3 курс / Фармакология / Микробная терапия

Этиология

Гематогенный остеомиелит

S. aureus — 40—60%.

S. epidermidis — менее 5%.

S. pyogenes — у детей.

H. influenzae — у детей младше 6—8 лет.

Грамотрицательные бактерии (E. coli,

Salmonella spp., Klebsiella spp. è äð.) — 10—15% (группы риска: хроническая по- чечная недостаточность, сахарный диабет, неопластические процессы при алкоголизме).

P. aeruginosa — преимущественно у героиновых наркоманов.

Анаэробные возбудители нетипичны для ГОМ, однако при бактериемии Bacteroides spp. могут поражать кости в месте перелома.

Нетуберкулезные микобактерии — редко, в основном поражают позвонки.

Грибы (чаще кандиды)1 — вялое течение с преимущественным поражением мелких костей, позвонков.

Остеомиелит позвоночника

S. aureus.

Полимикробная этиология отмечается у 30—40% пациентов.

Остеомиелит с прилегающих очагов инфекции

S. aureus — преимущественно при ОМ трубчатых костей, тазобедренного сустава, позвонков, часто в ассоциации с другими возбудителями.

S. epidermidis — при протезировании суставов.

Enterobacteriaceae — при ОМ нижней че- люсти, костей таза, мелких костей.

P. aeruginosa — при колотых ранах.

Pasterella multocida — при укусах кошек, собак.

Анаэробы — роль не изучена, зафиксированы при ОМ костей черепа, лица, нижней челюсти, поясничной области (особенно при пролежнях), кисти при укусах человеком, таза после внутрибрюшинных абсцессов.

Вторичный остеомиелит у пациентов с поражениями сосудов

Преобладают стафилококки, стрептококки, энтеробактерии, анаэробы (до 1/3 ñëó- ÷àåâ).

преимущественно у наркоманов.

Вторичный остеомиелит у пациентов без сосудистых поражений

Ïðè ÎÌ травматического è огнестрельного происхождения спектр микробов, проникающих в рану в момент ее нанесения, зависит от условий и места событий, а на этапах оказания медицинской помощи (во время операции, перевязок) нередко происходит вторичное микробное загрязнение раны экзогенной и эндогенной микрофлорой.

Преобладают грамотрицательные аэробные бактерии и стафилококки, клостридиальная инфекция встречается как осложнение открытой травмы.

1Группу риска составляют больные с диссеминированной грибковой инфекцией.

Преобладают S. aureus и грамотрицательные аэробные бактерии.

Отмечается увеличение частоты смешанных инфекций, включая аэробно-ана- эробные микробные ассоциации.

Патогенез

ÃÎÌ возникает в результате проникновения микроорганизмов в костномозговой канал из первичного очага (фурункул, карбункул, панариций, флегмона, абсцесс, рожистое воспаление, инфицированная рана, кариозные зубы, тонзиллит, хронический воспалительный процесс в придаточных полостях носа и уха)2 гематогенным путем

2 Не всегда первичный источник инфекции столь очевиден. У 30% больных детского и подросткового возраста ГОМ возникает в результате тупой травмы кости.

с последующим образованием очага гнойного расплавления. Гной распространяется по пронизывающим кость сосудистым каналам наружу и вовлекает в процесс надкостницу. В эти же сроки (1,5—3 недели) появляются рентгенологические признаки распада кости. Пенетрация возбудителя через надкостницу ведет к развитию абсцессов мягких тканей с образованием свища. Тромбоз кровеносных сосудов, питающих кость, вызывает некроз и секвестрацию (отторжение) костной ткани, что через 1—2 месяца после начала воспаления завершается образованием так называемой "секвестральной коробки", окружающей участок отторгающейся кости.

К развитию ГОМ могут приводить сер- повидно-клеточная анемия (наиболее частый возбудитель ГОМ — сальмонелла), а также внутривенные инфузии и гемодиализ.

