6 курс / Эндокринология / Эндокринология_И_И_Дедов,_Г_А_Мельниченко,
.pdf
10.2.2. Синдром множественных эндокринных неоплазий типа 2
МЭН-2А (синдром Сиппла) - аутосомно-доминантно наследуемое сочетание медуллярного рака щитовидной железы, феохромоцитомы и гиперпаратиреоза. При синдроме МЭН-2В (синдром Горлина) к указанным компонентам добавляются невриномы слизистых оболочек, патология мышц и скелета (марфаноподобная внешность) и нейропатии (табл. 10.5).
Таблица 10.5. Синдром МЭН-2
Этиология и патогенез
Развитие синдрома МЭН-2 связано с мутациями RET-протоонкогена, который локализован на хромосоме 10 (регион 10р11.2) и кодирует поверхностный мембранный гликопротеид,
относящийся к семейству рецептора тирозинкиназы. Мутации RET-протоонкогена выявляются у 90% пациентов с синдромом МЭН-2. Они приводят к активации RET, что в свою очередь обусловливает интенсификацию клеточного роста, которая может закончиться опухолевой трансформацией. Тип мутации в значительной степени взаимосвязан с различными вариантами фенотипа синдрома МЭН-2. При синдроме МЭН-2А и семейной форме медуллярного рака щитовидной железы (МРЩЖ) выявляются миссенс-мутации, приводящие к замене аминокислот в экзонах экстрацеллюлярного домена кодируемого белка. В подавляющем большинстве случаев МЭН-2А развивается вследствие мутации, влияющей на цистеиновый остаток в кодонах 609, 611, 618 и 620 10-го экзона, и наиболее часто в кодоне 634 11-го экзона
RET. Синдром МЭН-2В - наиболее редкая и агрессивная форма МЭН-2, при которой МРЩЖ развивается в раннем возрасте, как правило, обусловлен мутацией в кодоне 918 16-го экзона.
Эпидемиология
Это весьма редкая эндокринная патология; распространенность составляла 1-10 случаев на 100 000 населения.
341
Клинические проявления
•Медуллярный рак щитовидной железы - опухоль парафолликулярных клеток ЩЖ, основной продукт секреции которой - кальцитонин (см. раздел 3.11). Характеризуется высокой злокачественностью и значительным риском раннего метастазирования, сначала в шейные лимфатические узлы. Клиническая картина МРЩЖ слабо выражена, и клинические проявления либо вообще отсутствуют, либо (в 1/3 случаев) на поздних стадиях проявляются диареей и/или карциноидным синдромом (см. раздел 9.7), поскольку МРЩЖ обладает способностью к продукции вазоактивных пептидов (простагландины, серотонин, гистамин). Очень редко МРЩЖ продуцирует АКТГ с развитием синдрома Кушинга (см. раздел 4.4). Чаще всего диагноз МРЩЖ устанавливается при обследовании по поводу узлового зоба (см. раздел 3.8).
•Феохромоцитома (см. раздел 4.8) выявляется у половины больных, чаще уже после манифестации МРЩЖ. В типичном случае опухоль двусторонняя (70%). Феохромоцитомы при МЭН-2 всегда локализуются в надпочечнике и никогда не бывают злокачественными. При МЭН-2 любое образование в надпочечниках, выявленное топическими методами визуализации,
должно трактоваться, как феохромоцитома.
•Первичный гиперпаратиреоз (см. раздел 8.3).
•При синдроме МЭН-2В, кроме того, развиваются патология опорно-двигательного аппарата
(марфаноидная внешность, искривления позвоночника и грудной клетки, конская стопа, вывихи головки бедер, арахнодактилия), невриномы слизистых оболочек (видны на губах, щеках,
языке, но могут поражать весь ЖКТ; это бело-розовые безболезненные узелки размером 1-3
мм), лицо удлиненное, с чертами прогнатизма, губы значительно утолщены.
Диагностика
•Диагностика компонентов МЭН-2 строится на принципах, описанных для отдельных заболеваний (см. разделы 3.11, 4.8, 8.3).
•Семейный скрининг
- Базальный уровень кальцитонина, тест с глюконатом кальция (или с пентагастрином ) (см.
