3 курс / Фармакология / Рациональная_фармакотерапия_сердечно_сосудистых_заболеваний_Под
.pdf
G_5.qxd |
20.09.04 |
18:58 |
Page 76 |
|
РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ |
||
|
Рис. 5.1. Механизм действия ДС центрального действия |
||
76
G_5.qxd 20.09.04 18:58 Page 77
Глава 5. Антигипертензивные средства центрального действия
Агонисты центральных α2&рецепторов
Указатель описаний ЛС |
|
Механизм действия |
|
Гуанфацин |
|
и фармакологические эффекты |
|
|
|
|
|
Клонидин . . . . . . . . . . . . . . . .684 |
|
В результате стимуляции α2 адренорецепторов в |
|
Метилдопа . . . . . . . . . . . . . .702 |
|
||
NTS происходит угнетение вазомоторного центра, |
|||
|
уменьшение симпатической импульсации из ЦНС и |
||
|
подавление активности адренергических систем на |
||
|
периферии. Большинство ЛС центрального действия |
||
|
являются α2 адреномиметиками, однако клонидин |
||
|
|
также взаимодействует с имидазолиновыми I1 рецеп |
|
|
|
торами. Все ЛС центрального действия дают следу |
|
|
|
ющие основные (гемодинамические и др.) эффекты: |
|
|
|
n |
уменьшение содержания норадреналина в крови; |
|
|
n |
снижение общего периферического сопротивления |
|
|
|
сосудов, в меньшей степени сердечного выброса |
|
|
|
(СВ), в результате чего происходит снижение арте |
|
|
|
риального давления; |
|
|
n |
снижение частоты сердечных сокращений; |
|
|
n уменьшение выраженности барорецепторного ре |
|
|
|
|
флекса, направленного на компенсацию снижения АД |
|
|
|
(дополнительный механизм развития брадикардии); |
|
|
n уменьшение образования и содержания ренина в |
|
|
|
|
плазме крови; |
|
|
n |
сохранение исходного уровня почечного кровотока, |
|
|
|
несмотря на снижение АД; |
|
|
n |
задержка в организме натрия и воды (увеличение |
|
|
|
объема циркулирующей плазмы). |
Фармакокинетика
После приема внутрь метилдопы в системный крово ток попадает около 50% вещества. Максимальный гипо тензивный эффект наступает через 4—6 ч после при ема внутрь и продолжается 24—48 ч. При курсовом ле чении гипотензивный эффект часто наступает на 2—5 й день. ЛС сравнительно быстро выделяется с мочой, в основном в неизмененном виде. Имеются данные о том, что метилдопа может угнетать метаболизирующую функцию печени и кумулироваться в организме.
Гуанфацин практически полностью всасывается из желудочно кишечного тракта при приеме внутрь. Максимальная концентрация в крови создается че рез 2 ч, а в структурах мозга — через 4 ч, что совпа дает с максимумом действия ЛС. Т1/2 гуанфацина со ставляет 17— 24 ч, поэтому его можно принимать 1— 2 раза в сутки. Стабильный уровень гуанфацина в крови устанавливается на 4 е сутки после начала приема ЛС. После отмены препарата АД возвращает
77
G_5.qxd 20.09.04 18:58 Page 78
РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
|
ся к исходному уровню через 2—4 дня. |
|
Гуанфацин назначают обычно в дозе |
|||||||
|
Гуанфацин безопасен для больных с по |
|
2—4 мг/сут, хотя она может быть увели |
|||||||
|
чечной недостаточностью (ПН). |
|
чена до 6 мг/сут. Принимают препарат |
|||||||
|
Клонидин хорошо абсорбируется по |
|
либо в два приема, либо на ночь. |
|
|
|||||
|
сле приема внутрь. Его максимальная |
|
Клонидин назначают внутрь по 0,075— |
|||||||
|
концентрация в плазме |
достигается |
