3 курс / Фармакология / Рациональная_фармакотерапия_Том_2_Рациональная

Скрытая бактериемия выявляется с помощью оценки анамнеза заболевания, состояния пациента и посева крови. Необходимо исключить и другие инфекционные заболевания: сифилис, гепатиты В и С, ВИЧ-инфекцию (ВИЧ-1, ВИЧ-2), инфекции, вызванные Т-лимфотропным вирусом 1 типа и вирусом Эпштейна—Барра, опоясывающий лишай, токсоплазмоз, цитомегаловирусную инфекцию. Первичная цитомегаловирусная инфекция является фактором риска смерти пациентов после трансплантации сердца.

Отторжение трансплантата

Клинико-лабораторные признаки

У реципиентов солидных органов отторжение трансплантата может иметь сходные клинико-лабораторные признаки:

лихорадка;

миалгии;

артралгии;

лейкоцитоз.

Все эпизоды возникновения лихорадки следует рассматривать как вероятную реакцию отторжения.

Развитию инфекции способствует иммуносупрессивная терапия (циклоспорин, азатиоприн, кортикостероиды), проводимая для предотвращения отторжения трансплантата. Риск инфекции еще больше повышается при применении биологи- ческих ЛС, обладающих иммуносупрессивной активностью: антилимфоцитар-

ных антител, антитимических глобулинов, мышиных моноклональных антител OKT3.

На фоне иммуносупрессивной терапии проявления инфекции могут быть неопределенными и атипичными, признаки воспаления выражены слабо.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования

При осмотре пациента важно обращать внимание на кожу и ротоглотку.

Показано проведение рентгенографии грудной клетки, исследование мочи и посев крови.

Дифференциальный диагноз

Реакции отторжения трансплантата следует дифференцировать с инфекцией. Дифференциальная диагностика очень сложна из-за схожих клинико-лабораторных проявлений. Часто диагноз может быть установлен только после морфологического исследования ткани трансплантата.

Лечение

При появлении лихорадки показано раннее (сразу после забора крови и отделяемого на микробиологическое исследование) эмпирическое назначение антимикробной терапии. Применение антибиотиков широкого спектра обосновано у пациентов с подозрением на бактериемию и сепсис.

415

Антимикробная

профилактика хирургической инфекции

Перед трансплантацией почек:

Цефотаксим (2 г в/в непосредственно перед операцией, при продолжительности операции более 3 ч — повторное введение указанной дозы).

Перед трансплантацией сердца:

Цефазолин (1 г в/в перед операцией, затем каждые 8 ч 1—2 сут); Цефуроксим (1,5 г в/в, затем каждые 12 ч 2 сут).

Санация полости рта перед трансплантацией с профилактическим

применением антибиотиков (опасность бактериемии и инфекционного эндокардита):

Внутрь за час до начала процедуры: Ампициллин 2 г; Клиндамицин 300 мг; Цефалексин 1 г.

Соблюдение санитарно-гигиенических мер

Мытье рук персоналом.

Изоляция реципиентов от других пациентов и посетителей (опасность передачи ОРВИ, туберкулеза).

Деконтаминация воды и воздушных фильтров (легионеллы, аспергиллы).

Предотвращение контактов с птицами (хламидии) и кошками (токсоплазмы).

Ношение масок реципиентами в течение шести месяцев после трансплантации (профилактика респираторных инфекций).

Контроль качества пищи (профилактика кишечных инфекций, сальмонеллы).

Вакцинация

Вакцинация проводится:

против пневмококков и гриппа;

против H. influenzae типа B — после спленэктомии;

против ЦМВИ (живой ослабленной ЦМВ вакциной) — ЦМВ-серонегативным реципиентам органов от ЦМВ-серопози- тивных доноров.

Применение

цитомегаловирусного

иммуноглобулина

Применение цитомелаговирусного иммуноглобулина ЦМВ — серонегативным реципиентам почек от ЦМВ — серопозитивных доноров обосновано у данной категории больных с экономической точки зрения.

Антимикробная профилактика оппортунистических инфекций

Антимикробная профилактика оппортунистических инфекций обычно не проводится. Однако имеются данные о:

высокой эффективности ежедневного приема ко-тримоксазола в течение шести месяцев для снижения частоты инфекций мочевыделительных путей, вызванных пневмоцистами, нокардиями и листериями, у пациентов без уродинами- ческих нарушений (иногда такой же режим профилактики рекомендуют после трансплантации сердца и печени);

снижении частоты ЦМВИ у ЦМВ — серонегативных реципиентов почек от ЦМВ — серопозитивных доноров при пероральном прием ганцикловира;

эффективности у реципиентов костного мозга для профилактики инфекции, вызванной вирусом простого герпеса, перорального применения ко-тримоксазола в сочетании с неабсорбируемыми антибиотиками (ванкомицин, неомицин) и ацикловиром (400—600 мг/сут) в течение шести месяцев.

