![](/user_photo/65070_2azrz.gif)
3 курс / Фармакология / Современные_направления_в_технологии_твердых_лекарственных_средств
.pdfбыстрораспадающихся таблеток или мягких желатиновых капсул,
содержащих жидкие формы ЛВ. Сублингвальные ЛФ создают высокие концентрации ЛВ в сублингвальной области.
Буккальная (защечная) область имеет меньшую проницаемость для ЛВ и не может обеспечивать столь же быстрое всасывание и хорошую биодоступность ЛВ, поэтому буккальные ЛФ используются для замедленного высвобождения и всасывания ЛВ. Кроме того, буккальная область содержит очень выраженный мышечный слой и менее подвижную слизистую оболочку,
что создает условия для применения задерживающихся (адгезивных) ЛФ, на пример пластырей. При этом для улучшения всасывания ЛВ в буккальной области используются дополнительные вещества.
Строение буккальных ЛФ мало отличается от общих типов пероральных систем доставки. Они могут быть матриксного типа, в которых ЛВ смешано, растворено или диспергировано в матриксе, и резервуарного типа в виде специального пластыря, имеющего несколько слоев – адгезивный,
промежуточный и слой (или полость) с ЛВ. Буккальный пластырь может обеспечивать одностороннее или двустороннее высвобождение ЛВ. В первом случае ЛВ высвобождается через одну сторону пластыря: в сторону слизистой оболочки – для системного действия (при этом снаружи пластырь покрыт защитным слоем) – или в ротовую полость – для достижения местного эффекта. Во втором случае ЛВ высвобождается одновременно в сторону слизистой оболочки и в ротовую полость.
Как и в других пероральных системах доставки, в буккальных ЛФ могут использоваться дополнительные технологии: мукоадгезия (например, в
пластырях), замедленное высвобождение (присутствие в пластырях дополнительного слоя, контролирующего скорость высвобождения ЛВ) и др.
Было изучено буккальное применение многих ЛС – анальгетиков, гормонов,
антибиотиков, кардиоваскулярных препаратов и др.
21
![](/html/65070/203/html_Nct_w0SvvO.FHro/htmlconvd-O3jFeZ22x1.jpg)
1.5Пероральные ЛФ, улучшающие растворимость, всасывание
ибиодоступность ЛС
Эти цели достигаются химическими методами (например, с помощью образования хорошо растворимых солей и комплексов ЛВ или пролекарств)
или другими технологиями (например, с помощью оболочек, позволяющих устранять влияние рН и предотвращать преждевременное высвобождение и инактивацию ЛВ в желудке).
Отдельную проблему представляет пер оральное назначение ЛС,
имеющих узкое “окно всасывания” – это понятие характеризует период времени и локализацию всасывания ЛС в ЖКТ. “Окно всасывания” зависит от физиологии ЖКТ и физико-химических свойств ЛВ, наиболее важны стабильность и растворимость ЛВ, проницаемость кишечного эпителия для данного ЛВ и время транзита по тем отделам ЖКТ, в которых происходит его максимальное всасывание. Узкое “окно всасывания” определяется коротким временем транзита ЛС по верхним отделам ЖКТ, в которых происходит максимальное всасывание большинства ЛС. В результате ЛС в течение короткого периода (менее 6 ч) поступают в дистальные отделы ЖКТ, в
которых всасывания не происходит. Следствием становится снижение биодоступности препарата (даже из ЛФ с замедленным высвобождением) и
его клинической эффективности.
Увеличение времени нахождения ЛС в желудке может иметь клиническое значение для препаратов, локально действующих в верхних отделах ЖКТ, – это относится к антацидам, препаратам для эрадикационной антихеликобактерной терапии и т.п.
Для повышения всасывания ЛС, имеющих узкое “окно всасывания”,
создаются специальные задерживающиеся в желудке ЛФ, которые обеспечивают продление фазы всасывания с контролируемым или за медленным высвобождением ЛВ в желудке. Технологии создания задерживающихся в желудке ЛФ основаны на использовании увеличения в
22
объеме in vivo, изменении удельной плотности или применении
биоадгезивных материалов.
