6 курс / Эндокринология / Персонализированная_эндокринология_в_клинических_примерах_Дедов

как компенсаторная реакция организма на сниженное поступление кальция на фоне дефицита витамина D и рекомендовано возобновление терапии альфакальцидолом в прежней дозировке - по 1 мкг/сут, к терапии были добавлены препараты кальция (кальция карбонат в дозе 1500 мг/сут).

Впериод с 2011 по 2015 г. амбулаторно продолжала наблюдаться в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии». Уровень ПТГ (24-47,8-33,4 пг/мл), а также показатели фосфорнокальциевого обмена находились в пределах референсных значений, нормализовался уровень кальция в суточной моче (3,46-4,33 ммоль/сут) (табл. 8.1). При УЗИ была выявлена существенная положительная динамика с ежегодным уменьшением размера образования до полного отсутствия его визуализации на УЗИ ОЩЖ в 2015 г. (табл. 8.2). С помощью рентгеновской двухэнергетиче-ской абсорбциометрии зафиксирована положительная динамика с приростом МПК в дистальном отделе лучевой кости (двухэнергетическая абсорбциометрия в 2015 г.: radius total - - 1,4 SD, radius 33% - - 2,0 SD), в поясничном отделе позвоночника - до +0,6 SD по Т-критерию и в проксимальном отделе бедренной кости - до +0,2 во всем бедре и -1,2 SD по Т-критерию в шейке бедра; данных об остеопорозе не обнаружено.

Внастоящий момент пациентка продолжает наблюдаться в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии», активной клинической симптоматики не наблюдается, терапия продолжается в прежнем объеме.

Заключение

Таким образом, данный клинический случай демонстрирует, прежде всего, необходимость неоднократного подтверждения гиперкаль-циемии с исключением всех возможных вторичных причин ее развития до постановки диагноза ПГПТ.

Неверная постановка диагноза может привести к применению необоснованного хирургического вмешательства и возникновению послеоперационного рецидива гиперпаратиреоза при отсутствии патогенетического лечения.

В данном случае своевременное (пусть и отсроченное) грамотное дообследование и лечение позволили не только предотвратить применение неверной тактики, но и добиться регресса имевшейся гиперплазии ОЩЖ.

За годы наблюдений на фоне терапии активными метаболитами витамина D изменялся размер образования - уменьшение на 2-3 мм в год (по данным УЗИ ОЩЖ от 2012 г.). Нормализация уровня ПТГ,

Таблица 8.1

Динамика лабораторных показателей на фоне лечения

Динамика размеров образования околощитовидных желез по данным ультразвукового исследования

а также регрессия образования ОЩЖ связаны с восполнением дефицита витамина D, что, вероятнее всего, привело к восстановлению количества и чувствительности кальций- и витамин D-чувствительных рецепторов, активации ингибирующего влияния кальцитриола на синтез и секрецию ПТГ, восстановлению нормального уровня кальция в крови и подавлению им выработки ПТГ. Несмотря на большие размеры образования (около 2 см на момент выявления), сочетание с мочекаменной и язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, в данном клиническом случае речь шла не об истинной аденоме ОЩЖ, а о гиперплазии на фоне хронической гиперстимуляции продукции ПТГ.

Список литературы

1.Slatopolsky E., Finch J., Denda M. et al. Phosphorus restriction prevents parathyroid gland growth. High phosphorus directly stimulates PTH secretion in vitro // J. Clin. Invest. 1996. Vol. 97. P. 2534-2540.

2.Tominaga Y. Mechanism of parathyroid tumourigenesis in uraemia // Nephrol. Dial. Transplant. 1999. Vol. 14. P. 63-65.

3.Drueke T.B. Cell biology of parathyroid gland hyperplasia in chronic renal failure // J. Am. Soc. Nephrol. 2000. Vol. 11. P. 1141-1152.