Этиологическая структура оппортунистических инфекций очень разнообразна. Существуют определенные закономерности или периоды, когда наиболее вероятно возникновение определенных инфекций:

в первый месяц после трансплантации наиболее часто возникают нозокомиальные инфекции;

со второго по шестой месяц — преимущественно оппортунистические инфекции;

после шести месяцев — внебольничные инфекции.

417

Указатель описаний ЛС

Инфекционный эндокардит — бактериальное, грибковое, риккетсиозное, хламидийное и, возможно, вирусное поражение клапанов сердца и эндокарда.

В понятие инфекционного эндокардита включают также инфекции сосудистого эндотелия, которые наблюдаются у пациентов с артериальными протоками, артериовенозными соустьями, коарктацией аорты и имеют сходные клинические проявления.

Классификация

Гликопептиды

Ванкомицин

Эдицин

Оксазолидиноны

Линезолид

Зивокс

Пенициллины

Ампициллин

Ампициллин/сульбактам

Бензилпенициллин

Прокаин пенициллин

G 3 ìåãà

Оксациллин

Пиперациллин/тазобактам

Тикарциллин/клавуланат

Полиены

Амфотерицин В

Рифамицины

Рифампицин

Цефалоспорины

Цефазолин

Цефепим

Максипим

Цефтазидим

Цефтриаксон

Лендацин

Мегион

Офрамакс

957Инфекционный эндокардит у внутривенных наркоманов.

Инфекционный эндокардит искусственных (протези-

805

761рованных) клапанов.

Âзависимости от этиологии выделяют:

Этиология и патогенез

723

Основные возбудители эндокардита представлены в

таблице 57.

865

Таблица 57. Основные возбудители инфекционного

У небольшой части пациентов (5—15%) не удается выделить возбудителя при повторных исследованиях крови. В подавляющем большинстве случаев это — пациенты с подострым эндокардитом. Наиболее распространенная причина — предшествующая антимикробная терапия. Чаще всего в таких случаях возбудителями являются грибы или микроорганизмы, требующие особых условий культивирования (Coxiella burnetii, Chlamydia spp.).

Поврежденный клапан сердца обычно инфицируют бактерии с низкой вирулентностью (зеленящие стрептококки). Заболевание развивается медленно, имеет подострое или хроническое течение. Образующиеся в области поврежденного эндотелия стерильные тромбоцитарно-фибринные тромбы превращаются в потенциальный очаг бактериальной инвазии.

Более вирулентные микроорганизмы (S. aureus) способны инфицировать нормальные клапаны, вызывать генерализованное воспаление и быструю деструкцию клапана. Самым распространенным возбудителем острого эндокардита является S.aureus.

Если не учитывать эндокардиты, возникающие у наркоманов, то поражения митрального и аортального клапанов встреча- ются одинаково часто, у внутривенных наркоманов это в основном трикуспидальный клапан. Вторичное поражение клапанов "правого сердца" может возникать в результате инфекции центральных венозных катетеров и катетеров в легочной артерии.

Клинические признаки и симптомы

Общие симптомы инфекционного эндокардита лишены специфичности:

лихорадка;

ознобы;

слабость;

усталость;

отсутствие аппетита;

профузное потоотделение по ночам;

потеря веса;

артралгия;

миалгия;

неврологические нарушения.

Характерные для эндокардита симптомы включают:

сердечные шумы (у 85% пациентов);

спленомегалию;

петехиальную или геморрагическую сыпь на ладонях и стопах.

Вследствие эмболии сосудов могут развиваться:

боль в животе (окклюзия мезентериальных или спланхнических артерий);

боль в грудной клетке (окклюзия коронарных и легочных сосудов);

гематурия (окклюзия сосудов почек);

слепота (окклюзия сосудов сетчатки);

неврологические нарушения (окклюзия сосудов головного мозга);

бактериальный менингит, вызванный

S. aureus èëè S. pneumoniae (эмболия инфицированных тромбов в сосуды головного мозга).

При подостром эндокардите обычно трудно выяснить точную дату возникновения симптомов. При остром эндокардите появление симптомов выражено более четко: возникает недомогание, боли в спине, артралгии и миалгии.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования

В анамнезе, по данным ретроспективного анализа, у пациентов, перенесших эндокардит, имелись:

пролапс митрального клапана — 10— 50%;

дегенеративные заболевания сердца — 10—20%;

ревматическое поражение клапанов — менее чем у 15%;

врожденные заболевания сердца — 10%;.

