6 курс / Эндокринология / Механизмы_нейроэндокринной_регуляции_Угрюмов_М_В_1999

Рис. 23. Дни "рождения" нейронов, синтезирующих рилизинг-гормон гормона роста (РГГР), в аркуатном ядре у крыс,

определенные с помощью тимидиновой авторадиографии в К0мбинащ1и с имму-

ноцитохимией РГГР [Rodier et al., 1990]

ласть [De Gennaro et al., 1986; Ishikawa et al., 1986]. После этого распределение РГГР-нейронов становится таким же, как и у взрослых животных.

Характер выселения РГГР-нейронов в пренатальном периоде характеризуется видовыми особенностями. Так, у человека, в отличие от крысы, выселение нейронов начинается с латерального гипоталамуса (7-я неделя). Лишь спустя три месяца первые нейроны появляются в наиболее важном центре РГГР-системы - инфундибулярном ядре (аркуатном ядре), а затем и в других ядрах: паравентральном, перивентрикулярном, вентромедиальном и латеральном туберальном [Bresson et al., 1987b; Bugnon et al., 1987].

Дифференцировка РГГР-нейронов

Морфология. Малодифференцированные РГГР-нейроны плодов характеризуются небольшим размером, овальной формой и наличием одного или двух коротких отростков [Bloch et al., 1984; Daikoku et al., 1985]. Несмотря на то что по характеру распределения этих нейронов система выглядит вполне зрелой у крыс уже в раннем постнатальном периоде, а у человека к концу внутриутробного развития, сами нейроны еще в течение длительного времени выглядят малодифференцированными [Bloch et al., 1984; Ishikawa et al., 1986]. Другими словами, дифференцировка РГГР-нейронов происходит позднее, чем дифференцировка ряда других пептидергических нейронов, например ГРГ-нейронов.

Экспрессия гена и синтеза препроРГГР. Из сопоставления времени начала образования РГГР-нейронов, их выселения в ядра гипоталамуса и появления мРНК и самого пептида следует, что экспрессия гена и экспрессия синтеза препроРГГР в дифференцирующихся нейронах синхронизированы [Jansson et al., 1987; Burgunder, 1991]. Более того, оба процесса совпадают по времени с выселением нейронов в область окончательной закладки. С начала экспрессии специфических синтезов в РГГР-нейронах у крыс в пренатальном периоде и по крайней мере до двух-трехмесячного возраста в гипоталамусе увеличивается общее содержание мРНК РГГР [Argente et al., 1991] и самого пептида (рис. 24) [Jansson et al, 1987], что может свидетельствовать об интенсификации процессов транскрипции и трансляции в процессе дифференцировки нейронов и/или о постепенном увеличении числа

51

гпава II

НЕЙРОНАЛЬНЫЕ СИСТЕМЫ, ПРОДУЦИРУЮЩИЕ "НЕЙРОГИПОФИЗАРНЫЕ " ГОРМОНЫ

ВАЗОПРЕССИНЕРГИЧЕСКАЯ СИСТЕМА

Организация и функциональное значение вазопрессинергической системы

у взрослых млекопитающих

Молекула и ген. Существование биологически активного соединения, обладающего сосудосуживающим и антидиуретическим действием, было предсказано еще в конце девятнадцатого - начале двадцатого столетия по результатам анализа соответствующей физиологической активности экстрактов задней доли гипофиза. Гормон с указанными свойствами, названный впоследствии ВП, был первым выделенным и синтезированным биологически активным пептидом [Du Vigneaud, 1956]. В дальнейшем оказалось, что ВП является лишь небольшим фрагментом молекулы-предшест- венника - препроВП, в состав которой, помимо ВП, входят сигнальная последовательность, белок-носитель нейрофизин II и гликопротеин (рис. 25) [North 1987; Jard, 1990; Poulain, Jard, 1992].

Ген молекулы препроВП кодирует мРНК, образованную 578 нуклеотидами. Функциональные пептидные последовательности - ВП, нейрофизин II и гликопротеин - закодированы тремя различными экзонами (см. рис. 25) [Jard, 1990]. Независимо от класса позвоночных, ВП представляет собой циклический нонапептид, причем у разных видов могут варьировать аминокислотные остатки в положении 3, 4 и 8. Так, у млекопитающих синтезируется аргинин-ВП (Ьу5*^-ВП), у немлекопитающих тетрапод - мезотоцин и аргинин-вазотоцин, а у рыб - аргинин-вазотоцин и изотоцин [Acher, 1984].