4.Demiralay E., Altaca G. Comparison of proliferative activity in parathyroid glands in primary and secondary hyper-parathyroidism // Acta Endocrinol. 2011. Vol. 7, N 4. P. 513-522.

5.Latus J., Renate Lehmann R., Roesel M. et al. Analysis of α Klotho, Fibroblast Growth Factor, Vitamin D and Calcium Sensing Receptor in 70 Patients with Secondary Hyperparathyroidism // Kidney Blood Press Res. 2013. Vol. 37. P. 84-94.

6.Kifor O., Diaz R., Butters R. et al. The calcium-sensing receptor is localized in caveolin-rich plasma membrane domains of bovine parathyroid cells // J. Biol. Chem. 1998. Vol. 273. P. 21 708-21

7.Silver J., Naveh-Many T., Mayer H. et al. Regulation by vitamin D metabolites of parathyroid hormone gene transcription in vivo in the rat // J. Clin. Invest. 1986. Vol. 78. P. 1296-1301.

8.Brown A.J., Zhong M., Finch J. et al. Rat calcium-sensing receptor is regulated by vitamin D but not by calcium // Am. J. Physiol. 1996. Vol. 270. P. F454-F460.

9.Canaff L., Hendy G.N. Human calcium-sensing receptor gene. Vitamin D response elements in promoters P1 and P2 confer transcriptional responsiveness to 1,25-dihydroxyvitamin D // J. Biol. Chem. 2002. Vol. 277. P. 30 337-30 350.

10.Gogusev J., Duchambon P., Hory B. et al. Depressed expression of calcium receptor in parathyroid gland tissue of patients with hyperparathyroidism // Kidney Int. 1997. Vol. 51. P. 328-

11.Yano S., Sugimoto T., Tsukamoto T. et al. Association of decreased calcium-sensing receptor expression with proliferation of parathyroid cells in secondary hyperparathyroidism // Kidney Int. 2000. Vol. 58. P. 1980-1986.

Ниже описаны два пациента, брат и сестра, у которых симптомы персистирующего дефицита витамина D уводили диагностический поиск в сторону редких наследственных синдромов.

Клинические случаи

У сестры в возрасте 14 лет при обследовании в связи с появлением жалоб на боли в коленных суставах выявлено повышение ПТГ до 996 пг/мл (норма - 15-65 пг/мл), значительное повышение активности ЩФ - до 4623 ЕД/л (норма - 10-150 ЕД/л), а также маркеров костной резорбции (C-концевой телопептид - 2,27 нг/мл при норме 0,01-0,7 нг/мл) и костеобразования (остеокальцин - 63,2 нг/мл при норме 14-46 нг/мл), при этом наблюдались низконормальный уровень общего кальция и фосфора в сыворотке крови и низкая фракция ионизированного кальция (кальций общий - 2,06-2,2 ммоль/л, кальций ионизированный - 0,69-0,97 ммоль/л, фосфор - 0,69-0,89 ммоль/л); в анализе суточной мочи отмечены гипокальциурия и гипофосфатурия (кальций - 0,7-0,9 мг/кг в сутки, фосфор - 6,8-9,7 мг/кг в сутки). Учитывая данные рентгенографии (варусная деформация коленных суставов), а также признаки селективной почечной резистентности к ПТГ (гипофосфатурия и низконормальная кальциемия при повышенном ПТГ), состояние было расценено как псевдогипопаратиреоз (рис. 8.5). Пациентка была консультирована медицинским генетиком, который по клиническим и лабораторным показателям подтвердил этот диагноз, однако генетическое исследование проведено не было. Диагноз этого редкого генетического заболевания предполагает пожизненный прием высоких доз альфакальцидола или кальцитриола.