различные хронические заболевания — около 50%.

Значительное количество нозокомиальных эндокардитов связано с бактериемией, развивающейся вследствие:

инфекции внутривенных катетеров;

послеоперационной раневой инфекции;

урогенитальных манипуляций;

парентерального питания;

419

гемодиализа через артериовенозные шунты;

имплантации водителей сердечного ритма. Клиническая диагностика включает вы-

явление характерных симптомов. На высокую вероятность эндокардита указывают симптомы, связанные с поражением сосудов в сочетании с лихорадкой и шумами в сердце.

Лабораторными признаками, сопутствующими эндокардиту, могут быть:

повышение СОЭ;

нормохромная анемия;

лейкоцитоз;

тромбоцитопения;

микрогематурия.

Очень важными являются результаты микробиологического исследования крови (позитивные у 85—95% пациентов):

при подозрении на острый эндокардит — до начала антимикробной терапии проводят посев крови, взятой путем венoпункции три раза из разных вен с интервалом в 15—30 мин в течение 1—2 ч (использовать питательные среды, подходящие для роста аэробов и анаэробов);

при подозрении на подострый эндокар-

дит — в течение суток проводят трехкратный посев крови; при отсутствии роста флоры в течение 24—48 ч трехкратный посев крови необходимо повторить.

Положительный результат посева может быть получен даже при относительно продолжительном (до двух недель) применении неадекватной антибактериальной терапии. Из-за медленного роста некоторых возбудителей микробиологическое исследование иногда продолжается в тече- ние трех недель.

Для диагностики можно использовать посев и гистологическое исследование иссеченных участков кожи с эмболами.

При эхокардиографии вегетации определяются:

—у 65% пациентов при трансторакальной ЭхоКГ;

—ó 85—90% пациентов при трансэзофагеальной ЭхоКГ.

Эхокардиография дает возможность определить размер и локализацию вегета-

ций, состояние внутрисердечной гемодинамики, характер сопутствующей патологии сердца. Однако отсутствие характерных эхокардиографических признаков не позволяет исключить эндокардит у пациентов с сомнительными клиническими признаками.

Общие принципы фармакотерапии

Для лечения эндокардита применяют бактерицидные антибиотики в высоких дозах на протяжении длительного времени. Доза, продолжительность применения антибиотика и необходимость комбинированной терапии определяются с учетом минимальной подавляющей (МПК) и минимальной бактерицидной (МБК) концентраций в отношении выделенного возбудителя.

Выделенные у больных возбудители эндокардита рекомендуют хранить в течение нескольких месяцев для того, чтобы в слу- чае низкой эффективности стартовой антимикробной терапии или развития осложнений можно было бы определить чувствительность к более широкому спектру антибактериальных ЛС.

При тяжелом состоянии пациента требуется срочное эмпирическое назначение антибиотиков до получения результатов бактериологического исследования. Антимикробную терапию начинают после повторных заборов крови (в течение 1 ч).

При подостром, хроническом течении или нехарактерной клинической картине рекомендуют этиотропную антибактериальную терапию. Лечение может быть отсрочено на 24—48 ч (до получе- ния результатов микробиологического исследования).

Ниже представлены схемы фармакотерапии эндокардита взрослых больных с нормальной функцией почек.

Этиотропная фармакотерапия

Группа S. viridans, S. bovis

МПК бензилпенициллина < 0,2 мг/л При высокой чувствительности зеленя-

щих стрептококков рекомендовано:

Â/â 4 íåä:

Бензилпенициллин по 2—3 млн ЕД каждые 4 ч.

В/в или в/м 4 нед: Цефтриаксон 2 г 1 р/сут.

Однократное введение в сутки позволяет использовать цефтриаксон в амбулаторной практике. Двухнедельный курс комбинации цефтриаксона с нетилмицином внутривенно 1 раз в сутки в клинических исследованиях был равен по эффективности двухнедельному курсу пенициллина и гентамицина.

При высокой чувствительности стрептококков, продолжительности заболевания более трех месяцев или наличии осложнений пациентам без противопоказаний к применению аминогликозидов (относительное противопоказание — пожилой возраст, когда повышен риск почечной недостаточ- ности, слуховых или вестибулярных расстройств) рекомендовано:

В/в 2 недели:

Пенициллин по 2—3 млн ЕД каждые 4 ч + Гентамицин по 1 мг/кг каждые 8 ч, затем 2 нед только пенициллин.