Основные требования к задерживающимся в желудке ЛФ:
•время задержки в желудке должно соответствовать клинической необходимости; • ЛС должно обладать способностью растворяться и всасываться в желудке;
•ЛФ не должна влиять на моторику и слизистую оболочку желудка, а
также оказывать другие НЭ;
•ЛФ должна быть удобного размера для перорального приема.
В основе действия увеличивающихся в объеме ЛФ лежит набухание или раскрывание in vivo. Набухание ЛФ достигается использованием супер порообразующих гидрогелей в качестве матрикса или осмотических систем.
Супер порообразующие гидрогели после поступления в них жидкости в течение нескольких минут образуют целую систему каналов с порами диаметром в несколько сотен микрометров, создавая капиллярный эффект.
Это обеспечивает быстрое расширение ЛФ в желудке, препятствующее эвакуации через привратник. Размер таких ЛФ после набухания полностью определяет продолжительность задержки в желудке: принятые после еды ЛФ с размерами 4–6 мм способны задерживаться в желудке на 4–10 ч, ЛФ с размера ми 20–25 мм – до 16 ч, при больших размерах – до 24 ч.
Увеличивающаяся осмотическая система имеет наружную желатиновую оболочку, связывающее вещество и резервуар с ЛВ. В качестве связывающего вещества используется жидкость с температурой кипения, близкой к температуре тела, или высокоосмолярный раствор. После проглатывания и растворения желатиновой оболочки в систему поступает жидкость, приводя к набуханию связывающего вещества и образованию давления внутри системы.
Это давление действует в двух направлениях: в сторону резервуара, из которого с контролируемой скоростью выдавливается ЛВ, и в другую сторону,
в которой расположена расширяющаяся часть формы, что приводит к ее
увеличению. После высвобождения ЛВ система подвергается биоэрозии,
23
![](/html/65070/203/html_Nct_w0SvvO.FHro/htmlconvd-O3jFeZ24x1.jpg)
давление падает и ЛФ, уменьшившись в размере, эвакуируется через привратник.
Другими способами задержки ЛФ в желудке служат технологии изменения ее плотности: системы низкой плотности (флотирующие) и
высокой плотности (осаждающиеся).
Флотирующие ЛФ. Механизм действия флотирующих систем доставки основан на изменении объемной плотности ЛФ. Плотность меньшая, чем плотность жидкости в желудке, позволяет ЛФ плавать на поверхности, избегая приближения к привратнику и эвакуации из желудка. Увеличение времени нахождения в желудке способствует повышению абсорбции и биодоступности ЛВ, а при сочетании с технологиями замедленного высвобождения поддерживается стабильная концентрация препарата в плазме крови.
Используются две различные технологии создания флотирующих систем доставки: на основе газообразующих веществ или других веществ (например,
гидроколлоидов). По строению это могут быть матриксные и резервуарные
(оболочечные) системы, представляющие единую ЛФ, или множество микрочастиц (пеллет); особое место занимают гидродинамически балансирующие системы. После завершения высвобождения ЛВ флотирующая система подвергается биоэрозии и биодеградации, после чего эвакуируется из желудка.
Преимуществами флотирующих систем доставки являются:
•увеличение времени всасывания ЛС с уз ким “окном всасывания”, для которых даже замедленное высвобождение из ЛФ не обеспечивает необходимой биодоступности из-за короткого времени транзита по верхним отделам ЖКТ; дополни тельное использование технологий замедления высвобождения способствует не только повышению биодоступности, но и обеспечению контролируемого высвобождения (кинетики “нулевого порядка”);
•обеспечение целенаправленного высвобождения ЛС непосредственно в
желудке для локального действия и уменьшения НЭ в других отделах ЖКТ;
24
• флотирующие системы, имеющие дли тельный период задержки в желудке, могут способствовать уменьшению кратности назначения ЛС.
В литературе имеются данные о создании флотирующих систем для различных ЛС (табл. 2).
Таблица 2.