Годом позже был обследован брат, с детства предъявляющий жалобы на артралгии, оссалгии, головные боли, головокружение. У него обнаружено повышение ПТГ до 440 пг/мл, ЩФ - до 968-1259 ЕД/л; изменения биохимических показателей обмена кальция и фосфора в сыворотке крови и моче также были аналогичны таковым у сестры (кальций общий - 2,09-2,33 ммоль/л, кальций ионизированный - 0,81-0,9 ммоль/л, фосфор - 1,29-1,47 ммоль/л, суточная экскреция кальция с мочой составляла 0,38-0,71 мг/кг в сутки, фосфора - 7,7-9,8 мг/кг в сутки); кроме того, была выявлена остеопения по данным денситометрии поясничного отдела позвоночника

(Z-критерий LI-LIV - 1,6).

Рис. 8.5. Варусная деформация коленных суставов у сестры и физиологическая норма у брата

Вэто же время на фоне приема альфакальцидола и препарата оссе-ин-гидроксиапатитного соединения (Остеогенона*) у сестры было отмечено улучшение в виде снижения ПТГ (170 пг/мл), снижения ЩФ до 1400 ЕД/л, нормальных уровней кальция общего (2,25 ммоль/л) и фосфора (0,9 ммоль/л) в сыворотке крови.

Всвязи с положительным эффектом от заместительной терапии 1а-гидроксилированными метаболитами витамина D у сестры и семейным характером биохимических изменений диагноз был изменен на псевдо-витамин D-дефицитный рахит (дефицит 1а-гидроксилазы), доза альфакальцидола и Остеогенона* была увеличена. При обследовании сестры через 2 года наблюдалась положительная динамика (снижение ПТГ до 58 пг/мл, ЩФ-до 402 ЕД/л; кальций общий - 2,39 ммоль/л, кальций ионизированный - 1,00 ммоль/л, фосфор - 1,14 ммоль/л).

Впоследствии по социально-экономическим причинам пациентами был самостоятельно прекращен прием альфакальцидола. Через 2 года прекращения приема препарата в возрасте 22 и 23 лет (сестра и брат соответственно) пациенты были обследованы в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» (табл. 8.3). Уровень ПТГ, ЩФ, кальция общего и кальция ионизированного у обоих пациентов сохранялся в пределах референс-

Таблица 8.3

Динамика биохимических и гормональных исследований пациентов

ных значений, однако также сохранялась на прежнем уровне активность маркеров костного метаболизма (остеокальцин - 69,9 нг/мл у сестры и 55,0 нг/мл у брата, С-концевой телопептид - 1,2 нг/мл и 0,81 нг/мл соответственно); у сестры выявлена начальная остеопения в проксимальном отделе бедренной кости (Z-критерий - 1,2), а также гиперфосфатурия (212 ммоль/сут при норме 13-42 ммоль/сут).

Выявлены крайне низкие концентрации 25(OH)D - 5,5 нг/мл у сестры и 6,8 нг/мл у брата, что соответствовало тяжелому дефициту витамина D (согласно клиническим рекомендациям Российской ассоциации эндокринологов по диагностике, лечению и профилактике дефицита витамина D, адекватным считается уровень более 30 нг/мл, уровень менее 10 нг/мл относится к диапазону выраженного дефицита). В целях коррекции уровня витамина D пациентам была назначена насыщающая доза колекальциферола с переходом на поддерживающую дозу (50 000 ЕД еженедельно в течение 8 нед, далее по 6000 ЕД еженедельно).

Обсуждение

При псевдогипопаратиреозе (селективной форме резистентности к ПТГ) специфическая резистентность проксимальных канальцев не-фронов к ПТГ определяет возможности терапии этого состояния: костная ткань не обладает резистентностью к ПТГ и потому подвержена его резорбтивному действию, а за счет ненарушенных процессов реабсорб-ции кальция в дистальных канальцах поддерживается низкая кальциу-рия. В связи с низким риском превышения нормальных уровней кальци-урии для нормализации уровня ПТГ допустима терапия кальцитриолом.