При неосложненном эндокардите, высокой чувствительности возбудителя пациентам без факторов риска токсических эффектов (противопоказания — шок, внутрисердечные абсцессы, внесердечные оча- ги инфекции и длительность заболевания более 3 мес) рекомендовано:

Â/â 2 íåä:

Бензилпенициллин по 2—3 млн ЕД каждые 4 ч + Гентамицин по 1 мг/кг каждые 8 ч.

МПК пенициллина 0,2—0,4 мг/л

Â/â 4 íåä:

Бензилпенициллин по 3—4 млн ЕД каждые 4 ч + Гентамицин по 1 мг/кг каждые 8 ч;

Ванкомицин по 15 мг/кг или по 1 г каждые 12 ч.

МПК пенициллина 1 мг/л и выше

Â/â 4—6 íåä:

Ампициллин по 2 г 6 р/сут + Гентамицин по 1—1,5 мг/кг 3 р/ сут; Бензилпенициллин по 4—5 млн ЕД каждые 4 ч + Гентамицин по 1—1,5 мг/кг 3 р/ сут

Ванкомицин по 1 г 2 р/сут + Гентамицин по 1—1,5 мг/кг 3 р/сут.

E. faecalis, чувствительный

к ампициллину/пенициллину

Âслучае позднего начала лечения (более 3 недель) проводят 6-недельный курс лече- ния (пациентам со сниженной функцией по- чек необходима коррекция доз):

Â/â 4—6 íåä:

Ампициллин по 2 г 6 р/сут; Бензилпенициллин по 4—5 млн ЕД 6 р/сут + Гентамицин по 3 мг/кг 3 р/сут.

Âслучае чувствительности

êампициллину и высокой устойчивости

êаминогликозидам

(МПК стрептомицина > 2000 мг/л, МПК гентамицина > 500 мг/л)

В/в 6 р/сут 8—12 нед: Ампициллин по 2 г; Пенициллин по 4—5 млн ЕД.

E. faecalis,

продуцирующий бета-лактамазы; чувствительный к гентамицину

Â/â 4—6 íåä:

Ампициллин/сульбактампо3г4р/сут+ Гентамицин по 1—1,5 мг/кг 3 р/сут; Ампициллин/сульбактам по 3 г 4 р/сут + Ванкомицин по 15 мг/кг или 1 г 2 р/сут.

E. faecalis,

непродуцирующий бета-лактамазы; чувствительный к аминогликозидам; МПК пенициллина > 16 мг/л

Â/â 4—6 íåä:

Ванкомицин по 15 мг/кг или по 1 г 2 р/сут + Гентамицин по 1—1,5 мг/кг 3 р/сут.

Высок риск нефротоксичности: необходим мониторинг концентрации ЛС в крови и мониторинг функции почек.

E. faecalis, E. faecium, резистентные к пенициллину/ампициллину, аминогликозидам, ванкомицину

При выделении резистентной флоры следует незамедлительно решить с кардиохирургом вопрос о необходимости оперативного

421

лечения. Клиническая эффективность антимикробной терапии не превышает 50%:

Â/â 4—6 íåä:

Линезолид по 600 мг 2 р/ сут.

При высокой степени резистентности к аминогликозидам применяют большие дозы бета-лактамов, продолжительность ле- чения увеличивают до 8—12 недель.

S. aureus, коагулазонегативные стафилококки

Оксациллинчувствительный S. aureus

Â/â 4 íåä:

Оксациллин по 2 г 6 р/сут. В/в:

Оксациллин по 2 г 6 р/сут + Гентамицин по 1 мг/кг 3 р/сут 3—5 сут, затем до 4—6 нед только оксациллин. Цефазолин по 2 г 3 р/сут + Гентамицин по 1 мг/кг 3 р/сут 3—5 сут, затем до 4—6 нед только цефазолин.

Имеющиеся данные об укорочении периода бактериемии и степени разрушения клапанов при сочетанном применении бета-лактамов и аминогликозидов не подтверждены в клинических исследованиях.

Для лечения неосложненных эндокардитов правых отделов сердца у наркоманов применялись короткие курсы лечения (2 недели) комбинацией ингибитор-защи- щенных пенициллинов и аминогликозидов.

Оксациллинрезистентный S. aureus

Вне зависимости от чувствительности in vitro к бета-лактамным антибиотикам назначают ванкомицин (ЛС выбора, однако его применение ограничивают плохая пенетрационная способность, высокая частота токсических реакций, необходимость продолжительной капельной инфузии) или линезолид (имеет фармакодинамиче- ские преимущества перед ванкомицином, однако его эффективность требует дальнейшего изучения в клинических исследованиях).

