15. Гемолитические анемии. Этиология. Классификация. Патогенез. Клиника. Лечение

Анемии вследствие усиленного разрушения эритроцитов (гемолитические анемии):

1. Анемии,обусловленные внеэритроцитарными факторами:

• Иммунные гемолитические анемии:

• Гемолитические анемии, обусловленные механическим повреждением эритроцитов.

2. Анемии,обусловленные эритроцитарными факторами

• Гемолитические анемии,связанные с нарушением структуры мембраны эритроцитов (эритроцитопатии наследственные и приобретенные): - микросфероцитарная - овалоцитарная - стоматоцитарная – акантоцитарная

• Гемолитические анемии,обусловленные дефицитом ферментов эритроцитов (эритроцитарные энзимопатии):

• Гемолитические анемии,связанные с нарушенным синтезом глобина (гемоглобинопатии): - талассемии; - гемолитические анемии,обусловленные носительством аномальных гемоглобинов.

3. Гемолитическая анемия, обусловленная соматической мутацией клеток - предшественников миелопоэза:

• пароксизмальная ночная гемоглобинурия

Гемолитическая анемии( см вопрос 14)

Аутоиммунная гемолитическая анемия

Аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА) - распространенная форма приобретенных ГА. Выделяют два варианта болезни:

•  симптоматическую форму, при которой анемия развивается на фоне определенного заболевания (гемобластоза, системного заболевания соединительной ткани, хронического активного гепатита, опухоли, НЯК и др.);

•  идиопатическую форму, когда обнаружить определенное заболевание не удается (острое инфекционное заболевание, беременность, роды и травма в анамнезе не служат причиной АИГА, а лишь провоцируют ее обострение).

При АИГА вырабатываются антитела к собственному антигену эритроцитов. Первый этап патогенеза АИГА - изменение антигена эритроцитов под влиянием лекарственных препаратов, вирусов или бактерий. Возможна также соматическая мутация единичного иммуноцита. Дальнейшая реакция антител и антигенов эритроцитов обусловливает развитие гемолиза и анемии.

АИГА может развиваться при участии различного вида аутоантител, вызывающих гемолиз при различной температуре. Различают два типа антител - тепловые (реагируют с эритроцитами при температуре тела не ниже 37 °С) и холодовые (реагируют с эритроцитами при температуре ниже 37 °С). На этом основании выделяют четыре вида АИГА:

•  АИГА с неполными тепловыми агглютининами;

•  АИГА с тепловыми гемолизинами;

•  АИГА с холодовыми агглютининами;

•  АИГА с двухфазными гемолизинами.

Образующийся комплекс «эритроцит + антитело» поглощают макрофаги селезенки (внутриклеточный гемолиз). Также могут вырабатываться аутоиммунные антитела к тромбоцитам, что приводит к развитию тромбоцитопении.

Чаще всего регистрируют АИГА, обусловленные тепловыми аутоантителами. Последние принадлежат к IgG и служат неполными тепловыми агглютининами, максимально демонстрирующими свое действие при температуре 37 °С. Гемолиз происходит внутриклеточно и существенно реже - внутри сосудов.

Холодовые аутоантитела принадлежат к IgM и представлены агглютининами. Гемолиз возникает в результате их соединения с эритроцитами и комплементом. Действие антител начинается при низкой температуре (ниже 32 °С): в мелких сосудах дистальных отделов тела (пальцы рук, ног, кончики ушей и носа) образуются крупные конгломераты из агглютинированных эритроцитов, а сами сосуды спазмируются. Гемолиз происходит преимущественно внутриклеточно, но обнаружение гемоглобинурии указывает и на внутрисосудистый гемолиз. При переходе пациента в теплое помещение гемолиз прекращается.

Значительно реже возникают АИГА, обусловленные действием двух других типов аутоантител - тепловых и двухфазных холодовых гемолизинов. При обоих вариантах агглютинации эритроцитов не происходит. Гемолиз возникает при осаждении аутоантител (гемолизинов) на эритроцитах, в связи с чем он происходит внутри сосудов и сопровождается выделением черной мочи (гемоглобинурия).

Под действием тепловых гемолизинов гемолиз происходит в обычных условиях (пребывание на холоде - не обязательное условие). Во время пребывания больного на холоде двухфазные гемолизины осаждаются на эритроцитах, но собственно гемолиз начинается лишь после перехода больного в теплое помещение.