Поражаются преимущественно длинные трубчатые кости (бедренная и большеберцовая), реже — плоские (кости таза, верхняя челюсть) и короткие (кости стопы). У новорожденных и детей до 1 года в силу особенностей кровоснабжения кости инфекция быстро распространяется в эпифиз и область сустава с исходом в септиче- ский артрит с нарушением роста кости. У инъекционных наркоманов локализация инфекции может быть нетипичной, например, в ключице, а при поражении позвоночника чаще вовлекаются шейные позвонки и существенно реже — грудные.

ОМ позвоночника у взрослых обычно носит гематогенный характер, но может быть следствием травмы или развиться из прилегающего очага инфекции, возникшего после операции на межпозвоночном диске. В дополнение к артериальному распространению инфекции возможно ретроградное ее попадание в тела позвонков из мочевого тракта или малого таза за счет связи между тазовыми венами и венозной системой позвоночного столба (сплетение Ботсона). Инфекция распространяется на соседние позвонки через венозные сети. Распространение инфекции в заднем направлении может привести к развитию эпиили субдуральных абсцессов, а в пе-

реднем направлении — паравертебральных, медиастинальных, заглоточных, поддиафрагмальных, ретроперитонеальных или подвздошных абсцессов.

Вторичный ОМ у пациентов без сосудистых поражений возникает в результате внедрения патогена непосредственно в кость при травме или из прилежащих очагов инфекции. Предрасполагающие факторы:

открытые переломы костей;

хирургические операции на костях (внутрикостная фиксация при переломах);

хронические инфекции мягких тканей.

Вторичный ОМ у пациентов с поражениями сосудов (в мелких костях стопы).

Предрасполагающие факторы:

гипоперфузия тканей (при диабетиче- ской ангиопатии, тяжелом атеросклерозе и васкулитах);

мелкие травмы стопы;

инфекции ногтевого ложа;

целлюлит;

трофические язвы.

Хронический ОМ характеризуется соче- танием гнойной инфекции, некроза костной ткани с образованием "секвестральной коробки" и поражения прилежащих мягких тканей. Любой ОМ может перейти в хронический.

Клинические признаки и симптомы

ГОМ имеет 3 формы течения: токсиче- скую, септикопиемическую и местноочаговую.

Токсическая форма характеризуется внезапным началом и молниеносным развитием заболевания, крайне тяжелым те- чением с преобладанием общих септиче- ских проявлений (потерей сознания и адинамией), а также лихорадкой.

Клинические проявления со стороны костей и мягких тканей не успевают сформироваться, так как большинство пациентов погибает к исходу 1—3 суток.

Септикопиемическая форма наблюдается у 40% пациентов: начало острое с внезапным резким ознобом и температурой до 39îС и выше (ремиттирующий характер).

397

Преобладают общие симптомы интоксикации и признаки тяжелого септического состояния. Наблюдается выраженный лейкоцитоз с резким сдвигом формулы влево (появление юных форм лейкоцитов) и анемия. Скоро в пораженной конечности появляется острая боль, сопровождающаяся рефлекторным сокращением мышц (полусогнутое положение). В последующие 1—2 суток появляются признаки воспаления мягких тканей. К исходу второго дня формируется субпериостальный абсцесс, на 5—7 сутки в области поражения появляется флуктуация (межмышечная флегмона). Рентгенологические признаки ОМ появляются у маленьких детей через 3—5 дней от начала заболевания, а в более старшем возрасте — через 12—15 дней.

Местноочаговая форма отличается более легким началом и стабильным течением заболевания. При этом местные воспалительные явления преобладают над общими симптомами, воспалительный процесс не всегда разрешается нагноением, а рентгенологическая картина может запаздывать.

ОМ позвоночника имеет следующие симптомы: постоянная, тупая боль в спине, судороги в паравертебральных мышцах и болезненность тела пораженного позвонка. Течение болезни вялое.

Вторичный ОМ у пациентов без сосудистых поражений во многих случаях диагностируется поздно. Отмечаются лихорадка, признаки воспаления мягких тканей в области поражения кости, боль в трубчатых костях, а также гнойные выделения из раны или свища.