Â/â 2 ð/ñóò 4—6 íåä:

Ванкомицин по 15 мг/кг или по 1 г; Линезолид по 600 мг.

Имеются отдельные сообщения об эффективности комбинированной перораль-

ной терапии рифампицином (по 300 мг 2 р/сут) и моксифлоксацином (по 750 мг 2 р/сут) в течение 4 недель.

HACEK (H. parainfluenzae, H. aphrophilus, Cardiobacterium, Eikenella, Kingella)

В/в или в/м 4 нед: Цефтриаксон 2 г 1 р/сут.

Â/â 4 íåä:

Ампициллин/сульбактам по 3 г 4 р/сут + Гентамицин по 1 мг/кг 3 р/сут.

P. aeruginosa

Â/â 6 íåä:

Тобрамицин 5—8 мг/кг/сут + Тикарциллин/клавуланат по 3,2 г 4 р/сут; Тобрамицин 5—8 мг/кг/сут +

Пиперациллин/тазобактам по 3,375 г 4 р/сут или по 4,5 г 3 р/сут; Цефепим по 2 г 3 р/сут; Цефтазидим по 2 г 3 р/сут.

Другие грамотрицательные микроорганизмы

Для лечения эндокардитов, вызванных другой грамотрицательной микрофлорой, применяют комбинацию бета-лактамных антибиотиков, активных в отношении определенного возбудителя, и гентамицина в течение 4—6 недель.

Эндокардит, вызванный грибами

При грибковых эндокардитах в большинстве случаев показано раннее хирургиче- ское лечение.

Основным противогрибковым ЛС является амфотерицин В:

В/в 1 р/сут 14 сут: Амфотерицин В 0,5 мг/кг.

Затем — внутрь 14 сут: Флуконазол 400 мг.

Общая продолжительность лечения зависит от динамики эхокардиографических данных и повторных исследований гемокультуры.

Имеется опыт монотерапии флуконазолом:

В/в 1 р/сут 7 сут: Флуконазол 400 мг.

Затем — внутрь 14 сут: Флуконазол 400 мг.

Эмпирическая терапия

Острый инфекционный эндокардит

Антимикробную терапию следует начи- нать незамедлительно (после трехкратного забора крови для микробиологического исследования в течение 1—2 ч). ЛС выбора являются антибиотики, активные в отношении S. aureus (основного возбудителя):

Â/â:

Оксациллин по 2 г 6 р/сут; Цефазолин по 2 г 3 р/сут 4—6 нед + Гентамицин по 1 мг/кг 3 р/сут 3—5 сут.

При подозрении на острый бактериальный эндокардит, вызванный резистентными стафилококками или энтерококками, назначают

Â/â:

Ванкомицин по 1 г 2 р/сут + Гентамицин по 1 мг/кг 3 р/сут.

Больным с высоким риском нефротоксического эффекта вместо ванкомицина можно применять:

Рифампицин в/в по 300—450 мг 2 р/сут.

После получения результатов микробиологического исследования возможно проведение коррекции режима антибактериальной терапии.

Подострый инфекционный эндокардит (нативный клапан)

Â/â 4 íåä:

Ампициллин по 2 г 6 р/сут + Гентамицин по 1 мг/кг 3 р/сут;

Бензилпенициллин по 3—4 млн ЕД 6 р/сут + Гентамицин по 1 мг/кг 3 р/ сут.

При нормализации температуры в тече- ние недели после начала антимикробной терапии лечение следует продолжить в те- чение четырех недель. При неэффективности лечения и/или сомнении в диагнозе необходимо обсудить показания к хирургическому лечению.

Подострый инфекционный эндокардит трику спидального клапана (у внутривенных наркоманов)

ЛС выбора (схемы лечения):

Â/â 2—4 íåä:

Оксациллин по 2 г 6 р/сут + Гентамицин по 1 мг/кг 3 р/сут.

Альтернативные ЛС (схемы лечения):

В/в 3 р/сут 2—4 нед: Цефазолин по 2 г + Гентамицин по 1 мг/кг.

Â/â 4 íåä:

Ванкомицин по 1 г 2 р/сут + Гентамицин по 1 мг/кг 3 р/сут.

В/в или внутрь 4 нед: Линезолид по 0,6 г 2 р/сут.

Инфекционный эндокардит искусственного клапана

4—6 íåä:

Ванкомицин в/в по 1 г 2 р/сут + Гентамицин в/в по 1 мг/кг 3 р/сут + Рифампицин в/в или внутрь по 0,3—0,45 г 2 р/сут.

423