3 курс / Фармакология / Основы_фармацевтической_технологии_Спичак_И_В_,_Автина_Н_В_2010

ОСНОВЫ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ

70.Аппаратура, применяемая для изготовления фитопрепаратов.

71.Перечислите основные требования, предъявляемые к инъекционным лекарственным формам.

72.Назовите требования к помещению, персоналу, оборудованию для производства стерильных лекарств.

73.Перечислите растворители, применяемые для изготовления инъекционных растворов.

74.Перечислите способы стерилизации инъекционных растворов.

75.Каким образом достигается стабильность инъекционных растворов?

76.Каким образом производится выделка ампул?

77.Укажите методы подготовки ампул к наполнению.

78.Каким образом проводится анализ ампульного стекла?

79.Приведите технологическую схему изготовления ампулированных препаратов.

80.Назовите способы заполнения ампул растворами и поясните их сущ-

ность.

81.Каким образом определяют по ГФ XI изд. точность объема заполнения ампул?

82.Охарактеризуйте способы запайки ампул.

83.Что такое бракераж и как его осуществляют?

84.Маркировка и упаковка ампул.

85.Дайте определение понятию «нанотехнологии».

86.Что такое нанобиотехнологии? Перечислите основные направления нанобиотехнологий.

87.Каким образом используют достижения нанобиотехнологий в меди-

цине?

88.Укажите перспективы развития нанобиотехнологий в производстве биологически активных веществ и лекарственных препаратов.

89.Охарактеризуйте цели направленной доставки лекарств.

90.Что представляют собой наноэмульсии, применяемые в борьбе с инфекционными болезнями?

91.Дайте определение понятию «наночастицы». Опишите возможности воздействия наночастиц на живые организмы.

92.Назовите возможные области применения наночастиц в фармации.

93.Существует ли риск применения наночастиц и наноматериалов для окружающей среды и здоровья человека?

94.Назовите основные наноструктуры на основе углерода. Охарактеризуйте фуллерены как новую аллотропную форму углерода.

95.Каковы перспективы использования углеродных наноматериалов в фармации?

101

ОСНОВЫ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ

Тема 1. Общие вопросы промышленного производства лекарственных форм

Мотивация темы. Промышленное производство готовых лекарственных средств сосредоточено на фармацевтических предприятиях государственногоиобластногозначения. Каждоепредприятиеимеетсвоиорганизационную структуру и оборудование. Используемое сырье и получаемые из него лекарственные препараты должны соответствовать установленным требованиям нормативной документации. Будущим инженерам необходимо знание вопросов организации и контроля технологических процессов, направленных на получение высококачественной и экономически выгодной продукции.

План изучения темы

1.Общие вопросы промышленного производства лекарственных форм.

2.Основные термины и понятия.

3.Общие принципы организации фармацевтического производства готовых лекарственных средств.

4.Нормативная документация, регламентирующая производство и качество лекарственных препаратов.

5.Производственный регламент как технологический документ.

6.Технико-экономический баланс как показатель рентабельности предприятия.

Вопросы для самоконтроля

1.Укажите необходимые предпосылки для производства готовых лекарственных средств.

2.Дайтеопределениепонятиям: фармакологическоесредство, лекарственноесредство, лекарственноевещество, лекарственнаяформа, лекарственный препарат, вспомогательное вещество, ядовитое вещество, сильнодействующее средство, наркотическое средство.

3.Классификация лекарственных форм и требования, предъявляемые

кним.

4.Вспомогательные вещества, классификация, требования к вспомогательным веществам.

5.В чем заключается цеховой принцип организации производства?

6.Дайтеопределениепонятиям: технологическийпроцесс, стадия, операция, готовый продукт, полуфабрикат, отходы, технологическая пропись.

7.В чем заключается мелкосерийное и крупносерийное производство лекарственных препаратов?

103

Спичак И.В., Автина Н.В.

8.Что представляют собой государственная фармакопея, ГОСТ, ТУ как нормативные документы?

9.Что такое регламент? Виды регламентов. Разделы промышленного регламента и этапы его разработки?

10.Понятие технико-экономического баланса. Технологические характеристики материального баланса.

План работы на практическом занятии

1.Разобрать структуру промышленного регламента на производство лекарственного препарата.

2.Составить уравнения технико-экономического баланса, провести расчеты основных экономических показателей выхода, технологической траты, расходного коэффициента, расходных норм (задачи 1-5).

Задача 1. Составить уравнение технико-экономического баланса, найти выход, трату, расходный коэффициент, если количество исходного сырья составляет 40 кг, а готового продукта 39,42 кг.