ЛС, имеющие флотирующие системы доставки
Флотирующая |
ЛС |
система |
|
Флотирующие |
Метформин |
таблетки |
Ципрофлоксацин |
Флотирующие |
Диазепам |
капсулы |
Леводопа и бенсеразид Урсодезоксихолевая |
|
кислота Фуросемид |
|
|
Препараты |
Антациды |
для |
|
приготовления |
|
флотирующей |
|
жидкости |
|
|
|
Пероральные мукоадгезивные системы доставки. Мукоадгезивные
технологии позволяют задерживать ЛФ в ЖКТ, увеличивать “окно всасывания” и биодоступность, а также решать задачи целенаправленной доставки и всасывания ЛС в разных отделах ЖКТ благодаря использованию специфических механизмов. Адгезия таких систем доставки может осуществляться с помощью специальных биоадгезивных материалов
(желатин, хитозан, лектин, полимеры) непосредственно к слизистой оболочке ЖКТ или к слою слизи, выстилающему ее поверхность. Для обеспечения целенаправленной мукоадгезии в определенных отделах ЖКТ используются лигандподобные вещества, избирательно взаимодействующие с рецепторами мембран клеток (лектины).
25
![](/html/65070/203/html_Nct_w0SvvO.FHro/htmlconvd-O3jFeZ26x1.jpg)
Пероральные мукоадгезивные ЛФ имеют разное строение (пленки,
пластыри и т.п.), они могут состоять из микрочастиц или микросфер для увеличения площади мукоадгезии и всасывания ЛВ. Желудочно-кишечные адгезивные пластыри используются для локального высвобождения ЛВ в необходимом отделе ЖКТ и представляют собой сложные системы доставки ЛС. По строению выделяют несколько их видов: многослойные пластыри,
пластыри на основе гидрогелей, пластыри с включением множественных микрочастиц.
Перспективные пероральные мукоадгезивные ЛФ разрабатываются для инсулина, интерферонов, эритропоэтина и других ЛС.
Фармакокинетика |
задерживающихся |
в |
желудке |
ЛФ. |
Задерживающиеся в желудке ЛФ могут сочетаться с различными техно логиями замедленного, контролируемого или пульсирующего высвобождения. Основное влияние на фармакокинетику задерживающихся в желудке ЛФ связано с изменением фазы всасывания ЛВ в сравнении с обычными ЛФ с немедленным высвобождением и ЛФ с замедленным высвобождением. У обычных ЛФ короткая фаза всасывания приводит к пиковому повышению сывороточной концентрации ЛС, что может стать причиной НЭ. За счет удлинения времени всасывания ЛВ в желудке для увеличивающихся ЛФ в большинстве случаев возрастают биодоступность и время достижения максимальной концентрации в плазме крови, а сама максимальная концентрация, как правило, уменьшается. В результате фармакодинамические эффекты становятся более пред сказуемыми и стабильными, а эффективность лечения повышается.
Фармацевтическая компания Aptalis разработала технологическую платформу AdvaTab® ODT, согласно которой покрытые функциональными полимерными оболочками частицы АФИ равномерно распределены в быстро дезинтегрируемой матрице таблетки, которая обладает приятными органолептическими свойствами. Освободившиеся после дезинтеграции частицы, благодаря использованию функциональных полимерных оболочек,
26
![](/html/65070/203/html_Nct_w0SvvO.FHro/htmlconvd-O3jFeZ27x1.jpg)
могут обеспечивать немедленное, пролонгированное или импульсное высвобождение АФИ. Помимо этого, таблетки AdvaTab спрессовывают с использованием собственной запатентованной системы внешней лубрикации,
что обусловливает наличие лубриканта преимущественно на поверхности таблетки, а не внутри, обеспечивая тем самым их высокую прочность и быструю дезинтеграцию. К слову, доступное техническое решение для впрыска аэрозоля лубриканта в матрицу таблеточного пресса перед ее наполнением предлагает и компания-производитель таблеточных прессов
Fette.
Рис. 3 Технологическая платформа AdvaTab® ODT
Большую популярность получили мультипартикулярные системы ингибиторов протонного насоса. Препарат PRILOSEC OTC и LOSEC MUPS,
омепразол магния производства компании AstraZeneca представлен на фармрынках США и Объединенного Королевства в форме таблеток с гастрорезистентными пеллетами (рис. 4). К данному продукту проявил инте-
рес и Bayer Vital (Bayer Consumer Care), который в июле 2009 г. получил лицензию от компании AstraZeneca на маркетинг этого препарата под
названием ANTRA по OTC-показаниям. Примечательно, что группа компаний
27
![](/html/65070/203/html_Nct_w0SvvO.FHro/htmlconvd-O3jFeZ28x1.jpg)
AstraZeneca закрепила за собой право на торговую марку MUPS® (Multiple
Unit Pellet Systems), поэтому на фармрынке можно встретить и другие препараты этой компании, произведенные с использованием подобной технологии (например, NEXIUM MUPS – ингибитор протонной помпы эзомепразол магния в форме желудочно-резистентных таблеток) (рис. 4 A).