раздел 3.11), определение уровня метанефринов (см. раздел 4.8) и кальция проводится ежегодно родственникам первой и второй линии родства в возрасте 0-50 лет в зависимости от варианта мутации RET-протоонкогена.
- Генетический скрининг (изучение мутаций RET-протоонкогена) с целью ранней диагностики МРЩЖ и определения прогноза и показаний для профилактической тиреоидэктомии у родственников пациентов.
342
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
Дифференциальная диагностика
Строится на принципах, описанных для спорадических опухолей.
Лечение
•При клинически манифестном МЭН-2 чаще всего начинается с адреналэктомии по поводу феохромоцитомы после подготовки препаратами а-адреноблокаторов (см. раздел 4.8). При любом варианте МРЩЖ обязательна экстирпация ЩЖ с систематическим удалением шейных лимфатических узлов и клетчатки. При радикально проведенной операции необходимо пожизненное наблюдение пациента, включающее определение уровня кальцитонина и проведение теста с глюконатом кальция. При неоперабельном МРЩЖ, а также при персистенции МРЩЖ после нерадикально выполненной операции выраженным антипролиферативным и симптоматическим эффектом обладают препараты мультикиназных ингибиторов (вандетаниб и др.).
•Профилактическая тиреоидэктомия с целью предотвращения манифестации и метастазирования МРЩЖ, который определяет прогноз большинства пациентов с МЭН-2,
подразумевает тиреоидэктомию у пациентов с семейной формой МЭН-2 при отсутствии клинических проявлений, с доказанной RET-мутацией без узловых образований ЩЖ. Речь идет о родственниках (как правило, детях) пациентов с клинически выраженным МЭН-2. Показания определяются вариантом мутации RET-протоонкогена, которая предопределяет возраст манифестации и агрессивность течения МРЩЖ. Так, при мутации RET в кодонах 883 и 918
тиреоидэктомия показана в течение первого года жизни, тогда как мутации в кодонах 768, 790, 791, 804, и 891 предопределяют относительно благоприятный прогноз, и тиреоидэктомия может быть отложена до 5-летнего возраста при условии отрицательного результата теста с глюконатом кальция.
Прогноз
В первую очередь определяется МРЩЖ, возрастом манифестации, прогноз при котором зависит от варианта мутации RET. Возможности современных методов подготовки пациентов с феохромоцитомой к операции (см. раздел 4.8) отодвигают это заболевание в аспекте прогноза на второй план, хотя оно не перестает быть смертельно опасным. Пятилетняя выживаемость при МРЩЖ колеблется от 40 до 80%. Наихудший прогноз при МРЩЖ - в рамках МЭН-2В.
Глава 11. Нарушения пищевого поведения
11.1. ЖИРОВАЯ ТКАНЬ
343
Жировая ткань - скопление жировых клеток во многих органах и частях тела. Нормальное содержание жировой ткани у мужчин составляет 15-20% массы тела, у женщин - 25-30%.
Выделяют белую и бурую жировую ткань; последняя получила свое название из-за высокого содержания в клетках цитохрома и других окислительных пигментов. Если белая жировая ткань широко распространена в организме человека, то бурая встречается в основном у детей.
Отложения жировой ткани у человека бывают подкожные и висцеральные. Белая жировая ткань располагается под кожей, особенно в нижней части брюшной стенки, на ягодицах и бедрах, где она образует подкожный жировой слой, в сальнике, брыжейке и ретроперитонеальной области.
Жировая ткань делится прослойками рыхлой волокнистой ткани на дольки различных размеров и формы, между жировыми клетками во всех направлениях ориентированы тонкие коллагеновые волокна. Кровеносные и лимфатические капилляры, располагаясь в прослойках рыхлой волокнистой соединительной ткани между жировыми клетками, тесно охватывают петлями группы жировых клеток. Размер адипоцитов (жировых клеток) и их число у каждого человека существенно варьируют, количество жировой ткани в подкожном жировом слое и в висцеральных пространствах также различается. При ожирении происходит как гиперплазия,
так и гипертрофия адипоцитов, которая чаще связана с верхним типом ожирения
(абдоминальным).