Задача 2. Составить уравнение технико-экономического баланса, найти выход, трату, расходный коэффициент, если количество исходных материалов 500 кг, готового продукта 370 кг, побочного продукта 55 кг, отбросов 40 кг.

Задача3. Сравнитьвыходыготовогопродуктаивеличиныпроизводственных потерь на предприятиях, выпускающих одинаковый продукт, если расходный коэффициент на первом 1,021, а на втором 1,012.

Задача 4. На сколько процентов снижена трата готового продукта, если предприятие работает с расходным коэффициентом 1,019 вместо 1,024?

Задача 5. Составить расходные нормы для приготовления 1 кг щелочного полоскания, исходя из состава: натрия хлорида 20,0; натрия гидрокарбоната 40,0; натрия бората 40,0, если расходный коэффициент 1,006.

Самостоятельная работа № 1. Структура промышленных регламентов

Цель: освоить структуру промышленных регламентов на производство лекарственных препаратов.

Задание: законспектировать в лабораторном журнале промышленный регламент на производство лекарственного препарата по следующим пунктам: характеристика конечной продукции производства, химическая схема производства, технологическая схема производства, аппаратурная схема производства, характеристика исходного сырья материалов и полупродуктов, изложение технологического процесса, материальный баланс, переработка и обезвреживание отходов производства, контроль производства и управление технологическим процессом, техника безопасности, охрана окружающей среды, перечень производственных инструкций.

104

ОСНОВЫ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ

Тема 2. Нормирование фармацевтического производства

Мотивация темы. Лекарственные препараты, выпускаемые промышленностью, должны соответствовать высоким требованиям качества, предъявляемым как на отечественном, так и на зарубежном рынке лекарственных средств. Поэтому будущему специалисту необходимо знать основные положения надлежащей производственной практики для получения высококачественной продукции от начала переработки сырья до получения готовых продуктов.

План изучения темы

1.Формирование системы управления качеством на фармацевтических предприятиях на основе правил GMP.

2.Основные положения GMP.

3.Правила надлежащей клинической и лабораторной практик.

4.Стандарты ИСО серии 9000.

5.Определение физико-химических свойств сыпучих материалов.

Вопросы для самоконтроля

1.Система GMP. Определение понятия. История возникновения.

2.Перечислите основные разделы международных правил организации производства и контроля качества лекарственных средств GMP.

3.Охарактеризуйте правила надлежащей клинической практики (GСР).

4.Охарактеризуйте правила лабораторной практики (GLР).

5.Укажите взаимосвязь правил GМР, GСР и GLР.

6.Стандарты ИСО серии 9000. Общее понятие и сравнение стандартов ИСО с правилами GМР.

7.Назовите физико-химические и технологические свойства сыпучих материалов.

8.Чтотакоефракционныйсостав? Пояснитеметодегоопределенияизначение в технологии лекарств.

9.Насыпная плотность, метод ее определения, расчета и практическое значение.

10.Охарактеризуйте свойство сыпучести материала.

План работы на практическом занятии

1.Рассмотреть нормирование фармацевтического производства: правила GMP, GCP, GLP; указать их взаимосвязь; стандарты ИСО.

2.Теоретически рассмотреть методики определения физико-химических

итехнологических свойств лекарственных веществ.

105

Спичак И.В., Автина Н.В.

Самостоятельная работа № 2. Определение физических и технологических свойств сыпучих материалов

Цель: освоить методики определения физических и технологических свойств сыпучих материалов.

Задание: законспектировать в лабораторном журнале методики определения технологических свойств по следующим показателям:

–фракционный состав,

–насыпную (объемную) плотность,

–сыпучесть,

–угол естественного откоса.

Вкачестве исходных материалов для изготовления лекарственных препаратов применяются сыпучие вещества. Свойства этих материалов во многом предопределяют рациональный способ технологии изготовления. Эти свойства подразделяют на две большие группы: физико-химические и технологические.

Физико-химические свойства сыпучих материалов: форма кристаллов, их величина, смачиваемость, гигроскопичность, наличие кристаллизационной воды.

Технологические свойства сыпучих материалов: насыпная плотность, текучесть, угол естественного откоса.

Форма и размер частиц. Порошкообразные лекарственные средства являются грубодисперсными системами и состоят из частиц различных форм и размеров. Большинство их является кристаллическими системами. Кристаллы или конгломераты кристаллов могут быть удлиненной формы, когда длина значительно превышает поперечные размеры (палочки и т. п.), или пластинчатые, когда длина и ширина значительно больше толщины (пластинки, чешуйки, листочки и т. п.). Меньшая часть порошкообразных материалов имеет частицы изодиаметрические (симметричные, равноосные); это шаровидные образования, глыбки, многогранники и т. п.