Крупноклеточные вазопрессинергические и окситоцинергические нейроны являются удобной моделью для изучения цитофизиологических аспектов синтеза нейрогормонов, их ферментативного преобразования и выделения. На этой модели впервые для нейросекреторных нейронов удалось локализовать на субклеточном уровне процессы синтеза, ферментативного превращения и выделения молекул препронейрогормонов и их производных. При этом оказалось, что трансляция мРНК с образованием белкапредшественника происходит на рибосомах гранулярного эндоплазматического ретикулума в телах и, возможно, в дендритах нейронов. После этого синтезированный белок поступает в цистерны гранулярного ретикулума

54

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

подразделяется на так называемые крупноклеточную и мелкоклеточную [Sofroniew, 1983]. Крупноклеточная система включает в себя вазопрессинергические нейроны относительно большого размера, которые располагаются в супраоптическом и паравентрикулярном ядрах (рис. 27), а также в так называемых добавочных ядрах гипоталамуса [Kozlowski et al., 1983]. Аксоны этих нейронов оканчиваются в

основном в задней доле гипофиза, где происходит выделение ВП в общую систему циркуляции [Falke, 1991].

Мелкоклеточная вазопрессинергическая система образована относительно мелкими неиронами, сосредоточенными в паравентрикулярном и супрахиазматическом ядрах. Большинство аксонов этих нейронов оканчивается в наружной зоне срединного возвышения, где ВП поступает в сосуды гипофизарной портальной системы циркуляции [Sofroniew, 1982]. Часть аксонов мелкоклеточных нейронов паравентрикулярного ядра проецируется на экстрагипоталамические отделы мозга - ствол мозга, включая белое пятно, солитарный парабрахиальный тракт и дорсальные ядра вагуса [Poulain, J^d, 1992], где они участвуют в синаптической иннервации нейро- нов-мишеней [Sofroniew, 1983].

55

Развитие вазопрессинергической системы

Происхождение вазопрессинергических нейронов

Несмотря на то что проведены десятки исследований развития вазопрессинергической системы у разных видов млекопитающих [Choy, Watkins, 1979; Whitnall et al., 1985; Laurent et al., 1989; Trembleau et a!., 1995; и др.], существует единственная работа, выполненная на мышах, в которой определены точные сроки образования вазопрессинергических нейронов гипоталамуса. В ней показано, что нейроны супраоптического и паравентрикулярного ядер образуются в одно и то же время - в первые дни второй половины внутриутробного развития [Okamura et al., 1983]. Наиболее вероятным источником этих нейронов являются нейроэпителиальные клетки ромбовидного расширения 3-го желудочка на уровне вентральной таламической бороздки [Altman, Bayer, 1978, 1986].

Первые нейроны, образующиеся из нейроэпителия, мигрируют в латеровентральном направлении в супраоптическое ядро [Fellmann et al., 1979; Whitnall et al., 1985; Bugnon et al., 1987; Yarnashita et al., 1988a, b]. Несмотря на то что начальная траектория миграции нейронов проходит через закладку паравентрикулярного ядра, в этот период развития нейроны там не задерживаются. Начиная от закладки паравентрикулярного ядра и до супраоптического ядра, нейроны мигрируют вдоль кровеносных сосудов, берущих начало от сосудов мягкой мозговой оболочки на уровне супраоптического ядра, врастающих в нервную ткань и восходящих по дуге в дорсомедиальном направлении.

Первые нейроны, экспрессирующие специфические маркеры - мРНК ВП и сам пептид, появляются в супраоптическом ядре одновременно с окончанием процесса образования вазопрессинергических нейронов из нейроэпителиальных клеток-предшественников, у мышей - на 15-16-й день развития [Yarnashita et al., 1988а, b; Hyodo et al., 1992]. Если это положение справедливо не только для незрелорождающихся, но и для всех остальных млекопитающих, то у человека процесс образования вазопрессинергических нейронов должен заканчиваться к 11-й неделе внутриутробного развития, когда в супраоптическом ядре впервые появляются ВП-имму- нопозитивные нейроны [Fellmann et al., 1979; Bugnon et al., 1987]. Использование общего маркера для вазопрессинергических и окситоцинергических нейронов - нейрофизина, позволило уточнить, что они начинают выселяться в супраоптическое ядро к концу 10-й недели внутриутробного развития, в добавочные ядра - на 13-й неделе и в паравентрикулярное ядро - на 14-й неделе [Mai et al., 1997]. Тем не менее, нельзя исключить, что дифференцирующиеся нейроны достигают супраоптического ядра еще раньше - до начала экспрессии специфических синтезов.

В процессе выселения из нейроэпителия 3-го желудочка вазопрессинергические нейроны сначала мигрируют в каудальную часть супраоптического ядра (рис. 28,1, II) [Buijs et al., 1980; Whitnall et al., 1985; Reppert, Uhl, 1987; Laurent et al., 1989; Buijs, 1992], a затем - до конца пренатального периода - распространяются в рострокаудальном направлении вдоль вентральной поверхности мозга от уровня оптических нервов и хиазмы до рет-

58

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/