|
0,15 мг 2—4 раза в день, его |
||||||
|
через 3—5 ч. Т1/2 препарата составляет |
|
максимальная суточная доза |
2,5 мг. |
||||||
|
12—16 ч, продолжительность действия |
|
У пожилых больных дозы должны быть |
|||||||
|
колеблется от 2 до 24 ч. После приема |
|
уменьшены. Для купирования гипер |
|||||||
|
внутрь 60% ЛС экскретируется почками |
|
тонического криза |
клонидин |
можно |
|||||
|
в основном в неактивном виде (табл. 5.1). |
|
использовать внутримышечно (или под |
|||||||
|
Таблица 5.1. Основные фармакокинетические параметры |
|
|
|
||||||
|
ЛС центрального действия |
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
ЛС |
Биодоступ& |
Связь |
Т1/2, |
Метаболизм, |
Экскреция |
||||
|
|
ность, |
с белками, |
|
|
|
(печень/почки), |
|||
|
|
% |
% |
|
ч |
% |
% |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Гуанфацин |
80 |
70 |
|
10—30 |
+ |
60/40 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
Клонидин |
≈ 100 |
20—40 |
12—16 |
50% |
20/60 |
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Метилдопа |
50 |
15 |
|
1—3 |
+ |
30/70 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
кожно) |
(0,5—1 мл 0,01% раствора) и |
|||
|
Место в терапии |
|
|
|||||||
|
|
|
|
внутривенно (0,5—1 мл 0,01% раствора в |
||||||
|
|
|
|
|
|
|||||
|
Агонисты α2 адренорецепторов являют |
|||||||||
|
|
10 мл изотонического раствора хлорида |
||||||||
|
ся средствами второго ряда для лечения |
|
натрия). Гипотензивный эффект на |
|||||||
|
артериальной гипертонии. В лекарствен |
|
ступает при приеме внутрь (внутри |
|||||||
|
ных формах для местного применения |
|
мышечно) через 30—60 мин, при внутри |
|||||||
|
клонидин и гуанфацин используют при |
|
венном |
введении — |
через 3—6 мин, |
|||||
|
первичной открытоугольной глаукоме в |
|
эффект продолжается 2—8 ч. Для купи |
|||||||
|
качестве дополнительных средств, сни |
|
рования гипертонического криза клони |
|||||||
|
жающих внутриглазное давление. |
|
дин можно принять сублингвально. |
|||||||
|
Метилдопу назначают внутрь по 250— |
|
При длительном приеме может раз |
|||||||
|
3000 мг/сут (чаще по 750—1500 мг/сут) 3— |
|
виться рикошетная АГ, в связи с чем в |
|||||||
|
4 раза в сутки, можно принимать и одно |
|
настоящее время клонидин рекоменду |
|||||||
|
кратно (на ночь). Обычно начинают лечение |
|
ется использовать только для купирова |
|||||||
|
с дозы 0,25—0,5г/сут. Дозу увеличивают |
|
ния гипертонического криза. |
|
|
|||||
|
постепенно, |
через каждые |
2—3 сут, на |
|
При внезапном прекращении лечения |
|||||
|
250—500 мг. Гипотензивный эффект метил |
|
возникает синдром отмены. Поэтому от |
|||||||
|
допы увеличивается при комбинированном |
|
менять препарат нужно постепенно или |
|||||||
|
применении с диуретиками. ЛС можно при |
|
добавляя другие гипотензивные ЛС. |
|||||||
|
менять при заболеваниях сосудов головного |
|
|
|
|
|
|
|||
|
мозга, а также сонных и вертебральных ар |
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
Побочные эффекты |
|
|
||||||
|
терий. При хронической ПН рекомендуется |
|
|
|
||||||
|
принимать меньшие дозы ЛС. При длитель |
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
Со стимуляцией центральных α2 адре |
||||||||
|
ном применении через 1—1,5мес. может на |
|
||||||||
|
