3 курс / Фармакология / Рациональная_фармакотерапия_Том_2_Рациональная

Общие принципы фармакотерапии

Лечение направлено на элиминацию HCV РНК, нормализацию трансаминаз и улуч- шение гистологической картины печени.

Âнастоящее время общепринятой схе-

мой лечения ХГ С считается комбинация α-интерферона и рибавирина. Дозировка

препаратов зависит от генотипа HCV и массы тела пациента. Возможно подклю- чение третьего противовирусного препарата (амантадин, римантадин).

Âпоследние годы используются также пролонгированные формы α-интерферона

(пегинтерфероны), обычно также в комбинации с рибавирином. Подробнее о применении указанных ЛС см. соответствующие разделы.

Течение и прогноз

Частота развития цирроза у больных ХГ С в среднем составляет 20—25%, однако этот показатель колеблется в значительных пределах в зависимости от генотипа вируса, гистологической активности и дополнительных повреждающих факторов (особенно алкоголя). Процесс формирования цирроза длится в среднем 20 лет (от 10 до 50).

Заболевание значительно прогрессирует при инфицировании в возрасте старше 50 лет. Ежегодный риск развития гепатоцеллюлярной карциномы у больных циррозом — от 1,4 до 6,9%.

6.Garsia G., Keefe E.B. Acute liver failure. In: Friedman L.S., Keeffe E.B. eds. Handbook of Liver Disease. New York: Churchill Livingstone; 1998; 15—26.

7.Chronic hepatitis. In: Kuntz E., Kuntz H.-D.

Hepatology. Principles and practice. Springer 2002: 625—648.

8.Farci P., Mandas A., Coiana A., et al. Treatment of chronic hepatitis D with interferon alpha-2a. New Engl J Med 1994; 330: 88—94.

Указатель описаний ЛС

Нуклеозидные аналоги широкого спектра действия

Рибавирин

Производные амантана

Амантадин

Римантадин

Противовирусные ЛС разных групп

Озельтамивир

Эпидемиология

Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) являются широко распространенными болезнями, которые на протяжении многих лет по численности превосходят все другие инфекционные заболевания вместе взятые. По данным ВОЗ, ОРВИ ежегодно болеет каждый третий житель планеты. В России ежегодно регистрируется около 30 млн. случаев ОРВИ, в том числе в Москве — более 2 млн. В структуре заболеваемости детей ОРВИ составляют не менее 70%. Однако и эти высокие показатели не отражают истинной распространенности респираторной инфекции, поскольку официальной регистрации подлежат лишь грипп и некоторые другие ОРВИ (аденовирусная инфекция, парагрипп, РС-инфекция).

По данным ВОЗ, грипп приводит к летальным исходам в 6% случаев. В целом с вирус-ассоциированными респираторными болезнями связано около 60% случаев смерти. Непосредственной причиной смерти обычно являются тяжелые осложнения (пневмонии, бронхиты, синуситы, отиты, энцефалопатия, бронхиальная астма).

По экономическим затратам ОРВИ занимают первое место среди всех патологий. В России ежегодный суммарный экономический ущерб от гриппа оцениваeтся примерно в 40 млрд. руб. Один случай респираторной инфекции обходится государству в 3000—5000 руб. Затраты больного, включающие стоимость базового набора медикаментов, колеблются в пределах 450— 3000 рублей.

В России в период 1991—2000 гг. произошли существенные изменения в структуре ОРВИ. В настоящее время менее четверти респираторных заболеваний приходится на грипп, а основную часть ОРВИ (до 85%) составляют респираторные вирусные инфекции негриппозной этиологии. Изменение структуры заболеваемости в значительной степени связано с достаточно широким применением вакцинации против гриппа.

типа А, среди которых в последние годы доминирует вирус гриппа А (Н1 N1). Зна- чительно реже эпидемии обусловлены вирусом гриппа В. Грипп типа С встречается в виде спорадических случаев, преимущественно среди детей.