Сходные с псевдогипопаратиреозом биохимические изменения могут наблюдаться при дефиците витамина D, и некоторые авторы предполагают, что псевдогипопаратиреоз типа 2, для которого свойственны меньшая выраженность почечной резистентности и ненаследственный характер проявлений, является проявлением дефицита витамина D, а не самостоятельной клинической формой.

Псевдовитамин D-дефицитный рахит биохимически характеризуется гипокальциемией и ВГПТ; единственным отклонением, отличающим это состояние от дефицита витамина D, является нормальный или повышенный уровень 25(OH)D, сопровождающийся низким уровнем кальцитриола.

Еще одно заболевание, сходное по биохимическим проявлениям с дефицитом витамина D, - наследственный витамин D-резистентный рахит, редкое наследственное аутосомнорецессивное заболевание, связанное

с мутацией рецептора витамина D и нарушенным ответом органов на кальцитриол. Для этого заболевания характерны гипокальциемия, ги-пофосфатемия и ВГПТ, однако уровень кальцитриола бывает повышенным.

При уточнении семейного анамнеза выяснилось, что у пациентов, проживающих в регионе с низкой инсоляцией (г. Мурманск), ближайшие предки принадлежали к национальностям, для которых характерно проживание в регионах с большим количеством солнечных дней в году (со стороны отца - бабушка индуска, со стороны матери - дедушка чеченец), что, возможно, и обусловливает персистирующий дефицит витамина D. Известно, что у людей с более темным цветом кожи при равных условиях воздействия солнечного излучения продукция витамина D ниже, чем у светлокожих, несмотря на одинаковую по сравнению с людьми с белой кожей способность к усвоению препаратов витамина D и идентичный ответ на повышенные дозы ультрафиолетового излучения.

Накоплено достаточно данных, указывающих на вклад генетических факторов в регуляцию уровня циркулирующего витамина D. Метаанализы полногеномных исследований подтверждают связь уровней 25(OH)D в сыворотке крови с полиморфизмами генов витамин D-связывающего белка, CYP24A1 (фермента, инактивирующего 1a,25(OH)2 - витамин D), DHCR7(редуктазы, катализирующей превращение 7-дегидрохолестерина в холестерин в коже) (рис. 8.6); вариации в генах CYP24A1 и CYP2R1 (микросомальной 25-гидроксилазы печени) также могут влиять на эффективность терапии витамином D в рандомизированных клинических исследованиях.

Описан ряд генетически обусловленных случаев наследственного дефицита витамина D, связанных с мутациями гена CYP2R1, кодирующим основной фермент, который осуществляет 25-гидроксилирование у человека. Первой была описана мутация L99P у двух братьев из нигерийской семьи с симптомами дефицита витамина D, включающими скелетные нарушения, гипокальциемию и гипофосфатемию, а также аномально низкими уровнями 25(OH)D в крови и положительным ответом на терапию препаратами витамина D2; эта же мутация затем была описана Levine и соавт. еще в двух из десяти семей, в которых имелся рахит более чем у одного члена семьи, а также обнаружена в гетерозиготной форме при скрининге 50 нигерийцев, что может указывать на возможный эффект основателя. В эксперименте эта мутация делает фермент полностью неактивным в отношении витамина D3, однако сохраняется остаточная активность в отношении витамина D2. Две другие мутации CYP2R1 (367+1, G-> A; 768, iT) описаны в семье из Саудовской Аравии у сибсов

Рис. 8.6. Схема метаболизма витамина D (по: Evelo C., Ribeiro L., Hanspers K. et al., с

изменениями). Цветом выделены этапы, нарушение которых может влиять на уровень 25(OH)D в сыворотке крови

с манифестным рахитом, низкой кальциемией, высоким уровнем ЩФ, ВГПТ и низким уровнем 25(OH)D с наблюдаемым улучшением симптомов и лабораторных показателей при терапии высокими дозами витамина D. Авторы предполагают, что проведение молекулярного анализа CYP2R1 следует обсуждать у пациентов с ранними проявлениями хронического дефицита 25(OH)D, имеющими семейный характер, так как гомо- и гетерозиготные мутации этого гена, возможно, могут представлять собой новую форму витамин D-зависимого рахита (ВДЗР).