блюдаться уменьшение гипотензивного эф |
|
норецепторов связаны следующие по |
|||||||
|
фекта (синдром «ускользания»). |
|
бочные эффекты: |
|
|
|
||||
78
G_5.qxd 20.09.04 18:58 Page 79
|
|
|
Глава 5. Антигипертензивные средства центрального действия |
|||
|
n седация, сонливость (1—10%), сухость |
Противопоказаниями к назначению гу |
||||
|
во рту; |
анфацина являются гиперчувствитель |
||||
|
n синдром отмены (повышение АД или |
ность и депрессия. ЛС не рекомендуют |
||||
|
гипертонический криз, тахикардия, |
или назначают с осторожностью больным |
||||
|
аритмия, бессонница при резком пре |
с атриовентрикулярной (АВ ) блокадой |
||||
|
кращении приема); |
II—III степени, тяжелой цереброваску |
||||
|
n тахифилаксия (синдром «ускользания») и |
лярной и коронарной недостаточностью, |
||||
|
рикошетная АГ при длительном приеме. |
при лактации. ЛС уменьшает скорость |
||||
|
Помимо этого, метилдопа может вызы |
реакции, в связи с чем требуется осто |
||||
|
вать ряд побочных эффектов, в основе ко |
рожность при вождении транспортных |
||||
|
торых лежат аутоиммунные механизмы: |
средств. |
|
|
|
|
|
миокардит, гемолитическая анемия, лей |
Клонидин противопоказан при тяже |
||||
|
копения, тромбоцитопения, волчаночно |
лом атеросклерозе |
артерий головного |
|||
|
подобный синдром, гепатотоксичность |
мозга, депрессии, выраженной сердечной |
||||
|
(острый гепатит, хроническое поврежде |
недостаточности, алкоголизме, беремен |
||||
|
ние печени). ЛС вызывает побочные эф |
ности (категория С). Относительно проти |
||||
|
фекты, характерные для всех централь |
вопоказан |
лицам, |
профессиональная |
||
|
ных агонистов α2 адренорецепторов: сон |
деятельность которых требует быстрой |
||||
|
ливость (1—10%), сухость во рту (9%), де |
психической и физической реакции. |
||||
|
прессию, галакторею, импотенцию и синд |
|
|
|
|
|
|
ром отмены. Ортостатическая гипотония |
|
|
|
|
|
|
Взаимодействия |
|
|
|||
|
после приема метилдопы выражена слабо. |
|
|
|||
|
Побочные эффекты гуанфацина развива |
|
|
|
|
|
|
Клонидин не следует сочетать с метилдо |
|||||
|
ются несколько чаще: сухость во рту (до |
|||||
|
47%)исонливость(до21%).Брадикардия,го |
пой, так как оба ЛС оказывают сходное по |
||||
|
ловокружение, потливость, аллергические |
бочное действие на ЦНС (возникновение |
||||
|
реакции возникают редко, и очень редко — |
галлюцинаций, ночных кошмаров, бессон |
||||
|
ортостатические явления. Развитию орто |
ницы). Симпатолитики (резерпин и гуане |
||||
|
статической гипотонии в определенной сте |
тидин) истощают запасы катехоламинов в |
||||
|
пени препятствует способность гуанфацина |
окончаниях симпатических волокон и в ре |
||||
|
умеренно стимулировать периферические |
зультате угнетают гипотензивный эффект |
||||
|
α адренорецепторы. При длительном лече |
клонидина. Трициклические антидепрес |
||||
нии частота побочных эффектов сущест |
санты и β блокаторы повышают риск по |
|||||
венно снижается. При резком прекращении |
вышения АД после отмены клонидина. |
|||||
лечения развивается синдром отмены. |
Гипотензивный эффект метилдопы |
|||||
|
Клонидин вызывает побочные эффекты, |
снижают нестероидные противовоспа |
||||
свойственные ЛС этой группы. Как и другие |
лительные средства (НПВС), глюкокор |
|||||