Форма и размер частиц порошков зависят: у кристаллических веществ - от структуры кристаллической решетки и условий роста частиц в процессе кристаллизации; у измельченных растительных материалов – от особенностей измельчаемых органов растений и типа измельчающей машины. Размер частиц порошков определяют по их длине и ширине, которые измеряют с помощью микроскопа при увеличении в 400 или 600 раз.

Фракционный состав, или распределение частиц материала по крупности, оказывает определенное влияние на текучесть порошкообразных материалов, что имеет немаловажное значение при производстве таблеток, а

106

ОСНОВЫ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ

именно: текучесть оказывает влияние на ритмическую работу таблеточных машин, стабильность массы получаемых таблеток, точность дозирования лекарственных веществ, а также на качественные характеристики таблеток. Знание фракционного состава помогает подобрать оптимальные условия технологических стадий изготовления той или иной лекарственной формы.

Наиболее простым методом определения фракционного состава является анализ при помощи сит. Исследуемый материал разделяют на фракции просеиванием через стандартный набор сит в течение 5 мин, затем находят массу каждой фракции и ее процентное содержание.

Влагосодержание (содержание влаги в материале) оказывает большое влияние на текучесть и прессуемость порошков и гранулятов. Повышенная влажность прессуемого материала снижает его текучесть за счет образованиямассивныхадсорбционныхслоевначастицах, повышаетихадгезионные свойства как друг к другу, так и к соприкасающимся с ними поверхностям. Подсушивание материала в этом случае восстанавливает их текучесть.

При недостатке влагосодержания снижается сила сцепления между частицами прессуемого материала и уменьшается прочность таблеток. Поэтому таблетируемый материал должен иметь оптимальную влажность. Для большинстваматериаловвлажностьдолжнасоставлять2-5%. Длянекоторых материалов она может колебаться в более широких пределах. Влагосодержание таблетируемого материала определяют высушиванием исследуемого образца (точная навеска от 1,0 до 3,0 г) в сушильном шкафу при температуре 100-105°С до постоянной массы.

Насыпная (объемная) плотность - это масса единицы объема свободно насыпанного материала. Она зависит от гранулометрического состава, влажности, плотности укладки частиц в слое, их средней плотности и др. (Например, по значению насыпной плотности можно прогнозировать объем матричного канала и характер применяемых вспомогательных веществ.) Определяют насыпную массу (плотность) порошкообразных материалов на приборе модели 545Р-АК-3.

Текучесть (сыпучесть) является комплексным параметром, характеризующимспособностьматериалавысыпатьсяиземкостиподсилойсобственной тяжести, образуянепрерывныйустойчивыйпоток. Натекучестьнеуплотненных порошков влияют многочисленные факторы: размер, форма и насыпная плотность частиц, влажность. Материал, имеющий плохую сыпучесть, зависает в воронке, прилипает к ее стенкам, что нарушает его поступление в матрицу таблеточной машины. Это приводит к тому, что заданная масса и плотность таблетки будут колебаться.

Сыпучесть определяют по скорости высыпания определенного количества материала (30-100 г) из металлической или стеклянной воронки стро-

107

Спичак И.В., Автина Н.В.

го заданными геометрическими параметрами или по углу естественного откоса.

Наиболее точные результаты с хорошей воспроизводимостью получаются при определении сыпучести на стандартных приборах. При высыпании сыпучего материала из воронки на горизонтальную плоскость он рассыпается по плоскости, принимая вид конусообразной горки. Угол образующей и основания этой горки называется углом естественного откоса. Чем меньше угол откоса, тем выше сыпучесть.

Определение фракционного (гранулометрического) состава

Наиболее простым и удобным методом определения дисперсности являетсяситовойанализ. Техникаэтогоанализазаключаетсявтом, что15 гисследуемого порошка просеивают через набор из пяти последовательно собранных сит (диаметр отверстий 3, 2, 1, 0,5 и 0,2 мм). Навеску материала помещают на самое крупное верхнее сито и весь комплект сит встряхивают 5 мин (контролируется по секундомеру). Затем сита снимают по очереди одно за другим, каждое сито встряхивают отдельно над листом гладкой бумаги. Просеивание считается законченным, если количество материала, проходящего сквозьситопридополнительномвстряхиваниивтечение1 минуты, составит менее 1% материала, оставшегося на сите. Отсев добавляют на верхнее сито оставшегося комплекта сит. Остаток материала на сите взвешивают.

