6 курс / Эндокринология / Диабетическая_стопа,_Удовиченко_О_В

фторхинолоны (моксифлоксацин, лево флоксацин), высокоэффективные в отношении грамположительных кокков, также могут использоваться в качестве препаратов первой линии, но их применение в России ограничено высокой стоимостью.

При среднетяжелой и тяжелой инфекции эмпирическая терапия должна быть высокоэффективна против большинства возможных патогенов (в наиболее тяжелых случаях обязательно покрывать анаэробную флору и MRSA). Поэтому применяются комбинации препаратов (табл. 9.6), вводимых в/в в высоких дозах.

Поражение костной ткани требует антибиотиков, хорошо проникающих в нее. Помимо линкозамидов (традиционно применяемых в этой ситуации) проникновение в костную ткань высокое у фторхинолонов, цефалоспоринов последних поколений и ряда других препаратов. При остеомиелите в качестве эмпирической терапии применяют комбинацию препаратов, накапливающихся в костной ткани (обычно линко;

замид + цефапоспорин/фторхинолон в высоких дозах).

При отсутствии клинического эффекта антибиотикотерапии в течение 2 3 дней необходима смена препарата. Причиной неэффективности может быть устойчивость возбудителя к применяемым средствам, присутствие анаэробной флоры (часто в ассоциации с аэробами, что приводит к ошибкам при выделении культуры возбудителя), низкая биодоступность препарата (например, при пероральном применении), а таюке недостаточная доза, негативные лекарственные взаимодействия и др.

Спектр действия основных групп антибиотиков (природная чувствительность микроорганизмов) представлен в табл. 9.7.

При обнаружении MRSA (которые имеют также гены устойчивости и к фторхино лонам, аминогликозидам, тетрациклинам и др.) вместо малоэффективной смены препаратов необходимо сразу назначать ванкомицин в/в или линезолид (Зивокс) внутрь или в/в. Первый препарат достаточ

Фторхинолоны I поколения2

Фторхинолоны

II поколения

Гликопептиды

Линкозамиды

Аминоглико зиды

Макролиды

Офлоксацин, ципрофлок сацин, пефлоксацин и др. Левофлоксацин (Таваник),

моксифлоксацин (Аве локс), спарфлоксацин

Ванкомицин

Клиндамицин3 , линкоми цин

Гентамицин, амикацин и др.

Эритромицин, азитроми цин (Сумамед), рокситро

мицин (Рулид)

риааьных клеток, в результате чего нарушается считывание ДНК и синтез РНК, далее ; происходит гибель бактериальной клетки с ее незначительным лизисом. Действует на грамположительные микроорганизмы и является резервным антибиотиком против антибиотикорезистентных грамположительных бактерий (в частности, MRSA), включая микроорганизмы, резистентные к метициллину, ванкоми; цину и линезолиду. Применяется в/в 1 раз в сутки.

При недоступности этих препаратов при нетяжелых инфекциях возможно перорапь ное применение фузидина, рифампицина, ко тримоксазола, иногда — ципрофлоксацина. Для надежного действия целесообразна комбинация названных препаратов. Применения рифампицина у пациентов без туберкулеза следует по возможности избегать, т. к. слишком широкое использование этого препарата способствует селекции микроорганизмов (в т.ч. возбудителя туберкулеза), резистентных к нему [Сидоренко С. В., 2004; Morris А В. et al., 1993]. Рифампицин следует применять

только в составе комбинации антибиотиков [Steffee C.H. et al., 1997], т.к. риск развития резистентности особенно велик при монотерапии рифампицином или комбинации с препаратом, к которому возбудитель инфекции (например, MRSA) уже выработал резистентность [Senneville E. et al., 2003]. Оправданной является комбинация с фузидином (в случае чувствительности к нему выделенного MRSA). Фузидин также следует применять только в комбинации в силу высокого потенциала развития резистентности. В зарубежных рекомендациях фигурируют и другие эффективные против MRSA антибиотики — тейкопланин (относится к той же группе, что и ванкомицин, но может применяться внутримышечно), даптомицин и хинупристин (qui пирпзглгУдальфопристин. Но эти препараты пока не доступны в России.