Жировая ткань - важнейшее энергетическое депо организма, а способность запасать энергию в виде жира - одна из основных жизненно важных функций жировой ткани, особенно при ограничении поступления энергии. За счет скопления энергии в жировой ткани человек с нормальной массой тела может голодать в течение 2 мес. В жировой ткани происходят процессы обмена жирных кислот, углеводов и образование жира из углеводов. Поскольку при распаде жира высвобождается большое количество воды, то жировая ткань служит также своеобразным депо воды в организме.
Жировая ткань и кожа играют важную роль в регуляции фосфорно-кальциевого обмена
(начальные этапы образования витамина D) и метаболизме половых стероидов (ароматаза жировых клеток способствует превращению надпочечниковых андрогенов в эстрогены).
Жировая ткань - главное место действия инсулина, она обладает большей чувствительностью к этому гормону по сравнению с другими тканями. Инсулин в жировой ткани подавляет активность гормоночувствительной липазы, в результате чего уменьшается высвобождение свободных жирных кислот и глицерина и снижается их уровень в крови. Инсулин усиливает липогенез, биосинтез ацилглицеролов и окисление глюкозы по пентозофосфатному пути. Такие гормоны, как адреналин, норадреналин, глюкагон, АКТГ, меланоцитстимулирующий гормон,
гормон роста и вазопрессин, ускоряют высвобождение свободных жирных кислот из жировой ткани и повышают их концентрацию в плазме крови, увеличивая скорость липолиза
триацилглицеролов. |
Большинство |
указанных |
гормонов |
служат |
активаторами |
|
|
|
|
|
344 |
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
гормоночувствительной липазы. Тиреоидные гормоны и глюкокортикоиды не действуют непосредственно на липолиз, но влияют пермиссивно на эффекты других гормонов.
Бурая жировая ткань, по мнению ряда исследователей, один из основных источников термогенеза, в первую очередь у новорожденных. У здоровых людей минимальное количество бурой жировой ткани, по-видимому, осуществляет термогенез, индуцированный приемом пищи. У людей, страдающих ожирением, бурая жировая ткань может вообще отсутствовать.
Термогенез, сопровождаемый дополнительным расходом энергии, активизируется при употреблении избытка пищи, предотвращая избыточное отложение жировой ткани. Избыток углеводов или смешанной пищи приводит к повышению уровня свободного T3 и уменьшению содержания в плазме крови реверсивного T3 (рТ3). Клетки бурой жировой ткани эффективно окисляют глюкозу и жирные кислоты. В митохондриях этих клеток окисление и фосфорилирование - не сопряженные процессы. Таким образом, при окислении выделяется много тепла и лишь незначительная часть энергии запасается в виде АТФ.
Белая жировая ткань - основное место синтеза лептина - гормона пептидной природы. Под влиянием этого гормона снижается аппетит и увеличивается расход энергетических запасов организма. Концентрация лептина в крови тесно связана с количеством и распределением жировой ткани, возрастая у лиц с ожирением. Рецепторы лептина обнаружены во многих органах, в том числе в головном мозге, сердце, легких, почках, печени, поджелудочной железе,
селезенке, тимусе, простате, яичниках, тонкой и толстой кишке. Помимо лептина, в регуляции аппетита участвуют многие другие гуморальные факторы, в том числе продуцируемые адипоцитами (адипоцитокины), такие как адипонектин (улучшает чувствительность к инсулину, оказывает антиатерогенный эффект), резистин (усиливает инсулинорезистентность),
грелин (стимулирует аппетит) и многие другие.
11.2. ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ
Ожирение - гетерогенное хроническое системное заболевание, сопровождающееся отложением избытка жира в организме, развивающееся в результате дисбаланса потребления и расхода энергии, преимущественно у лиц с генетической предрасположенностью (табл. 11.1).
Таблица 11.1. Ожирение и метаболический синдром
345
Окончание табл. 11.1
По характеру распределения жира выделяют гиноидное (женский тип, форма груши)
и андроидное (мужской тип, форма яблока, висцеральное) ожирение. Ожирение (в первую очередь висцеральное) - основной компонент так называемого метаболического синдрома (МС). Это комплекс часто сочетающихся с ожирением заболеваний, осложнений и метаболических расстройств. Термин «метаболический синдром» имеет несколько синонимов:
синдром X, синдром инсулинорезистентности. Кроме того, по числу входящих в него основных факторов риска развития ИБС (верхний тип ожирения, нарушенная толерантность к углеводам,
гиперлипидемия, артериальная гипертензия) его обозначают как «смертельный квартет».