центральные агонисты α2 адренорецепто |
тикоидные средства, эстрогены и комби |
|||||
|
ров, он задерживает натрий и жидкость в |
нированные гормональные контрацепти |
||||
|
организме, поэтому клонидин желательно |
вы. Усиление гипотензивного действия |
||||
|
комбинировать с диуретиками. Поскольку |
возможно при сочетанном приеме ме |
||||
|
при приеме клонидина барорецепторый ре |
тилдопы и алпростадила, местных анес |
||||
|
флекс не изменяется, постуральная гипото |
тетиков, антидепрессантов, антипсихо |
||||
|
ния, как правило, не возникает. |
тических средств и снотворных, анксио |
||||
|
|
|
литиков, |
леводопы, миорелаксантов |
||
|
|
|
(баклофен, тизанидин), приеме алкоголя, |
|||
|
Противопоказания |
|||||
|
а также других гипотензивных средств. |
|||||
|
и предостережения |
Метилдопа снижает эффект дофами |
||||
|
|
|
нергических средств, повышает нейро |
|||
|
Метилдопа противопоказан при остром |
|||||
|
токсичность лития и риск развития экс |
|||||
|
гепатите, циррозе печени, порфирии, фе |
трапирамидных расстройств при лече |
||||
|
охромоцитоме. |
нии нейролептиками (табл. 5.2). |
||||
79
G_5.qxd 20.09.04 18:58 Page 80
РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
Таблица 5.2. Лекарственные взаимодействия с ЛС центрального действия
Взаимодействующие ЛС |
ЛС центрального действия |
Результат взаимодействия |
|
|
|
Ингибиторы моноаминооксидазы |
Агонисты α2 адренорецепторов |
Развитие гипертонического |
|
|
криза |
Трициклические антидепрессан |
Агонисты α2 адренорецепторов |
Уменьшение гипотензивного |
ты, симпатомиметики, НПВС, |
|
эффекта |
эстрогены |
|
|
|
|
|
Галоперидол, препараты лития |
Метилдопа |
Усиление токсичности ЛС |
α адреноблокаторы |
Агонисты α2 адренорецепторов |
Ослабление гипотензивного |
|
|
эффекта |
|
|
|
β адреноблокаторы, сердечные |
Клонидин, агонисты |
Брадикардия, нарушение |
гликозиды |
I1 рецепторов |
проводимости |
β адреноблокаторы |
Агонисты α2 адренорецеторов, |
Выраженное угнетение ЦНС, |
|
агонисты I1 рецепторов |
тяжелая гипотония |
Вазодилататоры, диуретики |
Агонисты α2 адренорецепторов |
Усиление гипотензивного |
|
|
эффекта |
Другие гипотензивные ЛС |
Агонисты I1 рецепторов |
Усиление гипотензивного |
|
|
эффекта |
|
|
|
80
G_5.qxd 20.09.04 18:58 Page 81
Глава 5. Антигипертензивные средства центрального действия
Агонисты имидазолиновых I1&рецепторов
Указатель описаний ЛС |
Представляют новый класс гипотензивных средств |
|
|
|
центрального действия, включающих в настоящее |
|
|
|
Моксонидин . . . . . . . . . . . . . |
710 |
время два близких по своим фармакодинамическим |
Рилменидин . . . . . . . . . . . . . |
770 |
эффектам ЛС: моксонидин и рилменидин. |
Механизм действия и фармакологические эффекты
Активация имидазолиновых рецепторов в ЦНС при водит к снижению активности сосудодвигательного центра и уменьшению сосудистого тонуса. Селектив ные агонисты имидазолиновых I1 рецепторов прояв ляют сходные гемодинамические эффекты с эффек тами агонистов α2 адренорецепторов: уменьшают ОПСС и снижают АД за счет подавления симпатиче ской активности; при этом СВ и ЧСС не изменяются, а также отсутствует влияние на почечный кровоток. Кроме того, эти ЛС угнетают ренин ангиотензин альдостероновую систему и не вызывают задержки жидкости в организме.