Для синегнойной палочки (Pseudomonas aeruginosa) характерны высокая изменчивость и быстрое развитие резистентности к применяемым антибиотикам. Поэтому общепринятый подход при выявлении этого возбудителя состоит в следующем: применяются только комбинации антибиотиков (не менее двух препаратов) в максимальнь£х терапевтических дозах. В противном случае

элиминации микроорганизма не произойдет, а выжившая популяция возбудителя станет устойчивой к применявшимся препаратам.

Поскольку все энтерококки (подгруппа стрептококков) нечувствительны к цефа лоспоринам и аминогликозидам, эти препараты бессмысленно применять самостоятельно против данных микроорганизмов. Однако аминогликозиды используют в комбинированной терапии энтерококковых инфекций. Целесообразность таких схем лечения объясняется выраженным синергизмом между аминогликозидами и ампициллином или ванкомицином.

Режимы и длительность антибиотикотерапии

При тяжелых формах раневой инфекции, угрожающих жизни или конечности (флегмона, глубокий абсцесс, влажная гангрена, сепсис и др.), антибиотикотерапию проводят только парентерально в условиях стационара и сочетают с полноценным хирургическим дренированием гнойного очага и другими компонентами лечения — детоксикацией, коррекцией углеводного обмена.

При менее тяжелых состояниях (только локальные признаки раневой инфекции и неглубокий гнойный очаг) антибиотики можно применять перорально и амбулатор но. Нередкой причиной неэффективности антибиотикотерапии является нарушенное всасывание этих препаратов в ЖКТ (гастро парез или диарея, вызванные вегетативной нейропатией при диабете, несовместимость с другими лекарствами (антациды и др.), отек стенки ЖКТ у больных с сердечной недостаточностью и др.). Необходимо своевременно выявлять эти состояния и переходить на парентеральное введение антибиотиков.

В целом при лечении СДС применяют более длительные курсы антибиотиков, чем при других заболеваниях. Продолжительность антибиотикотерапии четко не определена. Общепризнано (С), что применение антибиотиков должно прекращаться лишь после исчезновения признаков раневой инфекции, но использование их до полного заживления раны не является необходимым [Lipsky В. A et al., 2005]. Обычно для этого требуется 10 15 дней при нетяжелой раневой инфекции, до 30 дней и более — при тяжелых пораже

ниях. При рецидиве раневой инфекции применяют повторные курсы антибактериальной терапии. При (нейро)иилемической форме СДС часто приходится применять достаточно длительные курсы антибиоти котерапии (не менее 2 3 нед., возобновляя терапию при рецидиве воспалительных изменений раны). Применение антибиотиков для консервативного лечения остеомиелита (см. далее) требует не менее 6 8 нед. (45 60 дней) терапии.

Антибиотикотерапия недостаточной продолжительности (или в недостаточной дозировке) несет в себе опасность выработки у бактерий резистентности к применяемым препаратам.

Минимизация побочных эффектов при длительной антибиотикотерапии

Основные проблемы, вызываемые длительным применением антибиотиков, связаны с нарушением нормального биоценоза сапрофитных микроорганизмов: кандидоз, дис бактериоз кишечника и т.п.

Широкое профилактическое применение нистатина в последние годы подвергается сомнению в силу отсутствия доказательств его пользы. Но надо помнить, что СД является фактором риска кандидоза. Поэтому при высоком риске (кандидоз в анамнезе, антибиотикотерапия продолжительностью более 2 3 нед.) целесообразен профилактический прием современных противогрибковых препаратов. Обычно достаточен прием флуконазола (Дифлюкан, Флукостат) по 150 мг (1 таблетка) каждые 7 10 дней антибиотикотерапии.

Часто обсуждаемой проблемой является

дисбактериоз кишечника, более корректное название которого (принятое в зарубежной литературе) — антибиотик;ассо; циированная диарея (ААД). Этим термином обозначают «доброкачественную самоку пируюшуюся диарею вследствие приема антибиотиков». В большинстве случаев вина за развитие диареи лежит не на каком то конкретном микроорганизме, причиной ее служит изменение состава и активности кишечной микрофлоры. Следует помнить и о возможности желудочной диспепсии (тошнота) и нарушений моторики кишечника вследствие раздражающего действия анти-

биотика на стенку ЖКТ. Наиболее тяжелой и опасной формой ААД является диарея, вызванная Clostridium difficile, которая может иметь разную выраженность. Наиболее тяжелый вариант — псевдомембранозный колит (см. ниже).