Патогенез

Основные пути передачи ОРВИ:

воздушно-капельный;

контактно-бытовой.

Патогенез большинства вирусных респираторных инфекций изучен плохо. Патологический процесс при гриппе развивается быстро и включает несколько фаз:

репликация и репродукция вируса в эпителиальных клетках слизистой оболочки дыхательных путей;

вирусемия (10—14 сут) с характерными токсическими и токсико-аллергически- ми реакциями со стороны внутренних органов, прежде всего сосудистой и нервной систем;

проникновение возбудителя во внутренние органы.

Вирусный антиген определяется в крови, селезенке, лимфатических узлах, миндалинах и ткани головного мозга. В последние годы получены данные о способности вируса гриппа инфицировать лимфоциты

èлейкоциты крови человека.

Главным звеном в патогенезе гриппа

является поражение сосудистой системы, которое возникает вследствие токсиче- ского действия вируса и проявляется повышением проницаемости сосудов, ломкостью их стенок, нарушением микроциркуляции. Эти изменения обусловливают появление у больных носовых кровотече- ний, геморрагической сыпи на коже и слизистых, кровоизлияний во внутренние органы. Сосудистые изменения играют ведущую роль и в развитии неврологиче- ских синдромов.

Важная роль в патогенезе гриппа принадлежит иммунным механизмам, особенно Т-лимфоцитам и их субпопуляциям, естественным киллерам (ЕК). Подавление функциональной активности Т-системы иммунитета, ЕК способствует

развитию тяжелых форм заболевания с более длительной персистенцией вируса и развитием вторичных бактериальных осложнений.

Клинические признаки и симптомы

Грипп

Характерно быстрое прогрессирование симптоматики.

Общие симптомы

лихорадка (39—40°С) возникает в первые часы от начала болезни;

признаки токсикоза (озноб, головная боль, миалгии, артралгии, выраженная слабость вплоть до адинамии, цианоз губ, слизистой оболочки мягкого неба). При

резком токсикозе возникает рвота, нарушение сознания (1—3%).

Органы дыхания:

гиперемия, цианотичность, сухость слизистой оболочки полости носа, мягкого неба и задней стенки глотки, дыхание через нос обычно сохранено;

отсутствие выраженного экссудативного компонента воспаления; скудное отделяемое серозного и серозно-слизистого характера;

гиперемия конъюнктив;

"запаздывание" катаральных симптомов от начала заболевания на несколько ча- сов или 1—2 дня;

сухой (в ряде случаев — влажный, с выделением необильной слизистой мокроты) кашель;

при аускультации: дыхание жесткое, нередко прослушиваются сухие кратковременные хрипы.

Сердечно-сосудистая система:

снижение артериального давления, приглушенность сердечных тонов с нежным систолическим шумом на верхушке;

относительная брадикардия (у 40% больных гриппом).

ÖÍÑ:

от легких функциональных расстройств до серозных менингитов и тяжелых менингоэнцефалитов.

Осложнения

Пневмония — развивается у 10—15% больных, чаще вызвана S. aureus, S. pneumoniae, H. influenzae.

Бронхит.

Поражения ЛОР-органов (ринит, синусит, отит) — встречаются у 8—12%.

Миокардит (2—3%) è перикардит — ча- ще у лиц пожилого возраста.

Миозит и другие поражения мышц — могут развиться после гриппа типа В, чаще у детей, проявляются мышечными болями. Возможно развитие миоглобинурии с острым нарушением функции почек.

Обострения хронических заболеваний

(бронхиальная астма, хронический бронхит, сердечно-сосудистые заболевания, нарушения обмена веществ, заболевания почек и др.).

Синдром послевирусной астении (усталость, "эмоциональные нарушения", различные психические расстройства) — развивается у 65% больных в течение 1 месяца после начала заболевания.