Заключение

Дефицит витамина D широко распространен в общей популяции, особенно в весенне-зимний период. Вклад в широкую распространенность дефицита в том числе может вносить географическое расположение большей части Российской Федерации севернее 35-й параллели северной широты. При своевременном выявлении дефицита витамина D коррекция его уровня насыщающей дозой колекальциферола с последующим переходом на поддерживающие дозы является эффективной и безопасной.

Представленный семейный случай демонстрирует важность определения уровня 25(OH)D при дифференциальной диагностике различных видов гиперпаратиреоза и нарушений фосфорнокальциевого обмена.

Список литературы

1.Клинические рекомендации. Дефицит витамина D у взрослых: диагностика, лечение и профилактика. Российская ассоциация эндокринологов, 2015.

URL: http://www.endocrincentr.ru/images/material-images/Rek_Vit%20D_2015.pdf. (дата обращения: 27.03.2016).

2.Melmed S. et al. Williams Textbook of Endocrinology. 12th ed. 2011.

3.Looker A.C., Dawson-Hughes B., Calvo M.S., Gunter E.W. et al. Serum 25-hydro-xyvitamin D status of adolescents and adults in two seasonal subpopulations from NHANES III // Bone. 2002. Vol. 30. P. 771-777.

4.Matsuoka L.Y., Wortsman J., Chen T.C., Holick M.F. Compensation for the interracial variance in the cutaneous synthesis of vitamin D // J. Lab. Clin. Med. 1995. Vol. 126. P. 452-457.

5.Harris S.S., Soteriades E., Coolidge J.A., Mudgal S. et al. Vitamin D insufficiency and hyperparathyroidism in a low income, multiracial, elderly population // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000. Vol. 85. P. 4125-4130.

6.Brazerol W.F., McPhee A.J., Mimouni F., Specker B.L. et al. Serial ultraviolet B exposure and serum 25 hydroxyvitamin D response in young adult American blacks and whites: no racial differences // J. Am. Coll. Nutr. 1988. Vol. 7. P. 111-118.

7.Dastani Z., Li R., Richards B. Genetic regulation of vitamin D levels // Calcif. Tissue Int. 2013. Vol. 92, N 2. P. 106-117. doi: 10.1007/s00223-012-9660-z.

8.Barry E.L., Rees J.R., Peacock J.L. et al. Genetic variants in CYP2R1, CYP24A1, and VDR modify the efficacy of vitamin D3 supplementation for increasing serum 25-hydroxyvitamin D levels in a randomized controlled trial // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014. Vol. 99, N 10. P. E2133-E2137. doi: 10.1210/jc.2014-1389.

9.Levine M.A., Dang A., Ding C., Fischer P.R. et al. Tropical rickets in Nigeria: Mutation of the CYP2R1 gene encoding vitamin D 25-hydroxylase as a cause of vitamin D dependent rickets // Bone. 2007. Vol. 40. P. S60-S61.

10.Casella S.J., Reiner B.J., Chen T.C., Holick M.F. et al. A possible genetic defect in 25hydroxylation as a cause of rickets // J. Pediatr. 1994. Vol. 124. P. 929-932.

11.Cheng J.B., Levine M.A., Bell N.H., Mangelsdorf D.J. et al. Genetic evidence that the human CYP2R1 enzyme is a key vitamin D 25-hydroxylase // PNAS. 2004. Vol. 101, N 20. P. 7711-7715.

12.Al Mutair A.N., Nasrat G.H., Russell D.W. Mutation of the CYP2R1 vitamin D 25hydroxylase in a Saudi Arabian family with severe vitamin D deficiency // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012. Vol. 97, N 10. P. E2022-E2025.