В отличие от α2 адреномиметиков, агонисты ими дазолиновых I1 рецепторов дают клинически зна чимый благоприятный метаболический эффект: уменьшают гипергликемию и инсулинорезистент ность, усиливают липолиз, что имеет клиническое значение при лечении метаболического синдрома.
Агонисты имидазолиновых I1 рецепторов не дают побочных эффектов, характерных для агонистов α2 адренорецепторов, связанных с их воздействием на центральные α2 адренорецепторы, таких как се дативное действие, депрессия, сухость во рту. Бла годаря этому агонисты имидазолиновых I1 рецеп торов лучше переносятся при длительном приме нении.
Фармакокинетика
После введения внутрь биодоступность моксониди на составляет приблизительно 90% (табл. 5.3). Мак симальная концентрация моксонидина в плазме до стигается через 1 ч. 10—20% моксонидина метаболи зируется с образованием малоактивных метаболи тов (4,5 дегидромоксонидин обеспечивает только 10% гипотензивного действия моксонидина, а гуани диновое производное — менее 1%). Более 90% вве
81
G_5.qxd 20.09.04 18:58 Page 82
РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
Таблица 5.3. Основные фармакокинетические параметры ЛС центрального действия
ЛС |
Биодоступ& |
Связь |
Т1/2, |
Метаболизм, |
Экскреция |
|
ность, |
с белками, |
|
|
(печень/почки), |
|
% |
% |
ч |
% |
% |
|
|
|
|
|
|
Моксонидин |
88 |
7 |
2 |
+20 |
>1/90 |
|
|
|
|
|
|
Рилменидин |
90 |
Низкая |
8 |
— |
30/65 |
|
|
|
|
|
|
денной дозы выводится почками, при чем более 75% в неизмененном виде. Т1/2 составляет 2,2—2,3 ч. Несмотря на ко роткий Т1/2, однократный прием моксо нидина обеспечивает контроль АД в те чение 24 ч. При хронической ПН Т1/2 увеличивается в 2—3 раза, что обуслов ливает необходимость в коррекции ре жима дозирования. У пожилых больных может увеличиваться площадь под фармакокинетической кривой (на 40— 50%) и максимальная концентрация в плазме (на 20%), но снижение доз не требуется.
Место в терапии
Терапевтические возможности ЛС этой группы до конца не определены. Они мо гут быть альтернативой для лечения АГ у больных с метаболическим синдромом.
Побочные эффекты
Побочные эффекты: сухость во рту (14—23% для моксонидина), утомляе мость и головные боли (10%), иногда — головокружение, нарушения сна, сла бость. При длительном приеме ЛС эти эффекты обычно проходят. Моксонидин может снижать содержание общего хо лестерина.
сердного узла, АВ блокадой II—III сте пени, брадикардией (менее 50 уд/мин), злокачественными аритмиями, выра женной сердечной недостаточностью, тяжелой коронарной недостаточностью, тяжелым заболеванием печени, выра женным нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации ме нее 30 мл/мин, уровень креатинина сы воротки более 1,8 мг/дл), ангионевроти ческим отеком.
Взаимодействия
Агонисты I1 рецепторов усугубляют снижение ЧСС и удлинение АВ прово димости при сочетанном применении с β блокаторами и сердечными глико зидами. Результатом взаимодействия с алкоголем и анксиолитическими сред ствами могут быть угнетение ЦНС и тя желая гипотония. Другие антигипер тензивные ЛС способны повышать гипо тензивный эффект агонистов I1 рецеп торов.
Литература
Brain N.C. Prichard & Barrie R. Gra ham. I1imidazoline agonists. General clinical pharmacology of imidazoline receptors. Drugs 2000; 17: 133—59.