Парагрипп

Встречается чаще всего у маленьких детей, в 50—80% случаев протекает остро с высокой температурой тела. Другие симптомы: насморк, кашель, боль в горле. Возможно развитие крупа. У детей старшего возраста обычно протекает по типу простудного заболевания. Тяжелое затяжное течение, приводящее в ряде случаев к летальному исходу, возможно у лиц с иммунодефицитом.

Риновирусная и коронавирусная инфекции

Имеют сходные клинические проявления. Протекают по типу простуды. В начале заболевания отмечаются ринорея, чиханье, заложенность в носу, часто — боль в горле (может быть первым симптомом). Общие симптомы выражены слабо, лихорадка обычно отсутствует. Полное выздоровление в большинстве случаев наступает че- рез 4—9 дней.

Аденовирусная инфекция

Чаще болеют дети (включая грудных), а также новобранцы. В большинстве случаев

поражаются верхние дыхательные пути. Характерен сильный насморк. Может также проявляться пневмонией, бронхитом, фарингитом, конъюнктивитом.

Инфекции, вызванные респираторным

синтициальным вирусом

У взрослых обычно проявляется симптомами простуды — насморком, кашлем, болью в горле. Возможны общие симптомы — недомогание, головная боль, лихорадка. Иногда (чаще в пожилом возрасте) развиваются бронхит и пневмония. Пневмония, трахеобронхит и бронхиолит также характерны для детей грудного возраста. Тяжело протекает у недоношенных детей, детей с врожденными пороками сердца, лиц пожилого возраста и пациентов с иммунодефицитом.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования

Клиническая картина ОРВИ недостаточно характерна, чтобы на основании ее можно было определить этиологию заболевания. Лабораторные диагностические методы предназначены для ранней (экстренной) или ретроспективной диагностики.

Вирус гриппа может быть выделен в мазках из горла и носоглотки в течение трех дней после начала заболевания. Вирус выделяют в культуре тканей. Иногда проводят культурирование на 10—11- дневных куриных эмбрионах (в амниоти- ческой или аллантоисной жидкости) в те- чение 48 ч (таким образом, достигается необходимое для обнаружения количество вируса). Для определения типа вируса требуется 1—2 дня. Ввиду сложности и длительности процедуры, такая диагностика имеет смысл только для определения этиологии локальной эпидемии.

Вирус парагриппа выявляют в культуре клеток по цитопатическому действию. Для выделения риновируса используют заражение культуры клеток носовой слизью или носовыми смывами. Синтициальный вирус выделяют в культуре клеток и идентифицируют серологическими методами.

621

С диагностическими целями также применяют:

метод прямой и непрямой иммунофлуоресценции;

серологический тест;

реакцию связывания комплемента;

реакция торможения гемагглютинации (HI);

прямое определение антигена.

Рентгенологическое исследование легких при гриппе в ранние сроки показывает усиление сосудистого рисунка. Интерстициальные изменения не характерны для гриппа, но могут отмечаться при сочетании с респираторно-синцитиальной или аденовирусной инфекцией.

Дифференциальный диагноз

При постановке диагноза гриппа необходимо учитывать время года и вероятность эпидемии гриппа.

Для гриппа, в отличие от других ОРВИ, характерны резко выраженные симптомы токсикоза.

Дифференциальную диагностику гриппа следует проводить прежде всего с другими ОРВИ, протекающими с признаками поражения верхних дыхательных путей (парагриппом, аденовирусной, респираторно-син- цитиальной, микоплазменной инфекциями).

Грипп следует дифференцировать также от других инфекционных заболеваний, характеризующихся лихорадкой и синдромом интоксикации.

Необходимость раннего установления диагноза до получения результатов лабораторного обследования обусловлена как задачами противоэпидемического режима, так и выбором правильной тактики ле- чения (своевременное назначение этиотропной терапии при гриппе).

Общие принципы фармакотерапии

Лечение необходимо начинать в первые двое суток после появления клинических симптомов заболевания. Наиболее эффективна противовирусная терапия, начатая в первые часы от начала заболевания. При

гриппе типа А ЛС выбора является римантадин в связи с его высокой активностью (эффективность подтверждена в контролируемых исследованиях) и хорошей переносимостью. В последние годы показана эффективность нового противовирусного ЛС озельтамивир.