Клиническая картина

Клиническая картина АИГА полиморфна и обусловлена:

•  быстротой развития гемолиза (кризовое или более спокойное течение);

•  преобладающим патогенетическим механизмом гемолиза (те или иные аутоантитела приводят к гемолизу при различных внешних условиях);

•  изменениями в органах (в частности, в печени и селезенке);

•  местом, где происходит гемолиз (селезенка, сосудистое русло);

•  фоновыми заболеваниями (при вторичных АИГА).

В связи с этим при конечном сходном результате - гемолизе эритроцитов и развитии всех признаков ГА - на всех трех этапах диагностического поиска можно получить совершенно различные данные.

Ha первом этапе диагностического поиска больные с гемолитическими кризами, обычно развивающимися после травм и инфекционных заболеваний, предъявляют жалобы на повышение температуры тела, боли в пояснице, озноб и возникновение желтушности. При АИГА, спровоцированных воздействием холода, отмечают непереносимость низких температур: у больных синеют дистальные участки конечностей, нос и уши. Как правило, они плохо себя чувствуют в холодное время года.

На втором этапе диагностического поиска (без учета симптомов основного заболевания при вторичных формах АИГА) обычно возникают две ситуации:

•  в период ремиссии, кроме легкой желтушности и незначительного увеличения селезенки (иногда - печени), можно не обнаружить никаких изменений;

•  в период криза симптомы более яркие и представлены повышением температуры тела, более интенсивной желтухой и сосудистыми изменениями по типу синдрома Рейно (особенно при АИГА, провоцируемой действием низких температур).

Информация, полученная на первом и втором этапе, не дает оснований для установления диагноза АИГА, а тем более для идентификации ее серологического варианта. Может возникнуть лишь предположение об этом заболевании (особенно при развитии несомненных гемолитических кризов, синдроме Рейно или выделении черной мочи в период криза). Для уточнения диагноза необходимо доказать аутоиммунность ГА и отвергнуть ряд заболеваний печени и желчных путей, способных сопровождаться сходными симптомами.

На третьем этапе диагностического поиска обнаруживают в большей или меньшей степени выраженный синдром гемолиза (в зависимости от существования или отсутствия гемолитического криза). Чрезвычайно важно обнаружение аутоантител. Основной метод определения неполных тепловых агглютининов - проба Кумбса, основанная на агглютинации антиглобулиновой сывороткой эритроцитов больного с фиксированными на них антителами (прямая проба Кумбса) или агглютинации с помощью антиглобулиновой сыворотки эритроцитов здорового человека, «нагруженных» антителами из сыворотки крови больного (непрямая проба Кумбса). Аутоантитела также обнаруживают с помощью агрегатгемагглютинационной пробы, которая во много раз чувствительнее пробы Кумбса.

Полные холодовые агглютинины обнаруживают путем инкубации при различных температурах эритроцитов донора и сыворотки больного. Агглютинация происходит при определенных разведениях сыворотки и температуре, при этом чем выше температура, при которой возможна агглютинация, тем тяжелее протекает болезнь.

Двухфазные гемолизины определяют с помощью эритроцитов донора, фиксирующих на себе антитела больного при низкой температуре. В дальнейшем при инкубации такой смеси происходит гемолиз эритроцитов. Иногда для обнаружения гемолизинов используют пробу Кумбса: чем более высокая температура требуется для гемолиза, тем тяжелее протекает заболевание.

При формах АИГА, протекающих с выработкой гемолизирующих аутоантител (гемолизинов), в моче присутствуют гемоглобин и гемосидерин, так как гемолиз протекает внутри сосудов. Моча приобретает темную окраску (вплоть до черной).

На третьем этапе диагностического поиска при симптоматических формах АИГА можно обнаружить изменения, обусловленные основным заболеванием: опухолью, гемобластозом, диффузным заболеванием соединительной ткани, поражением печени и др.

Диагностика

Диагностика АИГА основана на обнаружении сочетания признаков гемолиза и определении аутоантител. Естественно, что в процессе диагностики следует исключить ГА, обусловленные воздействием различных химических средств, малярийного плазмодия, механическим повреждением оболочки эритроцита, а также наследственной этиологии.

Лечение

При назначении лечения учитывают фазу аутоиммунной ГА (ремиссия или гемолитический криз).