ААЦ развивается у 10 15% стационарных пациентов, получающих антибиотики, и у 15 20% из них выявляется С. difficile [Pimental R., Choure A, 2009]. Причиной ААД могут быть любые антибиотики, но риск наиболее велик при назначении препаратов широкого спектра действия, особенно цефалоспоринов, ингибиторзащищенных пенициллинов и лин козамидов [Wistroma). et al, 2001 ].

Большинству пациентов не требуется иного лечения, кроме прекращения (смены) антибиотикотерапии и поддерживающих мер (симптоматической терапии). Для профилактики и лечения ААД в России широко применяются так называемые зубиотики (пробио тики) — препараты, содержащие культуры тех или иных кишечных микроорганизмов (Линекс, Бифидобактерин, Колибактерин, Бификол, Энтерол и др.) или создающие условия для их развития (пробиотики — Хилак Форте и др.). За рубежом они применяются редко в силу недостаточной доказательной базы по их эффективности. Единственным средством, показавшим свою эффективность в условиях плацебо контролируемого испытания [McFarland L.V. et al., 1994], был Энтерол — препарат, содержащий культуру дрожжеподобного гриба Saccharomyces boulardii. Применение препарата снижало риск колита, ассоциированного с С. difficile, с 22 (в группе плацебо) до 9,5 %.

Псевдомембранозный колит (ПМК; син.: псевдомембранозный энтероколит) — редкое, но серьезное осложнение антибиотикотерапии. Его развитие связано с неконтролируемым размножением в толстой кишке анаэробного микроорганизма Clostridium difficile в условиях, когда его естественные конкуренты подавлены антибиотиками. Этот микроорганизм присутствует в кишечнике части пациентов, но проявляет и свойства внутрибольничного патогена, обнаруживаясь на полах, дверных ручках, предметах мебели и т.п. [Pimental R., Choure A, 2009]. Наиболее часто причиной оказываются клиндамицин, линкомицин, ампициллин, пенициллин, цефалоспорины, тетрациклин, эритромицин, причем не только при перо

мы специализированной помощи больным сахарным диабетом» [Дедов И. И., Шеста кова М.В., 2007] и соответствующем руководстве для врачей [Потемкин В. В., Старостина Е. Г., 2008].

Мониторинг показателей компенсации СД. У большинства пациентов с СДС имеет место декомпенсация углеводного обмена как вследствие предшествовавшего недостаточно адекватного лечения СД, так и за счет гипергликемии на фоне раневой инфекции. При амбулаторном лечении такая декомпенсация должна своевременно выявляться (контроль гликемии не только натощак, но и в течение суток, оптимально — глюкомет ром в КДС). Необходимо активное участие эндокринолога в лечении пациента с СДС для своевременной коррекции терапии и достижения компенсации СД. В стационаре хирургического профиля требуется контроль гликемии в течение суток и пристальное наблюдение эндокринолога. При любых крупных операциях требуется контроль гликемии и калия ежечасно во время операции и спустя 5 8 ч после нее, далее контроль гликемии каждые 3 ч в последующие 3 4 дня [Дедов И. И., Шестакова М.В., 2007]. Без такого мониторинга невозможно поддерживать уровень глюкозы близким к недиабетическому, о важности чего шла речь выше. В специализированном отделении необходимо также определение уровня гликозилированного гемоглобина (HbAlc) для общей оценки адекватности лечения диабета в предыдущие месяцы и полноценной коррекции терапии.

Сахаропонижающая терапия. Большинству больных с СДС для достижения компенсации СД требуется интенсифицированная инсулинотерапия (инсулин короткого действия или короткодействующий аналог перед едой, инсулин средней продолжительности действия 2 раза в день или длительно действующий аналог 1 раз в день), но при нетяжелом поражении и хорошей компенсации СД возможно лечение перо ральными сахароснижающими препаратами (ПССП) или комбинация ПССП с инсулином продленного действия (средней продолжительности или длительно действующий аналог) 1 или 2 раза в день.

