних стадиях заболевания почки обеспечивают адекватную органную регуляцию гемодинамики за счет выработки собственных вазодилататоров. При наличии тяжелых осложнений цирроза (например, при спонтанном бактериальном перитоните, выраженной печеночной недостаточности) развивается стойкая вазоконстрикция почек, т.к. включается механизм порочного круга, когда дефицит кровоснабжения вызывает еще больший выброс вазоконстрикторов. В таких случаях вазоконстрикция становится необратимой. Вследствие местной выработки большого количества вазодилататоров в мезентериальных сосудах их вазоконстрикция не наступает.
Гипотензия через барорецепторы приводит к активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). РААС активирована у большинства больных циррозом печени, а при развитии ГРС активность этого механизма значительно возрастает. Ангиотензин-II вызывает спазм эфферентных артериол клубочков. Поэтому даже если почечный кровоток снижается, клубочковая фильтрация сохраняется.
Следующим по значимости вазоконстрикторным механизмом служит неосмолярно обусловленный подъем уровня антидиуретического гормона, или вазопрессина. Наличие гипонатриемии оказывает действие также через осмолярно-зависимый механизм активации. Вазопрессин вызывает вазоконстрикцию через V1-рецепторы сосудов, а увеличение канальцевой реабсорбции воды - через V2-рецепторы. Вазопрессин в большей степени вызывает мезентериальный вазоспазм, чем почечный.
Вазоконстрикция афферентных артериол вызывает снижение тока плазмы, клубочковой фильтрации и увеличение реабсорбции в канальцах натрия и воды.
Большое значение в развитии ГРС имеет уменьшение объема (констрикция) мезангиальных клеток, которое сопровождается снижением клубочковой фильтрации.
При ЦП повышены уровни эндотелина-1, лейкотриены C4 и D4, которые также служат мощными вазоконстрикторами. Свой вклад в развитие асцита и ГРС вносят и эйкозаноиды (простагландины, простациклин), оксид азота, лейкотриены, активация калликреинкининовой системы почек.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ
Основные клинические проявления гепаторенального синдрома - печёночно-клеточная недостаточность, портальная гипертензия с быстро нарастающим асцитом, артериальная гипотензия, симптомы ОПН в виде олигурии (анурии), снижения клубочковой фильтрации, что приводит к задержке азотистых шлаков (особенно высока концентрация в крови мочевины, что отличает именно этот вид ОПН от других), гиперкалиемии и гипохлоремическому алкалозу. ОПН усугубляет печёночно-клеточную недостаточность за счёт дополнительного образования аммиака из мочевины и портальную гипертензию из-за усиливающейся задержки натрия и воды; таким образом замыкается порочный круг, резко ухудшающий прогноз заболевания.
ЛЕЧЕНИЕ
Лечение осуществляется на фоне продолжающейся терапии печеночной недостаточности. Лучшим методом лечения ГРС, несомненно, служит пересадка печени.
Из фармакологических средств препараты выбора – системные вазоконстрикторы и плазмозаменители. Вазоконстрикторы назначают ввиду того, что начальным звеном в патогенезе ГРС служит расширение артерий внутренних органов, вызванное активацией эндогенных вазоконстрикторных систем с частичным спазмом почечных сосудов. Внутривенное введение терлипрессина одного или вместе с альбумином как плазмозаместителем значительно улучшает функцию почек и снижает уровень сывороточного креатинина ниже 1,5 мг/дл у 60-75% больных, леченных в течение 5 дней.
Алъбумин в/в в первый день в дозе 1 г/кг массы тела, в последующие дни по 20-40 г (не более 100 г/сут) Терлипрессин 0,5 мг в/в каждые 4 ч, максимальная дозировка - 2 мг каждые 4ч.
Терлипрессин не применяется в ряде стран, например, в США, поэтому там используется
мидодрин (агонист альфа-адренорецепторов) совместно с октреотидом (аналогом соматостатина и ингибитором глюкагона) и альбумином. Альбумин назначается в той же дозе, мидодрин - 2,5-7,5 мг (максимальная доза 12,5 мг) перорально 2 раза в день,
октреотид 100 мг (максимальная доза 200 мг) п/к 2 раза в день. Также вместе с альбумином может применяться норадреналин, другой агонист альфа-адренорецепторов, в дозировке 0,5-3 мг/ч внутривенно через инфузо-матор. Длительность лечения составляет 1-2 недели, до снижения уровня сывороточного креатинина ниже 1,5 мг/дл. В некоторых исследованиях показано, что у пациентов с ГРС, ответивших на лечение (когда уровень сывороточного креатинина снижается до 1,5 мг/дл), выживаемость выше, чем у не ответивших.
Таким образом, основной целью медикаментозного лечения служит нормализация функции почек для дальнейшей пересадки печени. Пациенты, успешно леченные аналогамивазопрессина и альбумином перед пересадкой печени, имеют те же посттрансплантационные исходы и выживаемость, что и больные после трансплантации без ГРС. Это подтверждает концепцию, что ГРС перед трансплантацией печени должен лечиться очень активно, так как это улучшает функцию почек и ведет к более благоприятному исходу.
Выполнение TIPS улучшает функцию почек. (TIPS) Трансъюгулярное внутрипечёночное портосистемное шунтирование – метод эндоваскулярной коррекции портальной гипертензии, заключающийся в наложении портосистемного анастомоза между печеночной и воротной венами.
Профилактика ГРС относится к важной задаче ведения таких пациентов. Есть две клинические ситуации, когда развитие ГРС можно предупредить в частности при спонтанном бактериальном перитоните (СБП) и алкогольном гепатите. При СБП назначают альбумин в дозе 1,5 г/кг массы тела внутривенно в день постановки диагноза, в последующие 2 дня - по 1 г/кг массы тела. Введенный альбумин снижает частоту развития ГРС у таких пациентов с 30 до 10% и соответственно улучшает выживаемость. Назначение пентоксифиллина 400 мг 2-3 раза в день перорально в течение месяца у больных с алкогольным гепатитом снижает частоту ГРС и смертность с 35% и 46% до 8% и 24% соответственно.