Вторичный ОМ у пациентов с поражениями сосудов характеризуется наличием

воспаления мягких тканей, целлюлита или длительно незаживающих язв. Отмечены диабетические осложнения: нейропатия, ослабление или отсутствие артериальной пульсации в конечности, патологическое изменение кожи и ногтей, ретинопатия и нефропатия.

Хронический ОМ часто протекает без лихорадки и других общих проявлений, а местные симптомы выражены слабо, за исключением свищей.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования

Клинический анализ крови.

Посев крови в аэробных и анаэробных условиях (гемокультура при ГОМ).

Рентгенологические признаки (при ГОМ появляются не ранее 10—15 дня). При негематогенных ОМ рентгенодиагностика не всегда информативна, при хрони- ческой форме ОМ рентгенограммы сравнивают в динамике для выявления новых или прогрессирующих старых изменений.

Сканирование с радиоактивным технецием при ГОМ — наиболее точный и быстрый (не позднее 24 ч от начала заболевания) метод определения поражения кости.

КТ и ЯМР (при хроническом ОМ).

Гистологическое исследование и посев гноя или крови, полученные из костномозгового канала под давлением путем пункции кости на всем протяжении.

Исследование суставной жидкости (цитологический анализ, химический состав, бактериоскопия мазков, посев с определением чувствительности к антибиотикам).

Допплерография и ангиография.

Контрастная фистулография.

Исследование аспирата из кости на аэробные и анаэробные бактерии, микобактерии туберкулеза и грибы.

Открытая биопсия кости или позвонка

в случае, когда пациенту невозможно провести аспирацию материала иглой, проводится при отсутствии эффекта антимикробной терапии и для дифференциальной диагностики.

У пациентов с поражениями сосудов процедуры взятия костного материала связаны с риском развития некроза кости и его контаминации микрофлорой пораженных мягких тканей. Материалы из дренажа или свищей не исследуют.

Дифференциальный диагноз

Проводится при туберкулезе (рентгенография грудной клетки, кожные туберкулино-

вые пробы), а также при опухоли Эвинга и метастазах опухоли в кость (гистологиче- ское исследование биопсийного материала).

Общие принципы фармакотерапии

Лечение должно быть комплексным — хирургические методы дополняются антимикробной терапией.

Принципы применения антибиотиков при ОМ:

парентеральное введение препаратов в высоких дозах (концентрация их в кости должна превышать МПК для возбудителя);

уровень антибиотика в пораженной кости должен быть выше нормы (проникновение препарата в кость зависит от степени ее васкуляризации);

монотерапия, за исключением обоснованных ситуаций (например, синегнойная инфекция);

смена антибиотика при отсутствии положительной динамики в течение 2—3 сут;

ступенчатая терапия (чаще фторхинолонами в высоких дозах) при отсутствии противопоказаний1 и установленном возбудителе (его сохраняют для мониторинга бактерицидной активности сыворотки крови);

сроки лечения при острой форме ОМ — 4—6 недель, при хронической форме ОМ — не менее 3 месяцев.

РФТ гематогенного остеомиелита (включая остеомиелит позвоночника)

Â/â 4—6 íåä:

Ванкомицин по 1,0 г 2 р/сут (детям 40 мг/кг/сут в 2 введения, но не более 2 г/сут); Оксациллин по 2,0 г 4—6 р/сут (детям

с массой тела до 40 кг по 25 мг/кг каждые 6 ч); Цефазолин по 2,0 г 3 р/сут (детям

40 мг/кг/сут в 2—3 введения);

1Сопутствующие заболевания, снижение иммунитета, выделение грамотрицательных бактерий, детский возраст, беременность и кормление грудью.

Цефтриаксон 2,0 г/сут (детям 50 мг/кг, но не более 2 г/сут); Моксифлоксацин по 0,4—0,6 г 2 р/сут + Рифампицин по 0,6 2 р/сут.

При ступенчатой терапии:

Внутрь 2 р/сут: Моксифлоксацин по 0,75 г + Рифампицин по 0,6 г.

Детям до 6 лет:

Цефуроксим в/в или в/м 30—100 мг/ кг/сут в 3—4 введения.