Противопоказания и предостережения
Моксонидин не следует назначать боль ным с синдромом слабости синусно пред
82
Glava6.qxd 21.09.04 12:41 Page 83
Глава 6. Вазодилататоры прямого действия (миотропные)
Глава 6. Вазодилататоры прямого действия (миотропные)
Указатель описаний ЛС
Гидралазин . . . . . . . . . . . . . .630 Диазоксид** Миноксидил . . . . . . . . . . . . .709 Нитропруссид натрия
Использующиеся в кардиологической практике пери ферические вазодилататоры классифицируют по ос новному фармакологическому эффекту на преимуще ственно артериальные, действующие главным обра зом на резистивные сосуды, и смешанные, влияющие на тонус как резистивных, так и емкостных сосудов. К первой группе относятся гидралазин, диазоксид и миноксидил, ко второй — нитропруссид натрия.
Механизм действия и фармакологические эффекты
В основе действия вазодилататоров прямого действия (миотропных) лежит непосредственное влияние (тор можение легких цепей миозина) на сосудистую стенку, следствием чего и является расширение сосуда, или ва зодилатация. ЛС данной группы угнетают вход кальция в гладкие мышечные клетки (ГМК) сосудов и, возмож но, подавляют высвобождение его из внутриклеточных депо. Миноксидил и диазоксид, кроме того, оказывают влияние на мембранные калиевые АТФ каналы, вызы вая их активацию. Действие нитропруссида натрия оп ределяется наличием нитрозогруппы, которая в орга низме трансформируется в оксид азота, активирующий гуанилатциклазу. Накопление последней приводит к увеличению концентрации циклического гуанилмоно фосфата (цГМФ) в ГМК сосудов и вазодилатации.
В результате уменьшается периферическое сопро тивление сосудов, снижается системное артериаль ное давление, давление в правом желудочке, что сопровождается рефлекторным повышением тону са симпатической нервной системы, увеличением ча стоты сердечных сокращений и минутного объема, а также активности ренина плазмы (рис. 6.1).
Активация нейрогуморальных систем, отмеча ющаяся на фоне терапии вазодилататорами прямого действия, проявляется усилением инотропной функции миокарда и повышением потребления кислорода кар диомиоцитами. В отдельных случаях это может приве сти к ухудшению контроля АД, появлению ангинозных приступов и декомпенсации сердечной функции.
Указанные явления нехарактерны для нитропрусси да натрия, который, эффективно снижая венозный то нус, в меньшей степени повышает ЧСС и активность ренина плазмы, снижает преднагрузку, а также по требность миокарда в кислороде, улучшает перфузию миокарда благодаря расширению коронарных артерий.
83
Glava6.qxd |
21.09.04 |
12:41 |
Page 84 |
РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ |
|||
Рис. 6.1. Последствия гемодинамических эффектов артериальных вазодилататоров |
|||
и основные подходы к коррекции обусловливаемых ими побочных эффектов |
|||
Вазодилататоры прямого действия повы шают скорость клубочковой фильтрации и почечный кровоток. Однако за счет актива ции ренин ангиотензин альдостероновой системы данные ЛС вызывают задержку натрия и жидкости в организме. Кроме того, миноксидил оказывает и прямое антидиу ретическое действие, повышая реабсорб цию ионов натрия в почечных канальцах. Для уменьшения этих нежелательных эф фектов его рекомендуется назначать в ком бинации с β блокаторами и петлевыми диу ретиками. Миноксидил вызывает увеличе ние легочного кровотока, которое благодаря уменьшению сопротивления легочных со судов не сопровождается повышением дав ления в легочной артерии.
Фармакокинетика
Многие фармакокинетические параметры периферических вазодилататоров остают
ся до последнего времени недостаточно изученными. В целом представители дан ной группы, за исключением нитропрусси да натрия, хорошо всасываются и облада ют высокой биодоступностью (табл. 6.1).
Метаболизм гидралазина осуществля ется путем ацетилирования, которое на чинается уже на уровне кишечника. В зависимости от скорости ацетилирова ния ЛС, предопределяемой генетически, принято выделять так называемые быст рые и медленные ацетиляторы. При мед ленном ацетилировании нарушается его метаболизм.