Дополнительные факторы, требующие коррекции сахаропонижающей терапии при СДС:

•У пациентов, получающих метформин, развитие КИК (равно как и других состояний, способствующих гипоксии тканей, — сердечной или дыхательной недостаточности, выраженной общей интоксикации на фоне инфекционно воспалительного процесса и др.) чревато риском лактат ацидоза. Это требует отмены препарата (обычно с заменой его на инсулин).

•У значительной части пациентов с СДС выявляется нарушение азотовыдели тельной функции почек (ХПН, иногда — ОПН). В этой ситуации большинство ПССП (в первую очередь, препараты сульфонилмочевины и метформин) ку мулирует и способно вызывать симптомы передозировки и осложнения (метформин — лактат ацидоз). При выявлении почечной недостаточности необходима коррекция терапии. У этих пациентов применяется инсулинотерапия, но при нетяжелой ХПН (уровень креатинина крови менее 250 мкмоль/л) возможно использование некоторых ПССП: гликвидона (Глюренорм), репа глинида (Новонорм), акарбозы (Глюко бай), в некоторой степени — гликлази да (Диабетон).

Местное лечение раны инсулином не приносит пользы: инсулин — это белок, разрушаемый бактериями в ране. Поэтому для заживления раны необходима не высокая концентрация инсулина в ране, а достаточное его содержание в крови пациента.

9.5. Устранение отека конечности

Отек стопы и голени (связанный с воспалительным процессом) способен сдавливать артерии малого калибра (на уровне стопы) и ухудшать кровоснабжение дис тальных участков. Это явление возможно и при отсутствии классической ишемии конечности, но особо актуальным становится у больных с (нейро)ишемической формой СДС. Поэтому при наличии (или угрозе) ишемии дистальных отделов конечности вследствие отека средством патогенетической терапии являются диуретики (фуро; семид в дозе 40 мг/сут в течение несколь

ких дней). В остальных случаях подавление раневой инфекции достаточно быстро устраняет отек.

9,6, Выявление и лечение состояний, препятствующих процессу заживления

Известен ряд заболеваний и состояний, способных нарушать заживление ран:

•анемия;

•алиментарная недостаточность;

•ХПН;

Как известно, анемии разделяют на гипо хромные (для которых характерно снижение объема эритроцитов, концентрации гемоглобина в эритроцитах и цветового показателя1), нормохромные (указанные показатели в норме) и гиперхромные (данные показатели повышены). Гипохромные анемии чаще всего вызваны дефицитом железа, но, поскольку возможны и другие их причины, прежде чем начинать лечение, нужно обязательно определить уровень железа (а также ферритина) в крови. При железодефицитной анемии (особенно впервые возникшей в пожилом возрасте) очень важно исключить такие причины дефицита железа, как скрытая кровопо теря и опухоли. Лечение железодефицитной

тостатиками (в частности, после трансплантации почки);

•депрессия.

Важно, что по крайней мере часть этих состояний устранима; выявление их и активное лечение снимают препятствия на пути к заживлению раны.

Анемия

Не является редким состоянием при СДС, может быть представлена разными нозологическими формами: хроническая же лезодефицитная анемия (наиболее частая форма), нефрогенная анемия (связана с нарушением выработки эритропоэтина при ХПН), анемия вследствие дефицита витамина В12 (СД типа 1 является фактором риска аутоиммунного поражения слизистой оболочки желудка) [De Block C.LM. et al., 2008]. Нередко встречается анемия смешанного гене за (например, дефицит железа и эритропоэтина при ХПН).

Анемия замедляет заживление ран, особенно при (нейро)ишемической форме СДС (к конечности притекает недостаточное количество крови, но эта кровь еще и бедна кислородом). Поэтому необходим скрининг анемии у всех пациентов (определение уровня гемоглобина и эритроцитов), а при ее выявлении — определение типа и назначение соответствующего лечения.