При аллергии на пенициллины и цефалоспорины:

Клиндамицин в/в или в/м по 0,6 г 3— 4 р/сут (новорожденным 15—20 мг/ кг/сут, детям старше 1 мес — 20— 40 мг/кг/сут); Линезолид в/в или внутрь по 0,6 г 2 р/ сут;

Линкомицин в/в или в/м по 0,6—0,9 г 2—3 р/сут (детям 10—20 мг/кг каждые 8—12 ч).

При грибковой этиологии:

Амфотерицин В в/в 0,6—1 мг/кг/сут (максимальная доза для взрослых 50 мг/сут, для детей — 1 мг/кг/сут) 2 р/нед.

При кандидозной инфекции

Флуконазол в/в 0,4—0,8 г/сут (детям 6—12 мг/кг/сут).

При ступенчатой терапии:

Флуконазол внутрь 0,1—0,2 г/сут 6— 12 мес.

Остеомиелит у наркоманов или вследствие гемодиализа

Â/â:

Амоксициллин/клавуланат по 1,2 г 3 р/сут; Ванкомицин по 1,0 г 2 р/сут;

Оксациллин по 2,0 г 4 р/сут + Моксифлоксацин по 0,4—0,6 2 р/сут.

РФТ вторичного остеомиелита у пациентов без сосудистых поражений

Â/â:

Ванкомицин по 1,0 г 2 р/сут + Цефепим по 2,0 г 2 р/сут (или Цефоперазон по 2,0 г 2—3 р/сут, или Цефтазидим по 1,0—2,0 г 3 р/сут).

399

Оксациллин по 2,0 г 4—6 р/сут + Моксифлоксацин по 0,4—0,6 г 2 р/сут или внутрь по 0, 75 г 2 р/сут.

РФТ вторичного остеомиелитa у пациентов с поражениями сосудов

Нетяжелое течение

Амоксициллин/клавуланат в/в по 1,2 г 3 р/сут; Амоксициллин/клавуланат внутрь по 0,625 г 3 р/сут; Ампициллин/сульбактам в/в по 3,0 г 4 р/сут.

Тяжелое течение

Â/â:

Имипинем/циластатин по 1,0 г 3 р/сут; Меропенем по 1,0 г 3 р/сут;

Пиперациллин/тазобактам по 2,25 г 4 р/сут или по 4,5 г 3 р/сут; Тикарциллин/клавуланат по 3,2 г 3— 4 р/сут; или

Азтреонам по 2,0 г 3 р/сут + Ванкомицин по 1,0 г 2 р/сут + Метронидазол по 0,5 г 4 р/сут; Цефепим по 2,0 г 2 р/сут + Метронидазол по 0,5 г 4 р/сут.

РФТ хронического остеомиелитa

ЛС назначают на основе результатов бактериологических исследований.

При туберкулезной этиологии процесса проводят специфическую противотуберкулезную терапию, а по показаниям — хирургическое лечение.

При грибковой этиологии ОМ проводят антигрибковую терапию.

Оценка эффективности лечения

Выздоровление сопровождается исчезновением субъективных и объективных признаков заболевания к концу длительного (минимум год) лечения.

О неэффективности лечения свидетельствуют:

наличие незаживающего свища или рецидивы свищей;

сохранение общих признаков инфекции (ознобы, лихорадка, потеря веса тела, боль в пораженной кости);

прогрессирование инфекции костной ткани.

Прогноз при ГОМ обычно благоприятный. При адекватной длительной парентеральной антимикробной терапии рецидивы возникают у 2% пациентов, а при лече- нии менее 3 недель — в 19% случаев. При ОМ позвоночника постепенное выздоровление отмечается у 82—91% пациентов. При негематогенных формах ОМ лечение менее успешно, чем при ГОМ, а частота рецидивов достигает 40—50%. Недостаточ- ность периферических сосудов ухудшает прогноз, а пациенты многократно госпитализируются в связи с рецидивами заболевания.