Грипп, вызванный вирусом А

ЛС выбора (схемы лечения):

Взрослым:

Римантадин1 внутрь по 0,1г 2 р/сут 5 сут.

Детям:

Римантадин2 внутрь по 5 мг/кг/сут (не более 0,15 г) в 2 приема 5 сут.

Альтернативные ЛС (схемы лечения):

Взрослым:

Внутрь 2 р/сут 5 сут: Амантадин1 по 0,1г; Озельтамивир по 0,075—0,15 г.

Детям:

Внутрь 5 сут:

Амантадин2 по 5 мг/кг/сут (не более 0,15 г) в 2 приема; Озельтамивир3 ïî 0,075—0,15 ã 2 ð/ñóò.

Грипп, вызванный вирусами А и В

Взрослым и детям старше 12 лет:

Озельтамивир внутрь по 0,075—0,15 г 2 р/сут 5 сут.

Показания к госпитализации: тяжелые сопутствующие заболевания, дыхательная и сердечно-сосудистая недостаточность, гипертермия выше 40°С, нарушение сознания, рвота, судорожный и геморрагиче- ский синдромы, менингеальные признаки.

Ошибки и необоснованные назначения

Несвоевременное назначение этиотропных средств (позднее 48 ч от появления первых признаков болезни).

Лечение гриппа только с помощью средств симптоматической или патогенетической терапии.

1 Лицам старше 65 лет — не более 0,1 г/сут 2 Детям старше 1 года 3 Детям старше 12 лет

Оценка эффективности лечения

Критерием эффективности терапии является исчезновение симптоматики. Продолжительность лихорадки при гриппе более 5 суток может свидетельствовать о нали- чии осложнений (См. статью "Клинические признаки и симптомы").

Лечение других ОРВИ

Тяжелые формы респираторносинтициальной инфекции у детей

ЛС выбора (схемы лечения):

Рибавирин ингаляционно (через небулайзер) по 20 мг/мл/сут (6 г в 300 мл стерильной воды) в течение 18 ч 3—7 сут.

При других ОРВИ — лечение симптоматическое.

Профилактика гриппа

Вакцинопрофилактика

Эффективность иммунопрофилактики при гриппе доказана многолетним мировым опытом и является единственной мерой профилактики, рекомендованной ВОЗ. Для других ОРВИ этот метод не имеет серьезных перспектив в связи с полиэтиологич- ностью возбудителей. В список прививок МЗ РФ, проводимых по эпидпоказаниям, включены лица с высоким риском развития гриппа, его осложненного течения или летального исхода:

старше 60 лет;

страдающие хроническими соматическими заболеваниями, часто болеющие ОРЗ дети дошкольного возраста, школьники;

медицинские работники;

работники сферы обслуживания, транспорта, учебных заведений;

воинские контингенты.

Вакцинацию против гриппа также рекомендуют как средство индивидуальной защиты от заболевания. Эффект вакцинации составляет 70—90%. У привитых лиц заболевание протекает в легкой форме и без осложнений. После вакцинации иммунитет вырабатывается через 14—28 суток, он кратковременный (6—12 мес) и типоспеци-

фичный. В России зарегистрированы субъединичные и сплит-вакцины. В связи с изменением вируса каждый год ВОЗ дает рекомендации компаниям-производителям по штаммовому составу вакцин на предстоящий сезон. Все вакцины проходят сертификацию и обязаны соответствовать этому требованию. При заражении иммунизированных лиц другими разновидностями вируса гриппа заболевание протекает в более легкой форме. У привитых против гриппа детей отмечено снижение частоты ОРВИ.