лекарств должно проходить не менее 2 ч. Гиперхромные анемии в большинстве слу-

чаев обусловлены дефицитом витамина В12 и фолиевой кислоты, поэтому для лечения обычно применяется их комбинация, а при более современном (но и более дорогом) подходе проводится определение витамина В|2 и фолата в крови.

При неясном генезе анемии необходимо участие в лечении гематолога (терапевта), при наличии ХПН — определение показаний к терапии эритропоэтином (нефролог).

Алиментарный дефицит

Может быть вызван нарушением всасывания питательных веществ в кишечнике, трудностями с пережевыванием пищи (нередкая проблема у пожилых, в т. ч. может быть связана с дефектами зубных протезов) и другими причинами. Сходные проблемы возникают при массивной потере белка с мочой (нефроти ческий синдром). Синдром нарушенного всасывания часто сопровождается нарушением усвоения витаминов и микроэлементов.

Основной метод скрининга алиментарного дефицита — определение уровня альбумина в крови, его уровень ниже 3 г/дл серьезно осложняет заживление раны и требует коррекции [Sage R.A. et al., 2006]. Важным

1Цветовой показатель определяется по формуле:

гемоглобин (г/л) х 0,03 / количество эритроци-

тов. Нормальные значения 0,85 1,05.

физикальным признаком является дефицит массы тела или ее потеря, не связанная с выполнением диетических рекомендаций (но при СД это может быть связано и с декомпенсацией углеводного обмена).

Для устранения алиментарной недостаточности необходима разработка соответствующего плана питания, при возможности — ликвидация ее причин (например, изготовление нового зубного протеза), в тяжелых случаях — в/в введение альбумина.

Депрессия

Распространенность этого состояния при СД очень высока и достигает 40% [Суркова Е.В., 2006]. Депрессия способствует усилению болевого синдрома, ухудшает показатели компенсации СД и, возможно, способна замедлять заживление ран. При ее выявлении необходимо проводить полноценное лечение антидепрессантами (назначает психоневролог).

Об особенностях лечения СДС у больных, получающих гемодиализ или перитонеаль ный диализ, см. разд. 9.9.

Если, несмотря на выполнение мер, представленных в разд. 9.1 9.6, нейропатическая язва не заживает, необходимо найти причину этого. Обычно это продолжающаяся механическая нагрузка на рану, невыявленная раневая инфекция или недиагностированная ишемия1.

1В редких случаях этой причиной может быть аллергическая реакция на какое либо из применяемых местно средств (антисептики, перевязочный материал), грубые ошибки при подборе материала или «экзотические» проблемы микоз раны и

т.п. Следует помнить также о возможности иного происхождения язв кожи, например распад злокачественной опухоли.

При лечении трофической язвы на фоне выраженной ишемии обязательным его компонентом будут специальные меры по восстановлению притока крови к дистальным отделам конечности.

9,7, Восстановление артериального кровотока

На фоне стандартной консервативной терапии (см. разд. 9.1 9.6) вероятность заживления трофической язвы тем ниже, чем хуже кровоснабжение конечности (рис. 9.34). При выраженной ишемии ограниченный приток крови лимитирует течение раневого процесса и в большинстве случаев делает заживление невозможным.

Выполнение перечисленных выше компонентов лечения (см. разд. 9.1 9.4) обеспечивает заживление трофической язвы/раны без каких либо хирургических вмешательств при невропатической форме СДС более чем в 80% случаев. При (нейро)ишемичес кой форме те же основные компоненты являются основой лечения и должны в такой же полной мере выполняться. Однако, даже несмотря на полное и «агрессивное» применение этих компонентов, вероятность заживления раны у больных с выраженной ишемией конечности не превышает 30 40%. Как видно на рис. 9.34, при tcpOz 10 мм рт. ст. (или ЛПИ 0,6) вероятность заживления составляет лишь 20 %, а при tcp02 20 мм рт. ст. (или ЛПИ около 0,7) — около 50%. Поэтому, если, несмотря на тщательную реализацию описанных выше компонентов лечения, в разумные сроки (3 4 нед.)

рана не начинает уменьшаться, ключом к ее заживлению является восстановление притока артериальной крови в конечности.