В период криза средством выбора служат глюкокортикоиды, которые всегда прекращают или уменьшают гемолиз. В острой фазе назначают большие дозы преднизолона (по 60-90 мг/сут) или эквивалентные дозы других глюкокортикоидов. При наступлении ремиссии их постепенно уменьшают, переводя больного на поддерживающие дозы (по 5-10 мг/сут). Продолжительность гормонального лечения при проведении гематологического и серологического контроля (до исчезновения или существенного уменьшения количества аутоантител) составляет 2-3 мес.

В межприступном периоде можно назначать другие иммунодепрессанты, например аминохинолиновые препараты (хлорохин), которые следует принимать длительно (до одного года).

При плохой переносимости глюкокортикоидов, противопоказаниях к их применению или недостаточной эффективности рекомендовано применение цитостатических иммунодепрессантов (циклофосфамид, метотрексат). Эти средства особенно эффективны при АИГА, связанной с холодовыми агглютининами.

В случаях, когда применение глюкокортикоидов и цитостатических средств не позволяет достичь четкого улучшения, хороший эффект может оказать спленэктомия. При выраженной анемии рекомендовано переливание эритроцитарной массы, но кровь необходимо подбирать индивидуально, с помощью непрямой пробы Кумбса, когда переливаемые эритроциты «нагружают» антителами сыворотки крови больного. Если проба Кумбса с эритроцитами донора отрицательная, то такую кровь можно переливать.

Прогноз

При незначительном гемолизе и отсутствии гемолитических кризов прогноз удовлетворительный. Усиление гемолиза с резким снижением концентрации гемоглобина значительно ухудшает прогноз.

Профилактика

Меры первичной профилактики ГА в настоящее время разработаны недостаточно. При установлении диагноза ГА больных ставят на диспансерный учет и периодически проводят исследования крови. Кроме того, им запрещают контакт с веществами, способствующими усилению гемолиза.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ), также называемая болезнью Маркиафавы-Микели, - приобретенная ГА, сопровождающаяся постоянным внутрисосудистым гемолизом и выделением с мочой гемосидерина.

В основе заболевания лежит выработка патологического клона эритроцитов с повышенной чувствительностью к различным гемолитическим агентам (тромбин, комплемент, снижение рН крови и др.). Предполагают, что заболевание возникает в результате соматической мутации на уровне клетки-предшественницы миелопоэза, что приводит к выработке патологического клона эритроцитов, оболочка которых дефектна. При сканирующей микроскопии такие клетки выглядят своеобразно - их мембрана имеет множество отверстий. Кроме этой патологической популяции эритроцитов, существуют и нормальные клетки, не разрушающиеся при подкислении среды. Патологические клоны эритроцитов, гранулоцитов и тромбоцитов высокочувствительны к действию комплемента вследствие дефицита в их оболочке регуляторного белка, который частично обеспечивает быстрое превращение активного С3-компонента комплемента в неактивную форму.

При ПНГ гемолиз происходит внутри сосудов, поэтому в крови присутствует свободный гемоглобин. Его обнаружение в моче зависит от содержания гемоглобина в крови и концентрации гаптоглобина - белка крови, связывающего свободный гемоглобин. При достаточном содержании последнего и небольшом гемолизе гемоглобинурии не будет, но при прохождении свободного гемоглобина через канальцы почек он разрушается и откладывается в эпителии канальцев в виде гемосидерина, а также выделяется с мочой (гемосидеринурия), что служит важным признаком болезни. Заболевание протекает волнообразно: периоды умеренно выраженного гемолиза чередуются с его резким усилением - гемолитическими кризами, во время которых концентрация свободного гемоглобина в крови резко увеличивается; его также обнаруживают в моче (гемоглобинурия).

Клиническая картина

Клиническую картину заболевания определяет выраженность внутрисосудистого гемолиза, а также возникновение множественных тромбозов мелких сосудов (мезентериальных, верхних и нижних конечностей, почечных, мозговых и сосудов селезенки). Предполагают, что склонность к последним, отмечаемая в периоды гемолитических кризов, обусловлена освобождением при гемолизе эритроцитов (особенно ретикулоцитов) и большого количества веществ, обладающих тромбофилической активностью.

На первом этапе диагностического поиска можно обнаружить жалобы больного на периодически возникающую слабость и легкое желтушное окрашивание склер. Типичный признак болезни - моча черного цвета, обусловленная присутствием в ней гемоглобина и гемосидерина. Нередко гемоглобинурия возникает в ночное время, что объясняется наступающим во время сна физиологическим ацидозом, а также активацией других факторов, усиливающих гемолиз. Во время гемолитических кризов, кроме черной мочи, больные также отмечают приступы болей в животе (капиллярные тромбозы мезентериальных сосудов). В период криза у пациентов может повышаться температура тела. В анамнезе могут быть указания на госпитализацию в инфекционное отделение с подозрением на вирусный гепатит после возникновения желтушности кожного покрова. В отношении части больных такие предположения сохраняются, если присутствует постоянная желтушность, а четко выраженных кризов с отхождением черной мочи нет.