Набор компонентов МС, согласно различным классификациям, существенно варьирует.
Основными являются висцеральное ожирение, инсулинорезистентность, гиперинсулинемия,
нарушение толерантности к глюкозе или СД-2, атерогенная дислипидемия, артериальная гипертензия, гиперандрогения у женщин.
Этиология
346
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
Ожирение подразделяется на алиментарно-конституциональное и симптоматическое (табл.
11.2).
Патогенез |
|
|
• Вклад генетической |
предрасположенности составляет |
25-70%. Наиболее вероятно, |
предрасположенность наследуется сразу к нескольким компонентам МС и СД-2 (см. раздел
7.6).
• Алиментарные факторы: избыточная калорийность пищи (включающая большое количество жиров и алкоголя) с преобладанием ее вечернего приема. Большое значение имеет переход от традиционного для тех или иных народов образа питания на индустриальный (западный).
Таблица 11.2. Классификация ожирения
•Нарушение пищевого поведения. Большое значение имеют семейные и национальные стереотипы питания (культ еды), которые передаются из поколения в поколение. Поскольку пищевое поведение тесно связано с психической активностью, предполагается, что изменения в этой сфере могут быть связаны с нарушениями обмена серотонина и рецепции эндорфинов. В
этом случае употребление углеводистых продуктов служит своеобразным допингом, а
ожирение имеет сходство с такими болезнями, как алкоголизм и наркомания. Многие люди используют прием пищи для успокоения в трудных жизненных ситуациях (гиперфагическая реакция на стресс).
•Недостаточная физическая активность.
347
• Ведущие патогенетические факторы при МС - абдоминальное ожирение (маркёр инсулинорезистентности) и атерогенная дислипидемия. Взаимодействие других его компонентов во многом сходно с таковым при СД-2 (см. раздел 7.6).
Эпидемиология
Распространенность ожирения с 1960 по 2000 г. в западных странах увеличилась с 12 до 30%. В
Российской Федерации 30% населения имеют избыточную массу тела, а 25% - ожирение. У 95% пациентов с висцеральным ожирением есть дополнительные факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний - МС. Распространенность МС в общей популяции колеблется от 15 до 25%. В США среди лиц в возрасте 20-29 лет он регистрируется у 7%, в 60-
69 лет - у 43,5%, в 70 лет и старше - у 42%. Тридцатилетний риск формирования избыточного веса составляет 91% для мужчин и 73% для женщин, ожирения - 47 и 38%, а ожирения III
степени - 4 и 6% соответственно.
Клинические проявления
•Сердечно-сосудистая система: артериальная гипертензия, ИБС и ее осложнения, атерогенная дислипидемия, гиперкоагуляция, сердечная недостаточность.
•СД-2 (см. раздел 7.6) с его поздними осложнениями (см. раздел 7.8) и нарушение толерантности к углеводам.
•Синдром ночного апноэ (Пиквика), легочное сердце.
•Пищеварительная система: желчнокаменная болезнь, опущение желудка, хронические запоры.
•Половая система: у женщин - типично формирование синдрома поликистозных яичников (см.
раздел 5.5), у мужчин - нормогонадотропный гипогонадизм.
•Мочевыводящая система: гиперурикемия, мочекаменная болезнь.
•Трофические язвы ног, остеоартроз тазобедренных, коленных и голеностопных суставов.
•Нервная система: апатия, сонливость, быстрая утомляемость. Ожирение нередко сопровождается депрессивными расстройствами, тревогой, нарушениями межличностных и социальных контактов. В обществе тучный человек подвергается той или иной степени дискриминации, особенно жестокой в подростковом возрасте. Заниженная самооценка препятствует гармоничному социальному и личностному развитию.
•Повышенный риск развития онкологической патологии (рак молочной железы и эндометрия у женщин, толстой кишки у мужчин).