Фармакологические эффекты гидрала зина тесно коррелируют с его концентра цией в крови. Поэтому суточная доза гид ралазина, назначаемая пациентам с низкой скоростью ацетилирования, должна быть в 2—4 раза меньше, чем для больных с высо кой скоростью ацетилирования. Макси мальная концентрация в крови создается через 3—4 ч после приема внутрь и спустя
84
Glava6.qxd 21.09.04 12:41 Page 85
Глава 6. Вазодилататоры прямого действия (миотропные)
Таблица 6.1. Фармакокинетические параметры вазодилататоров прямого действия
ЛС |
Биодоступ" |
Связывание |
Период |
Продолжи" |
Путь |
Экскреция |
|
ность, % |
с белками |
полувы" |
тельность |
элими" |
в неизменен" |
|
|
плазмы, % |
ведения |
действия |
нации |
ном виде, % |
|
|
|
|
|
|
|
Гидралазин |
16; 351 |
85 |
4—5 ч |
До 12 ч |
Почечно% |
1—15 |
|
|
|
|
|
печеночный |
|
|
|
|
|
|
|
|
Диазоксид |
86—962 |
90 |
20—60 |
4—24 ч |
Почечный |
20—50 |
|
|
|
(48) ч |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Миноксидил |
952 |
0 |
4 ч |
24—48 ч |
Почечный |
20 |
Нитропруссид |
|
|
2 мин |
1—10 мин |
Почки |
— |
натрия2 |
|
|
|
|
(тиоцианат), |
|
легкие (гидро% цианид)
116% у больных с высокой скоростью ацетилирования, 35% у больных с медленной скоростью ацети лирования.
2 Для лечения артериальной гипертонии применяют только парентеральные формы.
10—80 мин после внутривенной инфузии. Экскретируется в основном почками (86%) и через желудочно кишечный тракт.
Нитропруссид натрия является крайне нестойким соединением. Его фармаколо гическое действие развивается в течение нескольких секунд после начала внутри венной инфузии и сохраняется 1—5 мин после ее прекращения.
Особенностью фармакокинетики диа зоксида является то, что более 90% ЛС связывается с белком, поэтому внутривен ное введение должно быть быстрым. После болюсного введения снижение АД отмеча ется уже через 30 с и достигает макси мальной выраженности через 3—5мин.
В отличие от гидралазина и диазоксида миноксидил практически не связывается с белками. Период полувыведения ЛС со ставляет около 4 ч, однако фармакодина мические эффекты после однократного применения внутрь отчетливо проявля ются через 30 мин, достигают максимума через 2—3 ч (после приема внутрь) и со храняются 24—48 ч, иногда до 72 ч, что связано с накоплением активного метабо лита в сосудистой стенке. Активный ме таболит дает меньший гипотензивный эффект, чем миноксидил, но в течение бо лее длительного времени задерживается в организме.
Место в терапии
Артериальные вазодилататоры находят применение в отдельных ситуациях при лечении артериальной гипертонии и за стойной сердечной недостаточности. С появлением современных средств пато генетической терапии, эффективность ко торых доказана в ходе крупных многоцен тровых исследований, область клиничес кого использования артериальных вазо дилататоров существенно снизилась и, как правило, ограничивается случаями неэффективности ЛС первого ряда или их непереносимости. В других ситуациях на значение этих средств в качестве базовой терапии АГ и застойной СН не обосновано.
Касаясь применения артериальных ва зодилататоров при АГ, следует отметить, что до настоящего времени не доказано их позитивное влияние на прогноз; они не имеют значения в процессе обратного развития гипертрофии левого желудоч ка; при их применении необходимо ис пользование других ЛС, корригирующих вызываемые ими гемодинамические и ме таболические эффекты.
В исследовании Veterans Admistration Study, в котором была продемонстрирова на несомненная польза активного лечения пациентов с тяжелой АГ, гидралазин ис
85