На втором этапе диагностического поиска в период гемолитического криза отмечают бледность кожи с небольшим желтушным оттенком. При развитии достаточно выраженной анемии обнаруживают циркуляторногипоксический синдром (тахикардия, анемический систолический шум, снижение АД, шум «волчка» на яремных венах) и небольшое увеличение селезенки. Возможно увеличение печени, но это не постоянный признак. Данные второго этапа позволяют исключить ряд заболеваний печени, способных вызвать желтуху. В связи с тромбозами сосудов у части больных во время гемолитического криза определяют признаки острого живота (резкие боли, симптомы раздражения брюшины). Нередко это приводит к выполнению хирургических вмешательств, что связано с подозрением на острый аппендицит, прободную язву или острый холецистит.

Решающим в диагностике считают третий этап диагностического поиска, во время которого обнаруживают синдром внутрисосудистого гемолиза.

При общеклиническом исследовании крови обнаруживают снижение концентрации гемоглобина и количества эритроцитов. В период обострения болезни содержание гемоглобина существенно уменьшается (до 30-50 г/л), возвращаясь к норме в период ремиссии. Число эритроцитов уменьшается соответственно снижению концентрации гемоглобина, поэтому цветовой показатель долго остается близким к 1,0. Он снижается, если больной теряет с мочой много железа в виде гемоглобина и гемосидерина. Содержание ретикулоцитов умеренно повышено (до 2-4%). Количество лейкоцитов чаще всего умеренно снижено, а тромбоцитов - соответствует норме или умеренно снижено.

Исследование костного мозга позволяет обнаружить признаки гемолитической анемии - раздражение красного ростка при нормальном количестве миелокариоцитов.

Концентрация железа в крови снижается вследствие гемоглобинурии, при этом гемосидерин постоянно обнаруживают в моче. Тем не менее снижение содержания железа не считают признаком ПНГ.

Концентрация билирубина в большинстве случаев повышается незначительно или не изменяется.

Нарушение структуры оболочки эритроцита обнаруживают с помощью пробы Хэма (кислотная проба) и сахарозной пробы. При пробе Хэма эритроциты больного гемолизируются в свежей подкисленной сыворотке (нормальные эритроциты не подвержены гемолизу). При сахарной пробе их гемолиз происходит при добавлении к сыворотке сахарозы.

Диагностика

Диагностика заболевания основана преимущественно на данных третьего этапа диагностического поиска (положительный результат кислотного и сахарозного теста), а также на особенностях клинической картины болезни (приступы болей в животе, выделение темной мочи, волнообразное течение болезни). ПНГ необходимо дифференцировать от приобретенной АИГА, при которой в сыворотке крови присутствуют гемолизины, обусловливающие внутрисосудистый гемолиз. Последний также манифестирует гемоглобинемией, гемоглобинурией и гемосидеринурией. Дифференциальная диагностика также основана на обнаружении гемолизинов, для чего выполняют пробу Кумбса.

Лечение

Патогенетических методов лечения ПНГ не существует. Тяжесть анемии обусловлена интенсивностью гемолиза и ответной реакцией клеток эритроидного ряда. При анемии целесообразно переливание эритроцитов, предварительно трижды отмытых изотоническим раствором хлорида натрия. Такие эритроциты переливают 1 раз в 4-5 дней в дозе 200-400 мл. Многие больные нуждаются в таких переливаниях на протяжении нескольких месяцев.

В последнее время применяют средства, обладающие антиоксидантным действием и способствующие стабилизации мембран эритроцитов. Витамин Е назначают в дозе 3-4 мг/сут.

Препараты железа назначают при его значительной потере или выраженном дефиците.

Для борьбы с тромбозами, как правило, в небольших дозах применяют гепарин натрия (по 5000 ЕД 2-3 раза в день под кожу живота), а также антикоагулянты непрямого действия.

Прогноз

Продолжительность жизни пациентов составляет от одного года до семи лет с момента возникновения первых признаков заболевания. Кроме того, описаны случаи значительной продолжительности жизни больных. Редко регистрируют полную ремиссию и даже полное выздоровление.