Диагностика
348
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
• Осмотр, взвешивание, оценка ИМТ, измерение при помощи сантиметровой ленты окружности талии и бедер. ИМТ рассчитывается как масса тела в килограммах, деленная на рост человека в метрах, возведенный в квадрат (кг/м2) (табл. 11.3).
Таблица 11.3. Оценка индекса массы тела (ВОЗ, 1997)
Измерение окружности талии (ОТ) производится на середине расстояния между подреберьем и тазовой костью по срединно-подмышечной линии. В норме ОТ у женщин не более 88 см, у
мужчин - 102 см. Окружность бедер (ОБ) измеряется ниже больших бедренных бугров.
Ожирение расценивается как абдоминальное при соотношении ОТ/ОБ выше 0,85 у женщин и свыше 0,9 у мужчин.
• Метаболический синдром диагностируется при выявлении комплекса характерных для него изменений. Согласно критериям Международной федерации диабета (IDF, 2005) диагноз МС устанавливается при центральном ожирении (окружность талии ≥94 см для европеоидов мужчин и ≥80 см для женщин) в сочетании с любыми двумя из четырех нижеследующих изменений:
-увеличение уровня триглицеридов ≥150 мг/дл (1,7 ммоль/л) или специфическое лечение этого нарушения;
-снижение содержания ЛПВП: <40 мг/дл (1,03 ммоль/л) у мужчин и <50 мг/дл (1,29 ммоль/л) у
женщин или специфическое лечение этого нарушения;
-АД: систолическое АД ≥130 мм рт.ст. или диастолическое АД ≥85 мм рт.ст. или лечение ранее диагностированной артериальной гипертензии;
-повышение глюкозы натощак в плазме ≥5,6 ммоль/л или ранее диагностированный СД-2.
• Изучение особенностей питания (пациента просят предоставить записи о съеденной пище за несколько дней) и физической активности. Больные, как правило, убеждены, что едят мало, а
утром вообще не едят. На работе они перекусывают; обычно это калорийная пища с высоким содержанием жиров. Полноценный обед зачастую вообще отсутствует. Нередко больные жуют
349
во время работы автоматически, не замечая этого; едят при волнении, перед сном и ночью.
День, как правило, заканчивается обильным ужином (до 80% суточного калоража) незадолго до сна. Большинство пациентов не учитывают высокую калорийность алкогольных напитков.
• Диагностика осложнений и компонентов метаболического синдрома (уровень гликемии,
липидный спектр и т.д.).
Дифференциальная диагностика
По показаниям, т.е. при соответствующей клинической картине, необходимо исключение симптоматического генеза ожирения (ночной дексаметазоновый тест, тестостерон, ТТГ и т.п.).
Традиционная причина разногласий между врачом и больным с ожирением - настойчивое желание последнего найти некую причину своего ожирения, которое больной обычно интуитивно считает синдромом какого-то заболевания («нарушение обмена веществ», «эндокринный сбой» и т.д.), и получить лечение и лекарственный препарат, но никак не соблюдать диету.
Лечение
•Коррекция режима приема пищи и увеличение физической активности.
•Гипокалорийная диета с энергетической ценностью 1200 ккал в сутки, сведение к минимуму потребления жиров. Дополнительно рекомендуется включение большого количества пищевых волокон. Цель - снижение массы тела на 5-10% в течение первого года.
•Медикаментозное лечение показано при неэффективности изменения образа жизни,
диетотерапии, а также при развитии осложнений ожирения и при высоком риске развития сердечно-сосудистой патологии.
<> Лечение ожирения.
-Орлистат (ксеникал♠) ингибирует кишечные и панкреатические липазы, в результате чего нарушается расщепление жиров и их всасывание из кишечника.
-Сибутрамин - ингибитор обратного захвата моноаминов (серотонин, норадреналин).
Увеличение содержания в синапсах этих нейротрансмиттеров повышает активность центральных 5-НТ-серотониновых и адренергических рецепторов, что способствует увеличению чувства насыщения, снижению аппетита и увеличению термопродукции.
Противопоказан пациентам с высоким сердечно-сосудистым риском.
<> Коррекция липидного спектра: ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) и фибраты.
<> Гипотензивная терапия.
350
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/