Гентамицин

Гликопептиды

Ванкомицин

Эдицин

Пенициллины

Оксациллин

Хинолоны и фторхинолоны

Ципрофлоксацин

Ципробай

Ципролет

Цифран

Цефалоспорины

Цефотаксим

Клафоран

Тиротакс

Цефтриаксон

Лендацин

Мегион

Офрамакс

Цефуроксим

Аксетин

Кетоцеф

Другие антибактериальные ЛС

Спектиномицин

Кирин

956Негонококковые артриты вызывают:

S. aureus (в 90% случаев — на фоне ревматоидного артрита);

беркулезную этиологию либо обусловливается атипичными микобактериями или грибами.

Клинические признаки и симптомы

Основные признаки ОГА:

лихорадка (90—95%) и озноб (25% );

отечность сустава;

болезненность при пальпации, боль и ограничение объема движений (не менее 15î) вплоть до утраты функции сустава;

при инфекции тазобедренного сустава — жалобы на боль при ходьбе.

Диагноз и рекомендуемые

клинические исследования

Клинический анализ крови (лейкоцитоз, ускорение СОЭ).

Пункционная аспирация внутрисуставной жидкости (мутная жидкость с повышенным содержанием лейкоцитов до 20 000 клеток в 1 мкл с преобладанием полиморфноядерных лейкоцитов, содержание белка повышено >10 г/л, содержание глюкозы снижено <40 г/л).

Бактериоскопия мазка пункционной жидкости.

Посев жидкости в аэробных и анаэробных условиях.

Посев крови.

ВИЭФ синовиальной жидкости (при ин-

фекциях, вызванных H. influenzae, S. pneumoniae и стрептококками группы В).

Материал из уретры, цервикального канала, глотки, прямой кишки на гонококки.

Рентгенологические исследования (на ранней стадии выявляют лишь изменения в мягких тканях, а изменения в костных структурах через 10—14 дней).

Радиоизотопное сканирование с радиоактивным технецием.

КТ и ЯМР (диагностика инфекции межпозвоночных дисков).

Туберкулиновые кожные пробы (у пациентов с медленно развивающимся моноартритом, сопровождающимся изменениями на рентгенограмме и отрицательным результатом при рутинном посеве внутрисуставной жидкости).

Биопсия суставной ткани для посева и гистологического исследования (при неопределенном, хроническом течении процесса и безрезультатном исследовании внутрисуставной жидкости).

Дифференциальный диагноз

Необходима дифференциация со следующими заболеваниями:

кристаллические артриты (по наличию в суставной жидкости кристаллов урата натрия, пирофосфата и оксалата кальция);

ревматоидный артрит;

ревматический артрит;

гонококковый артрит (мигрирующие артралгии, тендовагинит в области луче- запястного и голеностопного суставов, кожная сыпь)1;

артриты больших и мелких суставов, вызванные вирусами натуральной и вакцинальной краснухи, кори, эпидемиче- ского паротита, Эпштейна—Барра (при инфекционном мононуклеозе), гепатита В, гриппа, аденовирусами, парвовирусом (при инфекционной эритеме);

туберкулезный и грибковый артрит (микробиологическое исследование внутрисуставной жидкости);

постинфекционный реактивный артрит, вызванный шигеллами, сальмонеллами, кампилобактерами и иерсиниями;

болезнь Лайма (укус клеща в анамнезе, характерные повреждения кожи с длительно мигрирующей эритемой и гриппоподобной симптоматикой);

синдром Рейтера (возбудитель — C. trachomatis, асимметричное поражение крестцово-подвздошных сочленений и крупных суставов нижних конечностей; уретрит, конъюнктивит, ирит, безболезненные язвы слизистой щек, кератоз подошв);

анкилозирующий спондилит (чаще — у мужчин; характерны поражение позвоночника и аксиальная локализация артрита периферических суставов);

1Появление сыпи описано при стрептококковом и менингококковом артритах.

псориатический артрит (асимметричное деформирующее поражение дистальных межфаланговых суставов, типичные изменения кожи и ногтей).