Химиопрофилактику проводят лицам, тесно контактирующим с больным (вклю- чая членов семьи и медицинских работников), лицам с факторами риска (возраст старше 65 лет, тяжелые сопутствующие заболевания), детям, длительно, получавшим ацетилсалициловую кислоту (риск синдрома Рейя). Химиопрофилактика не заменяет вакцинации. Пациентам с факторами риска рекомендуется сочетанное проведение вакцинации и химиопрофилактики. Продолжительность химиопрофилактики у иммунизированных лиц — 14 суток. Химиопрофилактика наиболее эффективна в случае, когда ее проводят на протяжении всего периода эпидемии гриппа.

ЛС выбора (схемы лечения):

Взрослым:

Римантадин1 внутрь по 0,1г 2 р/сут не менее 14 сут.

Детям:

Римантадин2 внутрь по 5 мг/кг/сут (не более 0,15 г) в 2 приема не менее 14 сут.

Альтернативные ЛС (схемы лечения):

Взрослым (до 65 лет):

Внутрь 2 р/сут:

Амантадин1 по 0,1г не менее 10 сут; Озельтамивир3 ïî 0,075—0,15 ã 5 ñóò.

Детям:

Внутрь:

Амантадин2 по 5 мг/кг/сут (не более 0,15 г) в 2 приема не менее 10 сут; Озельтамивир3 ïî 0,075—0,15 ã 2 ð/ñóò 4—6 íåä.

623

Литература

1.Ващенко М.А., Тринус Е.К. Поражение нервной системы при гриппе и других респираторных вирусных инфекциях. Киев: Здоровье; 1977.

2.Гендон Ю.З. Вакцинация 2001; 5 (17): 4—5.

3.Грищенко С.В., Савицкий Г.И., Крылов В.Ф.

èдр. Клеточный иммунитет при гриппе, осложненном пневмонией. Сов. Мед. 1983; 11: 7—10.

4.Исаева Е.И., Ровнова З.И., Полякова Т.Г., Вязов С.О. Частота выявления антигенов вирусов гриппа в лимфоцитах перифери- ческой крови доноров в зависимости от эпидемической активности вирусов гриппа А и В. Вопросы вирус. 1993; 4: 146—9.

5.Князева Л.Д., Кетиладзе Е.С., Крылов В.Ф. Течение пневмоний у больных гриппом при разных бактериальных ассоциациях. Сов. мед. 1982; 2: 92—4.

6.Лещинская Е.В., Мартыненко И.Н. Острые вирусные энцефалиты у детей. — М.: Медицина; 1990.

7.Рудометов Ю.П., Уманский К.Г. и др. Энцефалиты, связанные с гриппозной инфекцией у взрослых. Журнал невропат. и психол. 1983; 3: 49—59.

8.Савицкий Г.И., Грищенко С.В., Крылов В.Ф.

èдр. Активность естественных килле-

ров у больных гриппом. Вопросы вирус. 1988; 3: 290—2.

9.Слепушкин А.Н., Бурцева Е.И., Беляев А.Л. Тактика вакцинопрофилактики гриппа на современном этапе. Вопр. вирус. 1996; 1: 34—6.

10.Фридман Э.А. и др. Эффективность гриппозных вакцин и пути ее совершенствования. В сбор. научн. трудов НИИ гриппа Проблемы конструирования гриппозных вакцин. — Л., 1988: 59—62.

11.Calfee D.P., Hayden F.G. New approaches to influenza chemotherapy. Neuraminidase inhibitors. Drugs 1998; 56: 537—53.

12.Nichol K.L., et al. The efficacy and cost effectiveness of vaccination against influenza among elderly persons living in the community. New Engl J Medicine 1994; 22: 778—84.

13.Oxford J.S., et al. Targeting influenza virus neuraminidase — a new strategy for antiviral therapy. Drug Discovery Today 1998; 13: 448—56.

14.Pevear D.C., Tull T.M., Siepel M.E., et al. Activity of pleconaril against enteroviruses. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43: 2109—15.

15.Stephenson I., Nicholson K.G. Chemotherapeutic control of influenza. J Antimicrob Chemother 1999; 44: 6—10.