Клинические проявления ишемии не всегда очевидны. Поэтому целенаправленное обследование пациента (УЗДГ с определением ЛПИ) необходимо при любой язве, длительно не заживающей, несмотря на адекватное лечение. Однако будет ошибкой объяснять скрытой ишемией (не проводя ее верификацию) все неудачи в лечении ней ропатической язвы.

Существует медикаментозное и хирургическое лечение ишемии конечности. Следует помнить, что у больных с трофической язвой речь идет о КИК (ХАН IV стадии). Лекарственные препараты делят на непростано; идные и простаноидные. К первым относят пентоксифиллин, суподексид, гинкго билоба (Танакан), дипиридамол, производные никотиновой кислоты1, антиагреганты (аспирин, тиклопидин и др.), низкомолекулярные гепа рины и гемодилюцию (реополиглкжин). По данным метаанализа крупных исследований [Moher D. et al., 2000], некоторые из этих препаратов оказались эффективными при ХАН II стадии, увеличивая дистанцию ходьбы. Некоторые препараты неэффективны и не должны применяться (см. гл. 7). Однако непростаноиды не влияют на прогноз при ХАН 111 и IV стадий [Loosemore T.M. et al., 1994; TASC II, 2007] и не замедляют прогрессирование атеросклеротического процесса (D). Значительно большим эффектом обладают простаноидные препараты;

вРоссии зарегистрирован лишь алпроста дил (PgEJ. Простаноиды — единственные лекарства, которые, по данным метаанализа [Loosemore T.M. et al., 1994], показали положительный (хотя и не очень сильный) эффект при КИК. Однако вопрос об эффективности этих препаратов однозначно не решен (см. гл. 7). В России из этой группы доступны препараты алпростадила (простагландина EJ — вазапростан и алпростан. Их следует применять достаточно длительным курсом

вадекватной дозе (вазапростан 60 80 мк г/сут или алпростан 100 мкг/сут в/в капель но, 15 20 инфузий). От этих средств можно ожидать некоторого эффекта у больных

ср 0 2 20 40 мм рт. ст., но, как показывает

опыт, они недостаточно эффективны при

1Эти препараты повышают уровень сахара крови,

всвязи с чем их применение при СД нежелательно.

резко выраженной ишемии конечности (р02 < 20 мм рт. ст.).

Положительные результаты получены и в отношении применения низкомолекулярного гепарина (далтепарин) в течение нескольких месяцев до заживления язвы [Kalani M. et al., 2003]. Однако подбор групп пациентов в этих исследованиях подвергался некоторой критике, поэтому эти данные могут считаться только предварительными. Определенные надежды возлагаются на длительное (не менее 1 мес.) инъекционное применение урокиназы в данной ситуации, но для решения вопроса об эффективности этого препарата необходимы результаты достаточно крупных рандомизированных исследований, которые проводятся в настоящее время.

В связи с вышеизложенным в последние годы шунтирование или внутрисосудистые вмешательства рассматриваются в качестве метода выбора при ХАН III IV стадии [American Diabetes Association, 1999; IWGDF, 1999]. В результате их широкого внедрения значительно снизилось число ампутаций при (нейро)ишемической форме СДС за рубежом (рис. 9.35).

Такие вмешательства у больных СД проводят и в России, недавно приняты российские рекомендации по этой проблеме [Российское общество ангиологов и сосудистых хирургов, 2007].

Отказ от хирургического восстановления артериального кровотока часто основан на тезисе о множественном и мультисегмен; тарном характере атеросклероза при СД, приводящем к отсутствию путей оттока (где может быть наложен дистальный конец анастомоза). Однако артерии стопы редко поражаются атеросклерозом [Edmonds M. et al., 2001], потому пути оттока практически всегда существуют, хотя нужна

специальная техника ангиографии, чтобы их обнаружить. Кроме того, для визуализации дистального русла можно применять инт; раоперационную артериографию.

Выбор метода реваскуляризации

Известно, что долговременный эффект шунтирования выше, чем баллонной ангиопластики, причем у больных СД эта разница в эффективности выражена сильнее. Но в критических