Общие принципы фармакотерапии

Тактика заключается в проведении антимикробной терапии, симптоматическом ле- чении, дренаже внутрисуставной жидкости и физиотерапии. Антибиотики сначала выбирают исходя из данных о предположительной этиологии заболевания в определенной возрастной группе, а в дальнейшем — в соответствии с результатами определения чувствительности выделенного возбудителя к антимикробным препаратам.

РФТ гонококкового артритa1

ЛС выбора (схемы лечения):

Â/â 7—10 ñóò:

Цефотаксим по 1,0 г 3 р/сут (детям с массой тела менее 50 кг 50— 180 мг/кг/сут);

Цефтриаксон по 1,0—2,0 г/сут (детям 50 мг/кг/сут).

При аллергии на цефалоспорины:

Альтернативные ЛС (схемы лечения):

Спектиномицин в/м по 2,0 г 2 р/сут (детям 40 мг/кг/сут)

РФТ негонококкового (гнойного) артритa

Новорожденные до 3 месяцев:

Ванкомицин 40—60 мг/кг/сут

â4 введения (или Оксациллин 50—

100 мг/кг/сут в 4 введения) + Гентамицин по 2,5 мг/кг 3 р/сут; Оксациллин 50—100 мг/кг/сут;

â4 введения +

Цефотаксим 50 мг/кг каждые 6 ч или Цефтриаксон 50—75 мг/кг;

1Пациентов необходимо обследовать на хламидии и при необходимости проводить соответствующее лечение.

Цефуроксим в/в по 150 мг/кг 2 р/сут в 3 введения.

Äåòè äî 14 ëåò:

Ванкомицин в/в 40 мг/кг/сут в 2 введения, но не более 2 г/сут (или Оксациллин в/в по 25 мг/кг 4 р/сут) + Цефтриаксон в/в 50 мг/кг, но не более 2 г/сут 14—21 сут.

Возраст 15—40 лет:

Â/â 3—4 íåä:

Ванкомицин по 1,0 г 2 р/сут; Оксациллин по 2,0 г 4—6 р/сут.

Возраст старше 40 лет:

3—4 íåä:

Оксациллин в/в по 2,0 г 4—6 р/сут + Цефтриаксон по 1,0—2,0 г 2 р/сут (или Моксифлоксацин в/в по 0,4 г 2 р/сут).

РФТ хронического инфекционного артритa

Необходимо проведение специфической

противотуберкулезной или противогрибковой терапии.

Немедикаментозное лечение включает снижение весовой нагрузки на сустав, но иммобилизация сустава должна быть ограничена пределами симптоматики.

Показаниями к оперативному вмешательству (вскрытие сустава) являются:

медленный ответ на антимикробную терапию;

неэффективность повторных аспираций внутрисуставной жидкости иглой или невозможность дренирования сустава иглой;

инфекция протезированного сустава;

прогрессирование заболевания и некроз хрящевой ткани;

инфекция, вызванная грамотрицательными аэробными бактериями.

Оценка эффективности лечения

При отсутствии положительной динамики через 2 суток следует сменить антибиотик, а при сохрании ускорения СОЭ — продлить сроки лечения, которые в среднем составляют не менее 2 недель после исчезновения всех симптомов и признаков заболевания.

403

Пенициллины

Амоксициллин/клавуланат

Амоксиклав

Аугментин

Медоклав

Оксациллин

Рифамицины

Рифампицин

Хинолоны и фторхинолоны

Ципрофлоксацин

Ципробай

Ципролет

Цифран

Цефалоспорины

Цефтазидим

942ничной" и др.). Причиной возникновения острого ИБ обычно бывает травма (ушиб, ссадина) и вторичное инфицирование синовиальной сумки гноеродными микроорганизмами, проникающими из гнойных оча- гов по лимфатическим путям (при рожистом воспалении, фурункулах, карбункулах, остеомиелите, пролежнях); не исключается и гематогенный путь развития. Хронический ИБ часто является следствием длительного постоянного механического раздражения. В некоторых случаях инфекция развивается после инъекции в синовиальную сумку кортикостероидов при лечении асептического бурсита. В анамнезе нередко имеются такие заболевания суставов, как подагра, ревматоидный артрит, бурсит неясной этиологии.