Определение насыпной (объемной) плотности

Максимальную насыпную плотность порошка определяют на приборе. Взвешивают 5 г исследуемого порошка с точностью до 1 мг и засыпают его в измерительный цилиндр вместимостью 25 мл. Устанавливают амплитуду колебаний цилиндра посредством регулировочного винта и после отметки по шкале фиксируют положение контргайкой. Далее включают прибор тумблером и следят за отметкой уровня порошка в цилиндре. После того, как уровень порошка установится постоянным (5-10 мин), прибор включают.

Максимальную насыпную плотность рассчитывают по формуле:

Рн мах.= m / V = 5 · 103/ V=?

где Рн мах.- насыпная плотность, кг/м3;

m – масса сыпучего материала, кг (5 г = 5 · 10-3кг);

V – объем порошка в цилиндре после утряски, м3 ( 1 мл = 1 · 10-6 м3).

Определение сыпучести

Сыпучесть определяют на приборе ВП-12А, который состоит из корпуса, внутри которого смонтированы все функциональные узлы. В приборе

108

ОСНОВЫ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ

предусмотрена вибрация конусной воронки путем жесткого соединения ее с электромагнитным устройством, работающем от сети переменного тока. Навеску порошка массой 50 г осторожно, без уплотнения засыпают в воронку, предварительно сняв крышку.

Включают устройство тумблером при закрытой заслонке и одновременно включают электромагнит и секундомер. Электромагнит с частотой 50 Гц передается от якоря воронке, которая связана с якорем при помощи тяги и шарнира. После 20 секунд утряски, необходимой для получения стабильных показаний, открывают заслонку и наблюдают за истечением сыпучего материала из воронки в приемный стакан. По окончании истечения прибор выключают. Точность отсчета времени истечения – до 0,2 с.

Сыпучесть (кг/c) рассчитывают по формуле: Vc = m / (t – 20), где

m – масса навески, кг;

t – полное время опыта, с; 20 – время утряски, с.

Проводят пять повторных измерений. При определении сыпучести порошков малой насыпной плотности допускается использование навески массой 300 г.

Определение угла естественного откоса

С помощью прибора ВП-12А определяется угол естественного откоса – угол между образующей конуса из сыпучего материала и горизонтальной плоскостью. Для определения угла естественного откоса предварительно устанавливают объем порошка, который должен заполнить кольцо с образованием горки. Затем полученный по объему порошок засыпают в воронку, включают устройство, открывают заслонку. После истечения порошка выключаютустройство, убираютизлишкипорошкаиподводятугломер, определяя по шкале угол естественного откоса. По пяти повторным опытам рассчитывают среднее значение угла естественного откоса и делают вывод о сыпучести материала. Для хорошо сыпучих материалов угол естественного откоса измеряется в пределах от 25 до 30о, для менее сыпучих – от 30 до 60-70о.

109

Спичак И.В., Автина Н.В.

Тема 3. Основы фармации

Мотивация темы. Немаловажным при изучении дисциплины является приобретение теоретических знаний по вопросу регистрации лекарственных средств и лицензирования предприятий в России, что способствует повышению качества выпускаемой фармацевтической продукции. Кроме того, для получения наиболее терапевтически эффективных лекарственных препаратов необходимо уметь проводить биофармацевтические испытания.

План изучения темы

1.Регистрация лекарственных средств и лицензирование предприятий.

2.Основные положения биофармации.

3.Фармацевтические факторы, влияющие на терапевтическую эффективность лекарственных препаратов.

4.Биологическая доступность.

5.Биофармацевтические тесты для лекарственных препаратов.

Вопросы для самоконтроля

1.Что понимают под регистрацией лекарственных средств?

2.Что собой представляет «регистрационное досье»?

3.Сроки действия регистрационного удостоверения на фармацевтические продукты.

4.Перечислите регистрационные требования и методические указания по проведению предрегистрационных исследований и испытаний.

5.Укажите различия в регистрационных требованиях ВОЗ, ЕС и России.

6.Укажите цель лицензирования предприятий по производству лекарственных средств.

7.Перечислите необходимую документацию для лицензирования предприятия.

8.Дайте определение биофармации как науки и поясните ее задачи.

9.Перечислите фармацевтические факторы и поясните их влияние на биологическую активность лекарственных веществ.

10.Чтотакоебиологическаядоступностьлекарственныхпрепаратовикаковы методы ее определения?

План работы на практическом занятии

1.Разобрать теоретические аспекты регистрации фармацевтической продукции и лицензирования предприятий.

2.Разобрать теоретические положения биофармации.

110