Компания Takeda вывела на рынок ингибитор протонной помпы лансопразол в форме орально дезинтегрируемых таблеток с гастро резистентными (рис. 4 B), представленными под названием PREVACID
рынке США и TAKEPRON OD – в Японии и Китае.
К уже ставшим классическими примерам MUPS можно отнести таблетки с замедленным высвобождением: TOPROL XL (BELOC ZOC) – гипотензивное средство метопролола сукцинат производства компании AstraZeneca, THEODUR – противоастматическое средство на основе теофиллина –компании
Schering (рис. 4 C). Эти таблетки содержат пеллеты с замедленным высвобождением.
Рис. 4. A) NEXIUM MUPS (AZ) на рынке Канады; B) MUPS ингибитора протонной помпы лансопразола (Takeda); C) THEO-DUR (Schering)
28
Маркетинговые преимущества MUPS базируются на возможности улучшить такие потребительские качества препаратов, как удобство проглатывания; улучшение и маскировка вкуса; возможности модифици-
ровать высвобождение АФИ в нужном отделе пищеварительного тракта и обеспечить меньшую фармакодинамическую вариабельность за счет более быстрого и предсказуемого транзита из желудка в кишечник.
|
Таблица 3 |
Перечень ЛС, задерживающихся в желудке ЛФ |
|
|
|
Группа ЛС |
Лекарственные препараты |
|
|
Кардиоваскулярные средства |
βблокаторы |
|
Антагонисты кальция |
|
Каптоприл |
|
Фуросемид |
|
|
Антибактериальные средства |
Ципрофлоксацин |
|
Тетрациклин |
|
Миноциклин |
|
|
Противовирусные |
Ацикловир, ганцикловир |
химиопрепараты |
|
|
|
Гормоны, ферменты, |
Алендронат |
простагландины |
Мелатонин |
|
Мизопростол |
|
|
Гипогликемические средства |
Метформин, глипизид |
|
|
Витамины |
Рибофлавин, витамин Е |
|
|
Другие группы |
Гранулоцитарный |
|
колониестимулирующий фактор |
|
Кетопрофен |
|
Леводопа |
|
Антациды |
|
|
|
29 |
![](/html/65070/203/html_Nct_w0SvvO.FHro/htmlconvd-O3jFeZ30x1.jpg)
Клинические преимущества задерживающихся в желудке ЛФ (табл. 3):
•уменьшение колебаний терапевтического эффекта для ЛС с концентрационно зависимым действием и предупреждение развития концентрационно зависимых НЭ;
•продление периода поддержания терапевтической концентрации для ЛС, имеющих времязависимую фармакодинамику (например, у β-лактамных антибиотиков клиническая эффективность ассоциируется не с пиковой концентрацией, а с периодом времени, когда концентрация превышает терапевтический уровень);
•предупреждение нежелательной активации контррегуляторных механизмов, феномена “рикошета” и толерантности благодаря медленному высвобождению и всасыванию;
•уменьшение нежелательного действия ЛС в толстой кишке, так как основное высвобождение происходит в верхних отделах ЖКТ (этот эффект важен для предупреждения развития дисбактериоза кишечника и резистентности микроорганизмов к пероральным формам антибиотиков).
Главная опасность при использовании увеличивающихся ЛФ заключается в накоплении их в желудке. Для обеспечения безопасности действие таких ЛФ должно быть полностью предсказуемым с контролируемым периодом задержки в желудке; необходимо строгое соблюдение режима приема очередной дозы.
2. Характеристика, свойства и применение современных
вспомогательных веществ в производстве ЛС
В настоящее время в промышленной фармации широко используют новые вспомогательные вещества на основе производных лактозы,
целлюлозы, крахмала, а также полиолы и фосфаты кальция.
2.1 Формы лактозы и ее модификации
Широкое применение лактозы и ее производных обусловлены рядом преимуществ:
1. лактоза - натуральный продукт
30